有机合成-不对称合成

1、第八章 不对称合成Asymmetric synthesis 一、概述二、概念1.不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”潜手性单元可以是含有重键的平面基团如羰基、碳碳双键、亚胺基，也可以是饱和碳上的潜手性单元如乙苯中的亚甲基等。 一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。 e.e

2、.=( )/( )100 (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。 * 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。底物分子本身则可以是非手性的或手性的。在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量的一对对映异构体，则该反应称为“对映选择反应”。如非手性的苯乙酮在手性硼噁唑烷1 1催化下由硼烷还原后形成(S)对映体为主的1苯基乙醇就是一个对映选择反应 . ee值为98但若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等量的一对非对映异构体，这样的反应则称为“非对映选择反应”

3、。非对映选择反应的产物可以是光学活性的，也可以是非光学活性的，取决于底物是否具有光学活性。如光学活性烯酮(5)(2)与二甲基铜锂的共轭加成反应得到光学活性的非对映选择性产物。de值为96立体选择性反应中，两个立体异构产物的比例可以用于衡量反应立体选择性的优劣。但实际上更常用主要异构体超出次要异构体的百分率即“百分过量”来表示反应的立体选择性。若反应为对映选择的，称为“对映过量”(ee，enantiomeric excess)；若反应为非对映选择性的，则称为“非对映过量”(de，diastereomeric excess)。 一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性，即高的对映或非对映过量

4、。此外，温和的反应条件、高的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等亦是衡量其优劣的指标。2. 反应面：在不对称合成中，为了能方便地表述反应发生的方向，对像苯乙酮这样的潜手性分子的两个反应面作了定义。按广义的CIP(CahnIngoldPrelog)规则，常见的含双键的平面型潜手性基团的反应面按如下方式定义： 若潜手性分子某一反应面上的基团按优先次序(LMS)排列的顺序为顺时针，则该反应面称为Re面(拉丁文rectus)；而若排列的顺序为逆时针则称为Si面(拉丁文sinister)。氢负离子作用于苯乙酮羰基的两个反应面得到一对对映体。 反应中氢负离子进攻苯乙酮羰基的Si面得到(R)构型的

5、1苯基乙醇；而进攻其Re面则得到(S)构型的1苯基乙醇，而进攻其Re面则得到（S）构型的1苯基乙醇。反应发生的面与产物的绝对构型之间没有必然的联系。即在一个反应中发生于某一面所形成的产物可能是S构型的，亦可能是R构型的，具体取决于反应产物按CIP次序规则得出的构型。三、不对称反应的原理和基本方法一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂(化学的或生物的)、溶剂或物理)(光、电磁场)等。根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为：(1)手性底物控制；(2)手性辅助基团控制；(3)手性试剂控制 (4)手性催化剂控制的四个主要反应类型。在底物控制的不对

6、称反应中，反应的立体选择性是由底物分子中已有的于性中心控制或诱导的。新不对称中心是由试剂与底物分子中的潜手性基团反应而形成的。 其中S和G*分别为底物分子中的潜手性和手性基团，R为手性或非手性反应试剂，P*为在反应过程中产生的新不对称中心。 1. 手性底物控制的不对称反应通过羟基酮中存在羟基的诱导，硼氢化锌高选择地还原分子中的潜手性羰基，形成98(de)的还原产物这类不对称反应的最大优点在于反应的起始原料一般来自于天然的手性化合物，如氨基酸、碳水化合物、萜类和合成的光学纯化合物，具有很高的光学纯度，因此对于新不对称中心的形成常常可以达到好的不对称诱导效果。 抗生素milbemycin b3的合

7、成方法之一可归结为(S)香茅醇和D甘露醇为手性源出发的合成。这类反应局限性主要在于手性原料的种类和来源比较有限的，而且往往只有一种特定的构型易得，如糖只有D型的，氨基酸则为L构型。 2. 手性辅助基团控制的不对称反应这类反应与上述底物控制的反应类似。反应的立体选择性也是通过分子内已有的手性中心控制的。但在这类反应中，手性中心不是底物分子中固有的，而是通过形成化学键的方式将一手性基团特意引入到底物分子中，使其在反应中“临时”起到不对称诱导作用，但在反应结束后，则将其除去。因此引入底物的手性基团只起到一种阶段性的辅助作用，故称为“手性辅助基团”。其中S为含潜手性基团的底物，A*为光学纯的手性辅助试

8、剂，SA*为连上辅助基团的底物，P*A*为连着辅助基团的产物，而P*则为去除辅助基团后的最终产物。其中手性辅助试剂A*一般可回收再使用。以(S)1氨基2甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)为手性辅助基团合成高光学纯度的食叶蚁警戒信息素9就是这类不对称反应的一个典型例子 3. 手性辅助基团控制的不对称反应具有如下特点： (1)具有比手性底物控制的反应更为广泛的应用范围。前者只是单一底物控制的反应，而后者则可通过与一系列不同的潜手性底物(一般为含同一官能团的化合物)相连而实现不对称诱导。如(R)和(5)1氨基2甲氧甲基吡咯烷(RAMP)和(SAMP)既可用于各种酮，也可用于醛o位的不对称烷基化，形成各种

9、不同类型的产物，显示了手性辅助基团在不对称合成应用中的灵活性(2)由于连上手性辅助基团后的底物SA*与试剂R反应的两种可能产物P*A*为一对非对映体，而非对映体由于具有不同的物理性质或吸附性能，因此常可通过结晶或柱色谱分离的方法将它们分开，因而即使反应的非对映选择性不一定很好，最终也常常可以得到较高光学纯度的产物； (3)许多手性辅助基团A*常常一对对映体均可得到，因此在许多情况下P*的一对对映体均可通过相同的反应途径得到。目前已开发出数以百计的各种手性辅助基团用于各类不对称合成反应。 除了具有上述优点外，辅助基团控制的不对称反应的不足之处在于这样的合成方法多了连接和除去辅助基团A*的两个额外

10、的反应步骤，因而在一定程度上影响了其合成效率和反应的原子经济性。4. 手性试剂控制的不对称反应手性试剂控制的不对称反应 手性辅助基团控制的不对称反应虽用途广泛，但连接和除去辅助基团的两个额外步骤影响了合成的效率和原子经济性。避免这一不足的途径之一是使用光学活性手性试剂，即由潜手性的底物S与手性试剂R*直接反应，形成对映过量的产物P*。这类反应具有较广泛的底物适用范围，避免了使用辅助基团的两个附加反应步骤。从反应的控制方式来说，这类反应是分子间控制的不对称反应而非前两类的分子内控制的不对称反应。 由(+)e蒎烯衍生得到的二异松蒎烷基硼()(1pc)2BHl可与各种不同结构类型的烯烃发生不对称硼氢

11、化反应形成光学活性的醇类化合物。 常用的手性试剂有手性硼试剂、手性氢负离子还原剂和手性亲核试剂等。这类反应的不足之处在于手性试剂的种类目前仍相当有限，因此并非每一类型的手性化合物都可通过这一途径进行合成。 手性催化剂控制的不对称反应在前述的三种不对称反应中，含不对称因素的组分均需不少于化学计量的用量，而光学纯手性试剂常常是昂贵的。因此，更加经济、方便的途径应是只使用催化量的手性化合物L*，实现潜手性底物S与非手性试剂R的反应而形成对映过剩的产物。这类反应即手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成。 诺贝尔化学奖获得者WKnowles发现的第一个通过催化过程生产治疗帕金森氏综合征药物L多巴

12、的工业化路线就是这类不对称反应的典型例子。在这一反应中，潜手性的烯酰胺在催化量的手性膦配体(R，R)DIPAMP和铑(1)存在下发生对映选择氢化反应，形成高对映过量95(ee)1的L异构体，进一步除去保护基后得到L多巴。在20世纪70年代末，这是一项了不起的成就 。这类不对称反应由于只需催化量的手性化合物，而且在许多情况下可以回收后再使用，并常具有广泛的底物适用范围，因此是一种最为经济、最具有工业应用潜力的不对称合成途径。目前，许多类型的不对称反应均朝着催化反应的方向发展。 除了化学催化的不对称合成反应外，近年来作为生物催化剂的酶由于具有高度的立体选择性和环境友好的显著优点，在不对称合成中的应

13、用也备受关注，并在不对称合成的基础研究和工业应用方面取得了较大的进展。 （一）不对称催化氢化及其他还原反应均相催化氢化：氢可以溶解在反应介质中，催化剂一般不会中毒（如对硫），末端烯烃反应快， 主要得到顺式烯烃。 (Ph3P)3RhCl (Wilkinsons Catalyst); R3P Ir(COD)py+ PF6- (Crabtrees Catalyst) *1. C=C双键的不对称催化氢化 例： （1）烯酰胺的不对称氢化NRCOHAc2HRCO H2NHAc*手性铑催化剂H2DIOP 85% eeDIPAMP 96% eePPPFA 93% eeBINAP 100% eeNORPHOS

14、95% eeBPPM 91% ee 机理：（2）取代的丙烯酸和烯丙醇等的不对称氢化 (1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原 （S） R是不饱和基团 （R）*2. 羰基化合物的不对称还原RRHOH(S)-BINAL-H(R)-BINAL-HRROHHORR OOAlHOEtLi+ 由光学纯1，1-联萘-2，2-二酚（BINOL)与LiAlH4在乙醇中形成的配合物（R）或（S）-BINAL-H， 1 是手性氢负离子还原剂。Noyori等发现手性联二萘膦（BINAP）与过渡金属形成配合物还可以还原羰基得到醇。(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化 酮的不对称氢化是制备手

15、性醇的一个有效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的:BINAP-RuHOORNHBocOC2H5ORNHBocOCOH2H+ORNHBocOCOH2H5R=(CH3)2CHCH2 苏式(主要产物) 赤式 5BINAP 1 对酮的对映选择性还原PPh2PPh21Cram规则的补充：螯和物控制，得顺位产物为主。 (1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。 *3. 亚胺的不对称还原FFNOMePPPhNCOOBu22PhBiI3(碘化铋)FFO

16、NMeHSNOMeONNMeFCOOH*4. 不对称氢转移反应 带2氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性氢化的有效催化剂：ORR12NHOHRROH120.25mol %RuCl2(p-cymene)2.5mol % i-PrOK/ i-PrOH（二）不对称烷基化反应 利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。*1. 烯胺烷基化CHOPh+NCORH_H O2NCORCHPhOCHONROCPh_+*OPhCHO*OPh*AcOHH O2 R=Me, Et, iPr, n-heX RX=PhCH2Br, MeI, Me2SO4

17、RRCHCHONNCHCHRCH2OMeHLDA/THF1) RX2) O /CH Cl322*2. 腙烷基化NN:HOLiHCMeCHR（三）醇醛缩合 醇醛反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称CC键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。 在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。 RORO MR2CHOROR2R1R1R1OHROR2R1OH+synanti 例如： 用催化量的(S)()脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100，光学产率93：OOONCOOHHHOOOHOO(

18、四) 不对称DielsAlder反应加热加Lewis酸，提高其与亲双烯体配位作用，增大了体积，显著提高反应的立体选择性。+CO2Me+HCO2MeCO2MeHendoexoconditionendo/exo0oC(no Lewis acid)AlCl3 0oCAlCl3 -78oC88:1296:499:1 立体化学控制方法：（1）在双烯体和/亲双烯体中引入手性辅助基团；（2）使用手性Lewis酸催化。 1手性辅助基团控制的DA反应 手性亲双烯体 NOOMeCO2Me+OTBS70oCNOOMeCO2MeOTBSH+PhOOMeOHOOOHPhOOMeOHOOOHHHB(OAc)32手性双烯体

19、 OBrH1(5%)-78oCCHOBr98%ee=96%NHOBHNOTs13手性催化剂存在下的不对称DA 反应 （五）不对称环氧化 烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领域。这里也只以它为基础。在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。 下面是手性2，3环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：Sharpless不对称环氧化反应中常用的酒石酸酯为二乙酯(DET)或二异丙(DIPT)。若将烯内醇的羟基按所示的方式放置，则左旋(D构型的酒石酸酯催化从烯烃所在平面的上方(b面)的环氧化，形成b环氧化物；相反，若使用的酒石酸酯为右旋(L构型)，则环氧化反应发生于下方(a面)，形a环

20、氧化物。表中列出一些烯丙醇的不对称环氧化反应结果。*(1) 邻近基团参与的开环反应：CH3OOHC H N=C=O6 5CH3OOCONHC6H5BF3Et2OHOOOOHCH3*(2) 碱性催化重排的反应：ROHO231NROH123O开环RNOHOH123*(3) 有机金属化合物的开环：生成相应的1，3二醇：CH OH2OLiCu(CH )32HCCHOH2OH3外消旋体的拆分按照分子间的亲和力差异, 外消旋体可以分为三类： 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（）或（）对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。常用的拆分方法：w晶体机械分离法w形成和分离非对映立体异构体w微生物或酶作用拆分法w色谱分离法 等等晶体机械分离法w外消旋混合物中的（）和（）对映