2013.6（上海）焦红江--设备设施GMP化管理与维护、校准、确认

1、设备设施GMP化管理与 维护、校准、确认 焦红江2021年06月29日 上海 目录：1、GMP在制药企业管理中的地位2、设备的生命周期管理模式概述3、工程部主要管理SOP文件构架与实施要点4、设备的用户需求分析URS与DQ要点5、FAT验收要点与设备说明书编制要点6、设备的COM试车与确认的关系7、设备的使用、维修、预维护体系的建立与文件要点8、计量校准体系的建立与管理流程要点2021年06月29日 上海目录9、 设备GMP状态标识管理要点10、设备技术档案与符合GMP要求的文件记录管理11、设备的清洁、消毒、灭菌管理要点12、设备的验证与确认要点13、无菌生产中HVAC验证及日常监测、在线监

2、控要点 14、欧美及CFDA对设备的GMP检查要点与迎检准备2021年06月29日 上海GMP是药品生产质量管理标准。比较先进的生产管理模式是：1、精益化生产Lean Manufacturing2、PMC管理Production Material Control比较先进的质量管理模式是：1、ISO90002、TQM管理Total Quality Management比较先进的设备管理模式：1、设备的生命周期管理2、TPM管理Total Productive Maintenance2021年06月29日 上海1、企业组织管理2、企业方案与决策管理3、企业战略管理4、企业市场营销管理5、人力资源管

3、理6、企业文化管理企业管理：方案、组织、指挥、协调、控制。7、生产与运行管理8、质量管理9、设备管理10、物流管理11、财务管理12、现代企业创新管理第一局部 GMP在制药企业管理中的地位2021年06月29日 上海美国cGMP六大体系1.质量管理体系Quality 2.设施和设备体系(Facilities and Equipment)3.物料管理(Materials)4.生产管理Production 5.包装和标签系统Packaging and Labeling 6.实验室管理(Laboratory Controls)中国GMP六大体系1.机构与人员体系 2.厂房设施设备体系3.物料体系 4

4、.生产体系 5.质量保证体系6.实验室控制体系2021年06月29日 上海中国GMP章节1、总那么2、质量管理3、机构与人员4、厂房与设施5、设备6、物料与产品7、确认与验证8、文件管理9、生产管理10、质量控制与质量保证11、委托生产与委托检验12、产品发运与召回13、自检14、附那么2021年06月29日 上海总结：1、GMP不是企业管理的全部 但却是企业管理的核心2、GMP不是企业管理的目的 但却是企业管理过程的重要组成局部3、把GMP管理融入企业管理的大背景下 GMP的实施将变得更加简单、实效。2021年06月29日 上海第二局部 设备的生命周期管理模式概述更 新 选 型购 置安 装使

5、 用维 护维 修改 造报 废规 划设 计制 造设备生命周期示意图前 期 管 理运行维修管理轮换报废管理2021年06月29日 上海IQ确认DQ确认URSPV工艺验证CV清洁验证采购合同招投标设计图纸资料设备制造安装调试COM与SAT试生产URS或选型表FAT验收操作维护清洁SOP计量与校准OQ确认PQ确认投入使用预防性维护与维修改造更新报废偏差变更设备的GEP与GMP管理模式2021年06月29日 上海第三局部 设备主要管理SOP文件构架与实施要点?工程部管理SOP文件构架?2021年06月29日 上海第四局部 设备的用户需求分析URS与DQ要点1、只有用户才最清楚自己想要什么。2、有时候用户

6、也不清楚自己到底想要什么。3、在现有的认知水平下，从现有的条件出发，根据自己现 有的目标，设定用户需求。4、和供给商或者设计方沟通之后，随着用户认识的提高、自身条件的变化、自己的要求也会发生很大的变化。5、最适合自己的，才是自己最需要的。6、前瞻性需求，设计现在，规划未来。2021年06月29日 上海URS根本要求：1、符合生产工艺需求： 研究工艺过程对设备的相关参数要求。2、符合GMP法规对设备的相关要求。3、符合E环保、H健康、S平安等法规要求。4、符合商业要求。2021年06月29日 上海一切设备都是为工艺效劳的，也许用户不懂设备，但是用户必须懂自己的工艺。用户只要知道自己想把什么“物料

7、以“什么方式通过“什么设备转化成“什么产品，把物料、产品的特性及生产工艺过程说清楚就可以了。设备的规格档次、各局部材质要求、生产能力、关键运行参数、机械局部要求、电控局部要求、公用介质条件、安装条件、验证、维护、保养、清洁、消毒、灭菌要求。2021年06月29日 上海URS：提供你所知道的要求你想得到的?大家一起学写URS?2021年06月29日 上海设备的DQ确认要点：1、根本工艺描述2、容量或产量3、设计原那么4、各局部结构设计5、各局部材质选择6、各局部功能设计7、对公用介质的要求8、技术参数2021年06月29日 上海9、平安联锁、健康、环保措施10、各局部自控功能11、在线检测、自动

8、剔废要求12、工艺流程PID图、设备平面布局图、机械、电气 气动原理图13、关键部件清单核查14、技术标准与方案、报告2021年06月29日 上海供给商所提供的硬件设计图纸与相关资料清单2021年06月29日 上海DQ确认总结：1、工艺符合性2、GMP法规符合性3、EHS法规及各专业法规符合性4、关键运行参数确认5、审核所有关于设计的文件、资料、图纸6、偏差与变更7、DQ确认结论8、由DQ方案形成DQ报告！2021年06月29日 上海第五局部：FAT验收要点与设备说明书编制FAT检查要点1、设备文件资料的检查2、设备配置的检查3、设备外观、结构及材质检查4、运行检查：a、开关机权限设置 b、参

9、数设置与修改 c、平安联锁与保护测试 d、程序运行、手动测试e、空载运行f、 负载运行g、更换不同品种规格件的测试。2021年06月29日 上海5、不符合项清单，缺陷整改。6、再检查、测试。7、现场培训。8、清洁、涂油、装箱检查。因为药厂的机械加工条件的限制，所以：必须把任何微小缺陷消灭在出厂之前。2021年06月29日 上海?制药设备FAT验收细那么?2021年06月29日 上海设备说明书的组成及其重要性1、设备说明书是指导用户了解设备 使用设备、维护设备的宝典2、应包括： 中、英文版的设备使用说明书 机械总装图、结构原理图 安装平面布置图 电气系统原理图、接线图 液压系统原理图、接管图 气

10、动系统原理图、接管图 其它介质原理图、接管图2021年06月29日 上海关键元器件包括电气、气动、液压清单、材质证明请全部选用有CE认证或3C认证标志的产品所有PLC、人机界面的程序、编程软件光盘。所有外购件的资料说明书、合格证、材质报告。润滑系统图。机械元件清单。电气元件清单。易损件清单。更换规格件清单。2021年06月29日 上海一、系统描述设备原理与特征技术参数结构与功能图文结合机械局部控制局部安装环境运输平安说明噪音信息 、推荐使用的个人防护装置警告信息剩余风险 设备说明书内容2021年06月29日 上海二、安装与调试一般要求操作需要的空间设备安装系统调试三、操作指南预防与警告紧急措施

11、自动操作指南手动操作指南一般操作信息2021年06月29日 上海四、维护保养按照维护保养周期详列五、故障查找故障现象故障原因纠正措施更换部件清单六、附件：机械总装图电气原理图润滑系统图.2021年06月29日 上海设备说明书案例：?F8安瓿灌封机使用说明书中文?2021年06月29日 上海第六局部 设备的COM试车与确认的关系 6、COM方案 7、单机试车 8、联动生产线试车 空载试车 负载试车 最大生产能力 最小生产能力 极限运行参数设备安装调试与试车：1、安装方案的制定2、安装标准的执行3、安装过程的控制4、调试程序的标准5、过程记录的完整2021年06月29日 上海确认/Qualific

12、ation：用于证明任何厂房设施、设备、系统能够正确运行并实际上可到达预期结果的活动。它强调的是结果的正确性。验证/Validation：用于证明任何程序/方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的一系列活动。它强调的是过程和结果的同时正确性。2021年06月29日 上海实际上严格按照GEP体系的实施，从URS、招投标、采购、设计、制造、FAT、安装、调试、COM、试生产 设备、系统应该完全可以到达预期结果。确认与验证，只是为了从GMP实施的角度进一步证明确实能够到达预期结果。最终的设计结果，设计院签字盖章后做DQ最终的安装调试结果，阶段性验收、整改后做IQ最终的试车结果，阶段

13、性验收、整改后做OQ试生产或工业批次的生产结束，所有问题都得到解决后，进行PV，同步进行工艺设备的PQ2021年06月29日 上海试车与确认可以参阅ISPE Baseline Guide: Volume 5 - Commissioning and Qualification2021年06月29日 上海总结1、安装/调试/试车/试生产，不能代替IQ/OQ/PQ/PV 但是良好的GEP过程记录，可以为确认与验证提供足 够的证据链，可以简化确认与验证，降低确认与验证 的工作量。2、IQ/OQ/PQ/PV，不能代替安装/调试/试车/试生产 因为安装/调试/试车/试生产中允许存在问题、发现问 题、解决问

14、题，IQ/OQ/PQ/PV中那么应尽可能减少偏差 的发生。2021年06月29日 上海第七局部 设备的使用、维修预维护体系的建立与文件要点2021年06月29日 上海设备的操作SOP内容要点1、每一家的文件格式不一样，但是内容应该符合要求。2、操作平安本卷须知3、设备原理与系统概述4、开机前的检查5、送电、开机操作6、停机、断电操作7、自控操作画面解释2021年06月29日 上海8、正常运行操作程序9、异常情况应急操作10、必要的机械调整与更换规格件11、常见故障应急处理一览表12、日常维护与润滑13、运行记录格式与填写14、记录归档要求2021年06月29日 上海设备操作SOP案例：?XXX

15、XXXXXXXX?2021年06月29日 上海1、维护平安本卷须知2、设备原理与系统概述3、维护指令4、日常维护5、每周维护6、半月或每月维护7、 2月或每季度维护8、半年度维护9、年度维护10、常见故障处理一览表11、维护记录格式与填写12、维护记录归档要求设备与系统的维护SOP要点2021年06月29日 上海设备维护SOP案例：?XXXXXXXXXXXX?2021年06月29日 上海设备预防性维护方案与维护周期的评估1、根据供给商的说明书推荐周期制定维护SOP2、维护工程列表，并进行风险评估：评估部件的关键性、 故障或失效对产品质量的影响、维修活动对生产的影响、 是否需要确认或验证？3、各

16、部件使用寿命的预估、使用条件、使用频次。4、维护活动的相关性：生产、维护、故障处理、计量校准。5、制定年度预防性维护方案2021年06月29日 上海6、制定月度预防性维护方案7、月度维护报告与年度回忆性报告。8、预防性维护方案的制定、下达、实施流程9、记录填写与归档。10、故障报修程序11、洁净区设备维修本卷须知2021年06月29日 上海?纠正性维修流程图?预防性维修流程图?2021年06月29日 上海?设备系统PM评估与 PM指令PM方案编写规程?2021年06月29日 上海第八局部计量校准体系的建立与管理流程操作要点一、计量：为实现单位统一和量值准确可靠的活动。二、计量器具：计量器具是指

17、能用以直接或间接测出被测对象量值的装置、仪器仪表、量具和用于统一量值的标准物质。三、计量标准：为了定义 、实现、保存或复现量的单位或一个或多个量值，用作参考的实物量具、测量仪器、参考物质或测量系统。如：1kg质量标准，100标准电阻。2021年06月29日 上海四、检定：查明和确认计量器具是否符合法定要求的程序。包括检查、测试、加标记和(或)出具检定证书。五、强制检定公司使用的最高计量标准器具，以及用于贸易结算、平安防护、医疗卫生、环境监测四个方面的列入强制检定目录的工作计量器具，由法定的计量检测机构实行定点、定期的检定。六、非强制检定法制检定中相对于强制检定的另一种形式，是由使用单位自己对除

18、了强制检定计量器具以外的其他计量标准和工作计量器具依法进行的定期校准或检定。2021年06月29日 上海六、校准：在规定条件下，为确定测量仪器仪表或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。其目的是通过与标准比较，确定测量装置的示值。校准结果既可给出被测量示值，也可确定示值的修正值。校准也可以确定其它计量特性，如影响量的作用。校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。检定只要结果不符合法定标准要求，就判定为不合格。校准没有合格与否，只要校准结果符合用户预期的使用要求，就可以继续使用，或者虽然校准的结果误差很大，但是加上误差修正值，还是可

19、以使用的。GMP法规要求的是校准，而不是检定。2021年06月29日 上海计量确认：是为确保测量设备符合预期使用要求的一组操作，通常有校准、验证、必要的调整与维修、再校准、与预期使用的计量要求相比较、确认其是否符合使用要求的操作。 ?GMP关于计量校准管理?2021年06月29日 上海计量器具的管理，参考设备的生命周期管理。与相关设备配套设计、选型、验收、安装、调试、确认、使用、维护、定期校准作为设备不可分割的一局部来进行管理。单独购置的计量器具，按照设备管理流程，采购、入库、保管、发放、周期性校准、降级使用、转移、更换、封存、启封、报废 ?计量器具台账格式?2021年06月29日 上海计量器

20、具分级原那么 级别的划分应考虑计量检测设备的以下因素：1、所测量参数的准确度2、所测量参数的可靠性3、使用频繁程度4、对生产工艺参数控制的重要性5、对产品质量属性的影响程度2021年06月29日 上海A级强制检定，按照国家规定周期公司内部用于量值传递的最高计量标准。直接用于贸易结算、平安防护、医疗卫生、环境监测等方面属国家强制检定目录范围内的计量设备。用于成品检验、成品包装计量的计量器具。B级 一般每年校准或根据计量器具特点评估制定用于关键工艺参数控制的计量器具。用于关键质量属性检测的计量器具。使用频率较高且在生产工艺、质量检测中的较关键参数用的计量器具。用于计量数据准确度要求高且使用频繁的计

21、量器具。用于企业内部经济核算、重要物料管理的计量器具。2021年06月29日 上海C级至少2年校准或随设备大修周期拆校生产过程的非关键工艺参数用计量器具。准确度要求不高，使用频次低，性能稳定的计量器具。作为工具使用的计量器具。成套设备上不能拆卸的指示仪表、盘装仪表。D级首次校准终生使用，用坏即更换在设备上仅起指示作用，没有准确度要求的计量器具。使用环境恶劣、寿命短、低值易耗的无严格准确度要求的计量器具。性能稳定且不易改变的低值易耗计量器具。其它与质量、EHS等无直接关系的较低准确度的仪表，只作入账管理，失准或损坏更换。2021年06月29日 上海?计量器具分级管理?注意：周期性校准，不能代替日

22、常检查与维护2021年06月29日 上海计量器具校验周期确定应考虑的因素：对生产中与质量、平安、环保的影响程度产生故障修复的难易程度稳定性与失控失准的质量影响情况准确度与测量范围之比使用频繁程度维护保养情况环境对计量器具的影响温度、湿度、震动、清洁部件松动或磨损的程度测量设备的耐用性核查、校准的频次和方法2021年06月29日 上海国家规定强检的计量器具，按照国家规定的周期强检。对于使用频率高且在生产工艺、质量检测中属于关键参数用的计量器具，可适当缩短校验周期。对于使用频繁，稳定性差的计量器具，可适当缩短校验周期。对于使用环境舒适、性能稳定、且只作指示作用的计量器具，可以适当延长校验周期。对一

23、些准确度无严格要求、性能不易改变的低值易耗计量器具，检查制造计量器具许可证标志和出厂合格证明后，使用前安排一次性校准。2021年06月29日 上海?计量器具校准周期评估?2021年06月29日 上海公司内部校准资质1、配置一定素质的计量人员。2、配置高出一个等级的标准计量器具标准、标准物质、标准器。3、配备必要的校准环境校准如在现场进行，那么环境条件以能满足仪表现场使用的条件为准。4、编制相应计量器具的校准规程，规定校准周期。 公司的?校准操作规程SOP?主要依据国家?校准标准?及?检定规程?等编写。5、无法定依据或其它计量机构均无能力检定/校准的计量器具，使用部门可以根据该仪器的出厂说明及国

24、内外相关的权威资料等，建立合理的校准方法进行内校。2021年06月29日 上海计量器具与检测设备台账。计量器具与检测设备年度校准方案。计量器具与检测设备月度校准方案。强检、非强检分开。内校、外校分开。分批次发放检定/校准通知到使用部门。使用部门配合工作，并监督执行。送校清单、校准确认清单。外校单位资质确认。内、外校流程。计量校准结果的检查与确认。推迟校准、停用通知、校准偏差。2021年06月29日 上海?计量器具校准管理流程? ?计量器具校准结果确认?2021年06月29日 上海第九局部 设备GMP状态标识管理要点一、厂区道路与厂房建筑物命名1、走向命名：经X路、纬X路2、创意命名：向阳路、柳

25、荫路3、排序命名：1号路、2号楼、一车间、二车间4、功能命名：原料车间、制剂车间、配电室、锅炉房5、代码编号：TQ、API、WJ、GT二、房间编号1、建筑物车间代码+楼层+工序岗位或洁净级别+流水号。2、别的房间编号方式：数字+英文字母+数字等。2021年06月29日 上海三、厂房设施编号与标识1、人净物净设施： 更衣柜、更鞋柜、衣服挂钩、洗手池、手消毒器、烘手器、吸尘器、洁具、灭蝇灯、挡鼠板、毒鼠屋、2、电气开关、插座、配电箱、控制柜、3、厂房设施上的仪器仪表：压差计、温湿度计4、编号规那么：建筑物车间代码+分类+流水号。5、物品定置暂存标识：可移动物品、设备、工具、容器、物料，除了编号外，

26、要有定置区域标识。2021年06月29日 上海四、设备编号与设备状态标识1、设备编号：设备名称标识或标签，便于操作。2、管理状态：操作人、维护人、管理人、完好标志。3、运行状态与性能标识：正常运行、正常待运行、 禁止启动、故障/待维修、维修中、封存状态。4、验证状态标识：标明验证有效期。5、标识标牌要有编号标识 如部门代号+分类号+流水号。2021年06月29日 上海五、工艺管道编号与工艺管道标识1、标识管道内容物的名称及流向，或者标识管道内容物的来源及去向。 参考?工业管路的根底识别色和识别符号?。2、工艺用水使用点、取样点标识3、公用介质使用点、取样点标识4、阀门标识、操作部件标识。202

27、1年06月29日 上海六、器具编号与状态标识1、容器、生产工具、清洁工具2、编号规那么：车间工序代码+分类+流水号。3、内容物、批号、数量、合格标识。4、清洁状态标志： 已清洁标明有效期、签名、待清洁。2021年06月29日 上海七、物料签与货位卡1、物料签：是用于标志每一件物料或中间产品的产品名称、批号和数量的卡片，用于识别单独一件物料或中间产品的依据和标识。2、货位卡：是用于标志一个货位一单批物料的产品名称、规格、批号、数量和来源、去向的卡片，识别货垛的依据，记载和追溯货位的来源、去向。3、待验、合格、不合格，并采用黄、红、绿标签。2021年06月29日 上海八、计量校准状态标识1、合格：

28、计量器具名称、编号、校准日期、校准单位、下次校准日期、签名。2、限制使用：同上，标明限制事项。3、禁止使用：标明禁止使用原因。2021年06月29日 上海九、生产状态、清洁状态1、工序/岗位/操作间编号或代码。2、生产状态卡：工序/岗位/操作间正在生产的产品 名称、批号、数量信息、生产阶段，标明生产状态。3、清场/清洁状态：工序/岗位/操作间的清场/清洁状态，标识岗位或操作间的名称、上批所生产的产品/物料/批号、拟下批生产的产品/物料/批号、清场/清洁日期、有效期、签名等信息。2021年06月29日 上海十、EHS等标识危险源、防爆、消防、平安2021年06月29日 上海第十局部设备技术档案与

29、符合GMP要求的文件记录管理1、工程档案：厂房/设施的建筑、装修、改造等工程活动中所产生的文件资料，如工程设计、施工、报建、报批、工程验收记录等。2、设备档案：设备从URS请购或制作开始，到使用、维护、闲置、报废等整个生命周期产生的所有资料，如URS、FDS、DDS、申购单、采购合同、设备说明书、装箱单、开箱验收记录、运行维护记录等。3、计量档案：计量器具从选型、请购，到报废处理的生命周期产生的所有资料，主要有申购单、选型表、验收记录、巡检记录、校准记录、校准报告等。4、综合档案：日常管理体系产生的非技术类资料。2021年06月29日 上海设备管理的根本内容：一、凭证管理1设备前期管理凭证2设

30、备使用期管理凭证二、数据管理1、设备台账和设备卡片2、设备运行管理数据汇总3设备备件台帐4设备资产变动数据汇总5、数据统计：资产状况、技术状况、运营状况 维修状况2021年06月29日 上海三、定额管理、1、设备日常维护时间定额2、设备故障维修时间定额3、设备修理停歇时间定额4、设备维修材料消耗定额5、设备维修费用定额6、设备配件储藏定额2021年06月29日 上海四、档案资料管理1、设备技术档案： 在设备管理的全过程中形成，并经整理应归档保存的图纸、图表、文字说明、计算资料、照片、录像、录音等技术文件与资料，通过不断收集、整理、鉴定等工作归档建立的设备档案2、设备资料： 是指设备选型安装、调

31、试、使用、维护、修理和改造所需的产品样本、图纸、规程、技术标准、技术手册，以及设备管理的法规、SOP和工作制度等。2021年06月29日 上海设备档案与资料的区别：1、档案具有专有的特征，资料具有通用的特征。2、档案是从实际工作中积累聚集形成的原始材 料，具有丧失不可复得的特征。3、资料是经过加工、提炼形成的，往往是经正式 公布和出版发行的。4、设备档案也是一种资料，是特殊的资料。2021年06月29日 上海五、规章制度管理1、管理类：包括管理制度和方法。2、技术类： 包括技术标准、工作规程和工作定额。3、起草、审核、批准、发布、执行、修订 废 止2021年06月29日 上海?设备管理根底工作

32、概要?2021年06月29日 上海第十一局部设备的清洁、消毒、灭菌管理要点一、设备的外外表：程度等同于洁净环境的清洁、消毒、灭菌清洁剂：1、D、C级：纯化水。2、B、A级：无菌过滤注射用水。消毒剂：1、75%乙醇或70%异丙醇2、1%季铵盐溶液3、0.1%度米芬溶液灭菌：与环境空间灭菌同时进行，VHP灭菌。2021年06月29日 上海清洁消毒程序：清洁消毒清洁75%乙醇或70%异丙醇消毒后可不进行清洁。先内后外、先上后下，从最干净的区域向最脏的区域进行清洁消毒。生产结束至清洁，不超过8小时。清洁至消毒，消毒至清洁，均不超过4小时。ABC消毒有效期，48小时。D级消毒有效期，7天。2021年06

33、月29日 上海清洁消毒频次日常清洁消毒：1、批生产、人员和物料活动后，对相关设备、设施外外表进行消毒。2、C、D级生产时每批，A、B生产时每批、每班或每天、不生产时每周。全面清洁消毒：1、空间VHP消毒2、A、B级每半月，C、D级每月。可接受标准：符合响应的环境的清洁、消毒、灭菌的可接受标准。2021年06月29日 上海二、设备的内外表：1、PCC清洁：建造后的清洁，或者说投产前的清洁，不需要清洁验证。2、培养基模拟灌装后的清洁，不需要清洁验证。3、批与批之间的清洁，需要清洁验证。4、最差条件的选择清洁程序与清洁验证的评估：关键部位、最难清洗的部位确定残留物或污染物APIs、中间体、制剂的可溶

34、性残留物或污染物的剂量/毒性/效价 设备的设计构造与外表特性、清洁难度专用/非专用的设备设备的关键部件 无菌/非无菌要求微生物风险工艺时间和清洁周期产品数量与生产批量2021年06月29日 上海1、清洗剂选择与清洗方法选择。2、手工清洁：操作者使用特定的清洁设备、工具，手动进行清洗。根据设备的特性使用不同的清洁方法。因受人员操作水平的影响较大，可验证性较差。3、拆卸清洁：对可拆卸的设备、部件进行手工清洗或清洗机清洗。4、在线清洁：对不可拆卸的设备用清洗剂按照工艺流程路线进行循环清洗或循环冲洗。手工清洁、粗洗、精洗、最后淋洗为取样分析等操作。当CIP结束后，设备用于另一个产品的生产时，如有必要可

35、进行使用前的淋洗。制定设备清洁程序SOP2021年06月29日 上海5、生产后冲洗：生产结束后，用经确认的清洁剂水、溶剂或酸碱溶液进行冲洗。6、使用前淋洗：在生产前，用清洁剂对设备外表进行最后一次淋洗。7、粗洗：用经确认的清洁剂水、溶剂或酸碱溶液通过批准的清洁程序进行人工清洗，目测到达规定的可接受标准。8、精洗： 用经确认的清洁剂水、溶剂或酸碱溶液通过批准的清洁程序进行CIP清洗，精洗结束，将最后一次淋洗液经取样分析，残留限度应符合可接受标准，也可进行擦拭取样。2021年06月29日 上海清洁可接受标准1、目测清洁，无肉眼可见残留颗粒。2、化学残留可接受量高毒性组分高致敏性/抑制剂/激素等：前

36、批产品在下批产品中的残留不得超过10ppm。清洁/消毒剂：一般不得10ppm，假设清洁剂/消毒剂平安性经数据研究证明，100ppm以下可接受。产品化学残留：2021年06月29日 上海API纯化前期，目测无残留即可。API纯化后期：不能超过正常最高日治疗剂量的1/1000。前一批产品在下一批产品中的残留不得超过20ppm无菌制剂产品残留:1. 不能超过正常最高日治疗剂量的1/1000。2. 前一批产品在下一批产品中的残留不得超过10ppm。2021年06月29日 上海清洁设备的微生物限度标准应基于生产环境、微生物在产品中繁殖的潜在性和对产品的危害程度而定。通常等同于或严于所生产的产品的微生物限

37、度标准。2021年06月29日 上海清洁验证前的要求：1、设备、设施、系统已经过确认。2、相关的分析方法、取样方法已经建立并符合要求。3、检验仪器、检验设备已经过确认和校准合格。4、所有人员经过岗位培训、资质确认且合格。5、所有与清洁相关的SOP已建立并经过批准。6、清洁验证方案已建立并经过批准。2021年06月29日 上海清洗程序相似的产品，不需要单独进行清洁验证，可根据风险评估选择不同的产品制定矩阵图，确认最差条件的产品。专用设备，通过评估，在工艺本身可以接受的条件下，清洁验证可以仅验证去除清洁剂/消毒剂、微生物的污染情况，不需要对物料残留的清洁程度进行验证。但是应根据风险评估的结果，确立

38、清洁间隔期限，防止产生残留或分解物。淋洗液取样适用于密封设备或难擦拭的设备。淋洗液无法直接接触到设备外表时，应对外表进行擦拭取样，取样点应经过风险评估予以确定。如果不同设备经过擦拭取样，那么其最高残留被用来进行污染物的计算，结合各个点的检测结果及淋洗样分析结果，计算整个设备的残留污染。2021年06月29日 上海验证中的任何分析方法都应经验证，结合取样方法对分析方法进行挑战性试验，确保其取样检测方法可以再现设备外表污染的真实情况，且回收率具有重现性。直接接触样品的材质如不锈钢上的取样回收率。回收率试验不必在设备本身进行，可在相同材质的物料上进行试验。试验时，可以基于风险分析对类似材质进行分组归

39、类，确定最差条件各种材质外表样品回收率应大于70%，否那么，应对取样方法、擦拭/淋洗液进行优化分析，假设还是不能到达70%以上的回收率，那么其取样方法应在验证方案或报告中予以解释，并选择别的取样方法。2021年06月29日 上海 在验证研究中，应考虑生产与清洁之间的间隔、清洁和使用之间的时间间隔，以确保相关设备的清洁验证研究涵盖了其最差条件下的状况。 必须执行连续三次的清洁程序并到达成功的效果 取样应遵循合理的取样方案，取样原那么应能够真实反映整个清洁程序。取样方法淋洗液、外表直接擦拭取样2021年06月29日 上海设备的SIP灭菌1、SIP路线的选择，考虑纯蒸汽的流向、距离、压 力衰减、灭菌

40、能力2、SIP操作程序SOP的制定。3、SIP过程包括SIP前保压、升温、灭菌、降温、枯燥、SIP后保压等阶段。4、温度数据的采集需包括整个SIP流程，灭菌阶段的温度数据重点关注。5、测试过程中各点的即时温度、最高温度、最低温度、平均温度、最高最低温度差、最高平均温度差、平均最低温度差，累积F0值、最小F0值及位置、最大F0值及位置等信息。2021年06月29日 上海温度探头布点生物指示剂布点生物指示剂挑战性测试：嗜热脂肪芽孢杆菌Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953D1.0，孢子数/条1.010-6。系统SIP前、后的保压测试。枯燥测试。SIP后过滤

41、器的完整性测试。2021年06月29日 上海纯蒸汽质量1、不凝性气体3.5%2、过热度 253、枯燥度 0.95空气泄漏测试SIP前后测试：5min压力降不超过0.005MPa温度分布1、暴露阶段的最小温度121.12、累积的F0值 23.4min2021年06月29日 上海无菌保证水平 1.0 x 10-6生物指示剂生物指示剂的最小数目要到达1.0 x 10-6， D121值至少要到达1分钟。 暴露后的生物指示剂培养没有微生物生长枯燥程度目测无积水。过滤器完整性测试 在SIP前、后过滤器必须完整性测试合格。2021年06月29日 上海第十二局部 设备的验证与确认要点1、药品的质量属性：可以分

42、为关键质量属性和非关键质量属性。2、生产工艺参数：关键工艺参数和非关键工艺参数。3、验证和确认应根据设备、系统在生产过程中发生故障、错误、失败后，对工艺参数的影响、对产品质量属性的影响的风险等级来确定。SIA 4、按照设备或系统在使用或运行过程中对产品质量的潜在影响程度划分为：直接影响、间接影响、无影响。5、按照直接影响设备或系统各部件对产品质量的影响程度划分为关键部件和非关键部件。CCA2021年06月29日 上海直接影响：对生产工艺过程或产品质量属性有直接影响。间接影响：对生产工艺过程或产品质量属性无直接影响，但支持直接影响系统的运行。无影响：设备、系统与cGMP 活动没有直接或间接的关系。关键工艺参数Critical Process Parameter，CPP：控制在预定的范围内，以确保产品符合其关键质量属性。关键质量属性Critical Quality Attribute，CQA：影响产品质量的关键特征,指一系列测量产品固有的性状，其描述了产品使用的可接受性。2021年06月29日 上海?SIA系统影响评估方法?CCA部件关键性评估方法?2021年06月29日 上海验证与确认的风