药物效应动力学培训培训讲学

1、药物效应动力学培训一、药物作用的性质与方式一、药物作用的性质与方式（一）药物作用与药理效应1. 药物作用（药物作用（drug action）：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。有其特异性（specificity）2. 药理效应（药理效应（pharmacological effect）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。对不同的器官有选择性（selectivity）第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用（二）药物作用的方式按药物作用部位分：局部作用（局部作用（local action）：药物不须被吸收入血液，仅在用药局部呈现的直接作用。1.吸收作用（吸

2、收作用（absorption action）：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为全身作用。 （三）药物的基本作用性质调节功能1.使机体原有生理生化功能水平增强为兴奋(excitation)、亢进(augmentation) 2.使机体原有生理生化功能水平减弱为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)二、药物作用的特异性、选择性和两重性二、药物作用的特异性、选择性和两重性（一） 药物作用的特异性（specificity） 通过化学反应而产生药理效应。具有专一性，主要取决于药物的化学结构。 （二）药物作用的选择性（selectivity）： 多数药物在适当剂量

3、时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。特点产生原因： 药物的化学结构、机体（包括病原体）的组织结构的差异；机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；1.组织器官对药物的敏感性。（三）药物作用的两重性治疗作用与不良反应1. 治疗作用（治疗作用（therapeutic effect）：指药物所产生的，符合临床用药目的作用。 药理效应治疗作用根据用药目的分类对因治疗（对因治疗（etiological treatment）：消除致病因

4、子，彻底治愈疾病，或称治本。 对症治疗对症治疗(symptomatic treatment）：改善症状，或称治标。2. 不良反应不良反应(adverse reaction)：不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。 一般可以预知，但不一定可以避免！一般可以预知，但不一定可以避免！药源性疾病药源性疾病（drug induced disease）：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。(1) 副作用副作用(side effect): 药物在治疗量时，出现了与治疗目的无关的反应。特点： 发生于常用剂量； 由于药物作用特异性不高，药理效应选择性低，随着用药目的的不同， 副作用与治疗

5、作用在一定条件下可互相转化。 一般不严重; 难以避免。(2) 毒性反应毒性反应(toxic reaction): 剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。特点特点： 较严重； 可预知； 应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限，过量用药十分危险。急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受累。慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突变)和生殖毒性。(3) 后遗效应后遗效应(residual effect): 停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 (4) 停药反应停药反应(withdrawal reaction): 突然停药后，原有疾病加重，又称回跃

6、反应(rebound reaction)。 (5) 变态反应变态反应(allergic reaction): 指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，是药物引起的过敏反应(hypersensitive reaction)。特点特点：与原有效应无关；与剂量和给药途经无关，反应性质、严重度差异很大，临床表现因人、因药不同而异；用药理拮抗药解救无效；停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。(6) 特异质反应特异质反应(idiosyncrasy) 特点特点：是药理遗传异常所致的反应；与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效；反应严重程度与剂量成比例。药物作用的双重性药物作用的双重性防治

7、作用防治作用（治病）（治病）不良反应不良反应（致病）（致病）预防作用预防作用 如接种乙肝疫苗如接种乙肝疫苗治疗作用治疗作用 如抗菌，降压如抗菌，降压副作用、毒性反应、后遗效副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、应、停药反应、变态反应、特异质反应特异质反应小小 结结一、药物的量效关系一、药物的量效关系剂量剂量-效应关系效应关系(dose-effect relationship): 在一定范围内同一药物药理效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定比例关系。浓度-效应关系(concentration-effect relationship) 量效曲线量效曲线(dose-effect curve

8、): 用效应强度为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标做图。 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系050100302010CE1000500.80.40.2Log CE（一）药物剂量（一）药物剂量1. 无效量无效量：不出现效应的剂量。2. 最小有效量最小有效量(threshold dose，阈剂量，阈剂量): 引起效应的最小剂量。3. 治疗量治疗量(therapeutic dose): 对大多数人安全而有效的剂量。4. 极量极量(maximum dose): 国家药典规定对某些剧毒药物允许使用的最高剂量。5. 中毒量中毒量(toxic dose): 超过极量引起毒性反应的剂量；致死量致

9、死量(lethal dose): 引起中毒致死的剂量。作用强度作用强度最小有效量最小有效量最大治疗量最大治疗量最小中毒量最小中毒量致死量致死量常用量常用量无效量无效量剂量剂量安全范围安全范围 治疗量治疗量中毒量中毒量极极量量最小致死最小致死量量（二）最大效应（二）最大效应最大效应最大效应(maximal effect, Emax): 随着药物剂量或浓度的增加，药物效应也增加，当效应增加到一定程度后，继续增加剂量或浓度其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应。半半数数最大效应浓度最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50):

10、 是指能引起50%最大效应的浓度。量反应量反应 (graded response): 药理效应是连续增减的量变，可用具体的数量或最大反应的百分率表示。质反应质反应(quantal response): 药理效应是全或无，阳性或阴性，只能用出现率表示。（三）量反应与质反应（三）量反应与质反应050100302010CE1000500.80.40.2Log CEEmaxEmaxEC50EC5057102020406080100频数分布曲线频数分布曲线累加量效曲线累加量效曲线反应数（反应数（%）浓度浓度（四）效能与效价（四）效能与效价 （1）效能（效能（efficacy）：指药物在最高允许剂量时所产

11、生的最大效应（Emax）。此时再增加剂量，效应不再增强，反而只能引起毒性。 药物固有性质所决定。 （2）效价强度（效价，效价强度（效价，potency）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。 环环戊戊噻噻嗪嗪氢氢氯氯噻噻嗪嗪氯氯噻噻嗪嗪呋呋噻噻米米每日尿排钠量每日尿排钠量 mmol剂量剂量 mgpD2pD2EmaxEmax50100150200250半数效应浓度或剂量（半数效应浓度或剂量（EDED5050）：反映药物的作用强）：反映药物的作用强度。度。 半数有效量（半数有效量（EDED5050）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（半数中毒量（TDTD5050）

12、：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（半数致死量（LDLD5050）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。二、药物的安全性评价二、药物的安全性评价 治疗指数治疗指数(therapeutic index(therapeutic index，TI)TI) ： 药物的LD50与ED50的比值。 安全范围安全范围(margin of safety)(margin of safety)： 用LD5与ED95值或ED95与TD5之间的距离。 可靠安全系数可靠安全系数(certain safety factor)(certain safety factor)： 指LD1与ED99的比值，若系数小

13、于1说明有效量与致死量仍有重叠，是不安全的。20040010080050Dose mgIndividuals responding %催眠催眠致死致死TherapeuticIndex5050EDLD= 4100400ED50LD5050A药药B药药药物剂量药物剂量95治疗指数：治疗指数：A=B安全范围：安全范围：ABED95ED95A药药A药药B药药B药药 LD5LD55第三节第三节 药物与受体药物与受体药物作用机制(mechanism of drug action)：是研究药物如何与机体不同靶细胞结合，又如何发挥作用的，有助于深入阐明药物双重作用的本质。（一）理化反应（二）参与或干扰细胞代谢

14、（三）影响酶的活性（四）影响生理物质的合成、释放或转运（五）影响离子通道（六）影响核酸代谢（七）影响免疫机制（八）作用于受体补充缺乏或作为伪代谢物掺入到代谢过程酸碱中和，改变渗透压，络合金属离子等与药物理化性质相关。H+-K+-ATP酶：奥美拉唑；血管紧张素I转换酶：卡托普利；肝药酶：苯巴比妥小剂量碘：促进甲状腺素合成；优降糖：促进胰岛素释放；呋塞米：抑制Na+-K+-2Cl-转运。影响Ca2+、K+、Na+及Cl-等离子通道，局麻药，抗心律失常药抗肿瘤药，抑制DNA合成抗菌药：抑制细菌核酸代谢左旋咪唑，糖皮质激素，环孢菌素等调节免疫功能药物作为配体发挥作用一、受体的概念与受体的特性一、受体的

15、概念与受体的特性（一）受体受体(receptor, R)：是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合，传递信息引起特定效应的生物大分子。 配体配体(ligand)：与受体特异性结合的生物活性物质。受体上与配体分子结合的化学基团称结合位点或受点(binding site)。 （二）受体的特性（二）受体的特性高度特异性高度敏感性饱和性可逆性多样性1.受体的可变性特定的受体只能选择特定的配体结合受体只需和微量的配体结合就可以产生效应每个细胞或一定量组织内的受体数目是有限的配体与受体间的结合是通过化学键分布在不同细胞而产生不同效应受体的数目和特性会受各种因素的影响 根据受体占领学说，药物和受体的相

16、互作用遵从质量作用定律，用公式表达：达到平衡时，解离常数KD为：KD=k1k2DDRR(2)=二、药物与受体相互作用及药物分类二、药物与受体相互作用及药物分类（一）药物与受体相互作用DR+DRE(1)k1k2设受体总数为RT，则RT = R + DR整理得：KDDRD (RT - DR)=(3)KD + D D RTDR=(4)DR=E, 则RT = EmaxKD + DDR RTDEEmax=当DKD时DRRT=100%，达到EmaxDRmax=RTDR RT当=50%时，50%受体与药物结合，KD=DKD反映 D与R的亲和力，令pD2=-logKD pD2值：产生50%最大效应时的激动剂的

17、摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。 pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。KD + DDEEmax=受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。1亲和力亲和力(affinity)：是指药物与受体结合的能力。2. 内在活性内在活性(intrinsic activity )，又称为效应力(efficacy)：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。EEmax= DR RT0 150pD2xpD2ypD2zE(%)-lg Cxyz两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)-lg C50pD2

18、aEmaxEmaxEmax（二）受体激动药与受体拮抗药（二）受体激动药与受体拮抗药激动药激动药(agonist)：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。完全激动药完全激动药(full agonist)：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物（ = 1）。部分激动药部分激动药(partial agonist)：有较强的亲和力，但内在活性弱的药物（0 1）。2. 拮抗药拮抗药(antagonist)或称阻断药阻断药(blocker)：有较强的亲和力，而无内在活性的药物（ = 0）。竞争性拮抗药(competitive antagonist)非竞争性拮抗药(nonc

19、ompetitive antagonist)与激动药竞争相同受体；其结合是可逆的，增加激动药的浓度最终仍可达到最大效应；不同浓度的竞争性拮抗药可以使激动药的量效曲线平行右移，最大效能不变。通过共价键与受体结合，相对不可逆；改变受体构型，干扰激动药与受体结合，激动药的亲和力和内在活性均下降；量效曲线右移，最大效能降低。ELog C激动药激动药低浓度拮抗药低浓度拮抗药高浓度拮抗药高浓度拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示 在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数

20、称为pA2值。 pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗能力。激动药激动药低剂量拮抗药低剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药+高浓度部分激动药高浓度部分激动药激动药激动药低浓度部低浓度部分激动药分激动药部分激动药部分激动药E与受体亲和力高，但内在活性低；即使增加浓度也不能像完全激动药那样达到最大效应(Emax)；Log CE部分激动药部分激动药激动药激动药高浓度激动药高浓度激动药3. 较大剂量时还可对抗激动药的部分效应，具有激动药和拮抗药双重特性。三、受体类型三、受体类型 G-蛋白偶联受体 门控离子通道受体 具有酶活性的受体 细胞内受体1.其他酶类受体G蛋白偶联蛋白偶联受体结构示意图受体结构示意图配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 胰岛素