药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药PPT课件

1、1.1.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢, ,使发热的体温降至正常 对正常人的体温没有影响第1页/共77页解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热镇痛药可能的作用机制是抑制解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物在下丘脑的生物合成合成.(抑制了抑制了PG环氧酶环氧酶)但发现但发现, 中枢的中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因唯一原因.发热作用有可能有外周作用参与发热作用有可能有外周作用参与.在细胞内的在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇内源性白细胞致热

2、原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活, ,或抑制其在外源性致热原刺激或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原下释放内源性白细胞致热原. .第2页/共77页OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷 脂 酶 A2花 生 四 烯 酸环 氧 化 酶 （ Aspirine可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 合 成 酶前 列 腺 素 合 成 酶 （ 非 甾 抗 炎 药 可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 A2(TXA2)血 栓 素 B2(TXB2)PGH2PGI2(前 列 环 素

3、,Prostacyclin)6-keto PGF1细 胞 膜 磷 脂第3页/共77页 吗啡类镇痛药 解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成适应症: 中枢镇痛、 外周钝痛 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制 外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛第4页/共77页解热镇痛药的结构类型 水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近第5页/共77页一. 水杨酸类:阿司匹林 2-(乙酰氧基)苯甲酸 Salicylic AcidOOHOHOHOOO第6页/共77页理化性质1.性状: 白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸

4、. 在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.第7页/共77页2. 弱酸性和水解性: 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但同时分解. 阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.第8页/共77页3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性): 在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色. 水溶液变化更快. 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应. 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.HOHOOHOOOHOOHOOOOOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黄色或蓝至黑色第9页/共77页4. 鉴别反应: Aspirin的水溶液加热,放冷后, 与三氯化铁溶液反应紫堇色

5、 Aspirin的碳酸钠溶液加热,放冷后,与稀硫酸反应白色沉淀和醋酸臭气.OOHOH+ Fe3+OOOHFe/3第10页/共77页合成7075H2SO4OOHOOOOO+OOHOH第11页/共77页体内代谢第12页/共77页临床用途 Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂. 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等. Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用. 用于心血管系统疾病的预防和治疗. 预防血栓的形成. 预防结肠癌.第13页/共77页不良反应 对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等症. 由于游离羧基的存在

6、第14页/共77页二.苯胺类:对乙酰氨基酚:N-(4-羟基苯基)乙酰胺NH2NOHOH第15页/共77页理化性质1. 性状: Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦. 在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.第16页/共77页2. 稳定性: Paracetamol在空气中稳定. 水溶液的稳定性与pH值有关. pH=6时最稳定. 在酸碱性条件下, 稳定性差, 易水解第17页/共77页3. 鉴别反应: Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应蓝紫色 Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性的-萘酚反应红色 对氨基酚的重氮偶合反应第18页/共77页

7、体内代谢第19页/共77页临床用途 Paracetamol具有良好的解热镇痛作用. 临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等. Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用: Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.第20页/共77页贝诺酯( Benorilate): : 制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯) 又称扑炎痛. 适宜儿童解热.HOOOONO第21页/共77页氟苯柳(Fulfenisal): 阿司匹林羧基对位引入对氟苯基OOOHOF第22页/共77页二氟尼柳(Diflunisal): 水杨酸的羧基对位引入2,4-二氟苯基O

8、HOOHFF第23页/共77页 第24页/共77页。第25页/共77页2. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等. 非甾体抗炎药相对甾体抗炎药( (如醋酸地塞米松) )而言. . 解热镇痛药( ( 阿司匹林 ) )也具有抗炎抗风湿作用( (苯胺类除外), ), 但副作用较大. .第26页/共77页非甾体抗炎药的作用机制 抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成. 临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等第27页/共77页

9、非甾体抗炎药的结构类型1.1.吡唑酮类: :羟布宗2.2.吲哚乙酸类: :吲哚美辛3.3.邻氨基苯甲酸类: :甲芬钠酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪类: :吡罗昔康5.5.苯乙酸类: :双氯芬钠酸6.6.芳基丙酸类: : 布洛芬第28页/共77页一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类 第29页/共77页第30页/共77页第31页/共77页NHRRROOHX第32页/共77页药物名称药物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl第33页

10、/共77页单氯那芬那酸单氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H第34页/共77页第35页/共77页第36页/共77页NHHONH2NHHONH2COOH酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代

11、谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的，筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，这引起了人们极大的兴倍，比保泰松强倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用趣，接着合成了大量的吲哚

12、美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。酶，抑制前列腺素的合成。第37页/共77页 。第38页/共77页第39页/共77页舒林酸的代谢第40页/共77页吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid第41页/共77页吲哚美辛代谢吲哚

13、美辛代谢第42页/共77页吲哚美辛的结构与活性关系第43页/共77页 将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN第44页/共77页。CH3OCH3OHONH第45页/共77页 ClHNONaClO Dicl

14、ofenac Sodium第46页/共77页ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH第47页/共77页H3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）第48页/共77页第49页/共77页第50页/共77页名称 结构式 抑制鹿角菜水肿 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4

15、.2 非诺洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 第51页/共77页萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬钠 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 第52页/共77页 。第53页/共77页第54页/共77页1. 1. 布洛芬( (Ibuprofen): :2-(4-异丁

16、基苯基)丙酸*OOH第55页/共77页理化性质1.性状:白色结晶性粉末,有异臭,无味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2. 酸性: 溶于NaOH, Na2CO3.第56页/共77页合成OOOOOHOOHCH2=CHCH3 Na-CCH3COCl AlCl3ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONaNaOH HCl3,OH-+第57页/共77页OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH第58页/共77页临床用途 Ibuprofen具有解热、镇痛、抗

17、炎的作用. Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药. 适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.第59页/共77页 第60页/共77页第61页/共77页 第62页/共77页SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 第63页/共77页NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C第64页/共77页SNCH3NHNOOHO O第65页/共77页SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OSNCH3NNHOOO O-A BSN NaOOO+ClOCH

18、3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH第66页/共77页SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡吡罗罗昔昔康康人人体体内内主主要要代代谢谢物物狗狗中中主主要要代代谢谢物物少少量量HO第67页/共77页 第68页/共77页COX-1 COX-2 第69页/共77页 第70页/共77页OOH2NSFFFCH3NN。第71页/共77页第72页/共77页第73页/共77页NNFFFSH2NO O与523位的缬氨酸结合4-位以氟取代最佳此部分变化最大，多数为五元环，