药品说明书外用法

1、1药品说明书外用法药品说明书外用法 崔其鹏崔其鹏药品药品 药品是特殊的商品，它的使用直接关乎人的生药品是特殊的商品，它的使用直接关乎人的生命健康。命健康。 药品说明书是药品申请注册时必备的重要资料，药品说明书是药品申请注册时必备的重要资料，是根据药物临产前动物毒理学和药理学实验结是根据药物临产前动物毒理学和药理学实验结果以及用于制定人群的安全性和有效性临床实果以及用于制定人群的安全性和有效性临床实验数据拟定的。药品一经批准注册，说明书就验数据拟定的。药品一经批准注册，说明书就赋予其保证药品质量，提供使用药物者所有的赋予其保证药品质量，提供使用药物者所有的药物信息，保护患者用药安全的法律使命药物

2、信息，保护患者用药安全的法律使命。n 但临床用药过程中，与药品说明书不服的情但临床用药过程中，与药品说明书不服的情况普遍存在，即药品使用的适应症，剂量，病况普遍存在，即药品使用的适应症，剂量，病人群体及给药途径等不在药监部门批准的说明人群体及给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内，属于药品说明书外用法，即超说书范围之内，属于药品说明书外用法，即超说明书用药明书用药4药品说明书之外的用法药品说明书之外的用法-定义定义 （unlabeled uses, off-label uses，out-of-label usage or outside of labeling）n指指“药品使用的适应症、给

3、药方法或剂量不在药品使用的适应症、给药方法或剂量不在批准的说明书之内的用法批准的说明书之内的用法”n包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书中的用法不同等与药品说明书中的用法不同n与乱用药物不同的是，与乱用药物不同的是，“药品说明书之外的用药品说明书之外的用法法”通常是经过广泛研究、已有文献报道。通常是经过广泛研究、已有文献报道。American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses. Am J

4、 Hospital Pharm 1992; 49:20065“药品说明书之外的用法”的相关政策6药品说明书之外的用法药品说明书之外的用法- FDA态度态度nFDAFDA明确表示明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法批准的药品说明书用法”。n药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若若“药品说明书之外的用法药品说明书之外的用法” 是根据合理的是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品药品说明书之

5、外的用法说明书之外的用法”是合理的是合理的Use of approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull. 1982; 12: 4 7赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 ：“若医生认为新的治疗方法能够治愈疾病、若医生认为新的治疗方法能够治愈疾病、恢复健康或缓解痛苦，那么医生有权使恢复健康或缓解痛苦，那么医生有权使用新的治疗方法用新的治疗方法”。 8“药品说明书之外的用法药品说明书之外的用法”的意义的意义 n医学发展的必然，满足临床治疗需要医学发展的必然，满足临床治疗需要 n节约卫生资源的有效途径，药品资源充分利用节约卫生资源的有效途径，药品资

6、源充分利用 n“老药新用老药新用”的必经之路的必经之路 n新药开发新途径；新药开发新途径；9科室科室药物药物Off-label uses 儿科儿科硝苯地平片肠痉挛、肠易激综合症超适应症 万艾可片降低先心患儿术后肺动脉高压 可乐定片多动症伴抽动症患儿 环孢菌素A胶囊再障 安特尔片再障 二甲双胍肠溶片儿童肥胖症超低年龄 重组干扰素滴眼剂防治呼吸道感染（滴鼻、雾吸）超给药方式 因栀黄针新生儿黄疸（口服） 沐舒坦针支气管祛痰（雾吸） 细辛脑针支气管炎（雾吸） 庆大霉素针胃肠炎、肠道净化治疗（口服） 喹诺酮类个别ICU患儿（知情同意书）超禁忌症部分部分Off-label uses（1）10硝苯地平硝苯地

7、平肠功能紊乱肠功能紊乱钙拮抗剂，一般用作抗高血压、心绞痛钙拮抗剂，一般用作抗高血压、心绞痛说明书之外用法：肠痉挛、说明书之外用法：肠痉挛、肠易激综合症等肠易激综合症等依据：依据：使平滑肌松弛使平滑肌松弛, , 肠蠕动减慢；可致血管肠蠕动减慢；可致血管平滑肌收缩减弱平滑肌收缩减弱, , 造成血管扩张造成血管扩张, , 改善肠壁循改善肠壁循环环, , 使流入肠黏膜的血流增多而解除痉挛使流入肠黏膜的血流增多而解除痉挛提醒：遇严重循环衰竭的患儿需经扩容后再给提醒：遇严重循环衰竭的患儿需经扩容后再给药，以防止休克进一步加重药，以防止休克进一步加重11万艾可（西地那非）万艾可（西地那非） 儿儿童肺动脉高压

8、童肺动脉高压 特异性特异性PDE-5抑制剂，主要应用于抑制剂，主要应用于男性男性ED的治疗的治疗说明书之外用法：降低先天性心脏病说明书之外用法：降低先天性心脏病儿童手术后肺动脉高压儿童手术后肺动脉高压配制：配制：100100mgmg加加NS100MlNS100Ml溶液，一般溶液，一般术后给予剂量术后给予剂量0.1-0.30.1-0.3mg/kgmg/kg12科室科室药物药物Off-label uses 儿科儿科硝苯地平片肠痉挛、肠易激综合症超适应症 万艾可片降低先心患儿术后肺动脉高压 可乐定片多动症伴抽动症患儿 环孢菌素A胶囊再障 安特尔片再障 二甲双胍肠溶片儿童肥胖症超低年龄 重组干扰素滴眼

9、剂防治呼吸道感染（滴鼻、雾吸）超给药方式 茵栀黄针新生儿黄疸（口服） 沐舒坦针支气管祛痰（雾吸） 细辛脑针支气管炎（雾吸） 庆大霉素针胃肠炎、肠道净化治疗（口服） 喹诺酮类个别ICU患儿（知情同意书）超禁忌症部分部分Off-label uses（1）13部分部分Off-label uses（2）妇产科妇产科来曲唑片促排卵超适应症 三苯氧胺片促排卵 阿司匹林肠溶片改善宫内血液黏滞，利于内膜发育 二甲双胍肠溶片改善患者内分泌环境 5%GS宫腔镜手术时做膨宫介质 化痰片精液不液化症 阿托品针输卵管通液术（外用）超给药方式 米卡星针或庆大针 地塞米松针 普鲁卡因针 补佳乐片增加子宫内膜厚度（外用） 甲

10、硝唑片阴道炎（外用）14来曲唑来曲唑促排卵促排卵n来曲唑是芳香化酶抑制剂，用于绝经后晚期乳来曲唑是芳香化酶抑制剂，用于绝经后晚期乳腺癌患者等腺癌患者等n促排卵机制临床推测：雌激素下降从而解除雌促排卵机制临床推测：雌激素下降从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用激素对下丘脑和垂体的负反馈作用n与克罗米芬等同效果，但优点是促发单个卵泡，与克罗米芬等同效果，但优点是促发单个卵泡，降低多胎妊娠和卵泡过度刺激的风险降低多胎妊娠和卵泡过度刺激的风险15部分部分Off-label uses（2）妇产科妇产科来曲唑片促排卵超适应症 三苯氧胺片促排卵 阿司匹林肠溶片改善宫内血液黏滞，利于内膜发育 二甲双胍肠溶

11、片改善患者内分泌环境 5%GS宫腔镜手术时做膨宫介质 化痰片精液不液化症 阿托品针输卵管通液术（外用）超给药方式 米卡星针或庆大针 地塞米松针 普鲁卡因针 补佳乐片增加子宫内膜厚度（外用） 甲硝唑片阴道炎（外用）16部分部分Off-label uses（3）泌尿科泌尿科黄体酮针肾绞痛超适应症 表柔比星针（艾达生）预防膀胱癌部分切除术后的复发超给药方式 氯丙咪嗪片等早泄超适应症 利维爱片包皮术后抑制勃起 别嘌醇片非细菌性慢性前列腺炎肛肠科肛肠科硝酸甘油针肛裂初始治疗的药物（外用）肛门术后止痛、肛门瘙痒等超给药方式 亚甲兰针 参附针溃疡性结肠炎（直肠灌注） 甲硝唑针 利多卡因针 地塞米松针 培菲康

12、胶囊17黄体酮针剂黄体酮针剂肾绞痛肾绞痛n本品为孕激素类药，用于月经失调、黄体功能本品为孕激素类药，用于月经失调、黄体功能不足、先兆流产等不足、先兆流产等n肾绞痛是由于各种原因引起的肾盂或输尿管平肾绞痛是由于各种原因引起的肾盂或输尿管平滑肌痉挛所致，最常见的原因是上尿路结石滑肌痉挛所致，最常见的原因是上尿路结石n用于肾绞痛依据：主要使输尿管平滑肌松弛，用于肾绞痛依据：主要使输尿管平滑肌松弛，从而解痉止痛从而解痉止痛18部分部分Off-label uses（3）泌尿科泌尿科黄体酮针肾绞痛超适应症 表柔比星针（艾达生）预防膀胱癌部分切除术后的复发超给药方式 氯丙咪嗪片等早泄超适应症 利维爱片包皮术

13、后抑制勃起 别嘌醇片非细菌性慢性前列腺炎肛肠科肛肠科硝酸甘油针肛裂初始治疗的药物（外用）肛门术后止痛、肛门瘙痒等超给药方式 亚甲兰针 参附针溃疡性结肠炎（直肠灌注） 甲硝唑针 利多卡因针 地塞米松针 培菲康胶囊19部分部分Off-label uses（4）五官科五官科庆大+地塞米松针慢性鼻窦炎冲洗超给药方式 色甘酸钠滴眼液轻度过敏性鼻炎、外耳道湿疹（炎症与过敏有关） 氯霉素滴眼液鼻炎（滴鼻）、耳道炎症（滴耳）神经内科神经内科赛庚啶片偏头痛、抑郁病人失眠辅助治疗超适应症 曲安萘德针+利多卡因针难治性头痛头晕血液科血液科羟基脲片血小板增多、真性红细胞增多症超适应症 强的松片血小板减少外科外科庆大霉

14、素针伤口感染（外用）超给药方式 甲状腺片或优甲乐片乳腺疾病如小叶增生辅助治疗超适应症内科内科甲氨喋呤片类风湿超适应症 柳氮磺吡啶片强直性脊柱炎20羟基脲羟基脲真性红细胞增多、血小板增多真性红细胞增多、血小板增多n一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，抗代谢类抗肿一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，抗代谢类抗肿瘤药瘤药n用于慢性粒细胞白血病，对黑色素瘤、肾癌、用于慢性粒细胞白血病，对黑色素瘤、肾癌、头颈部癌有一定疗效头颈部癌有一定疗效n真性红细胞增多症其骨髓造血细胞失控性增殖真性红细胞增多症其骨髓造血细胞失控性增殖导致，有此引起血液黏滞、血栓栓塞等导致，有此引起血液黏滞、血栓栓塞等n依据：利用骨髓抑制依据：利用骨

15、髓抑制n不良反应：口强溃疡、胃肠道反应、皮肤副作不良反应：口强溃疡、胃肠道反应、皮肤副作用（如色素沉着、黑指甲等）用（如色素沉着、黑指甲等）21部分部分Off-label uses（4）五官科五官科庆大+地塞米松针慢性鼻窦炎冲洗超给药方式 色甘酸钠滴眼液轻度过敏性鼻炎、外耳道湿疹（炎症与过敏有关） 氯霉素滴眼液鼻炎（滴鼻）、耳道炎症（滴耳）神经内科神经内科赛庚啶片偏头痛、抑郁病人失眠辅助治疗超适应症 曲安萘德针+利多卡因针难治性头痛头晕血液科血液科羟基脲片血小板增多、真性红细胞增多症超适应症 强的松片血小板减少外科外科庆大霉素针伤口感染（外用）超给药方式 甲状腺片或优甲乐片乳腺疾病如小叶增生辅

16、助治疗超适应症内科内科甲氨喋呤片类风湿超适应症 柳氮磺吡啶片强直性脊柱炎22部分部分Off-label uses（5）皮肤科皮肤科螺内酯片痤疮、脂溢性皮炎超适应症 氟尿嘧啶针疣（外用）超给药方式 维生素K4片慢性荨麻症（抗组胺药抵抗者）超适应症23螺内酯螺内酯痤疮痤疮、脂溢性皮炎等、脂溢性皮炎等n醛固酮拮抗剂，辅助性利尿药。醛固酮拮抗剂，辅助性利尿药。n痤疮痤疮、粉刺也有因为雄激素分泌过多，刺激皮粉刺也有因为雄激素分泌过多，刺激皮脂腺分泌，引起腺管阻塞及激发感染所致脂腺分泌，引起腺管阻塞及激发感染所致n利用其抗雄激素样作用利用其抗雄激素样作用24Off-label usesOff-label

17、uses存在的原因存在的原因 n缺乏合适的制剂缺乏合适的制剂 、品种、品种n临床试验的困难临床试验的困难 n药品说明书更新滞后药品说明书更新滞后 n管理规章的缺陷管理规章的缺陷 25药品说明书的限制药品说明书的限制n医学科学是实践科学，药品说明书总是滞后于医学科学是实践科学，药品说明书总是滞后于医学的实践与发展。医学的实践与发展。n药品注册说明书的药品注册说明书的注册信息注册信息不一定代表该类药不一定代表该类药物目前的物目前的治疗信息治疗信息 。n药品说明书也并不是为了设立一个判别良好医药品说明书也并不是为了设立一个判别良好医疗的标准。疗的标准。26管理规章的缺陷管理规章的缺陷n根据药品说明书

18、规范细则根据药品说明书规范细则(暂行暂行)规定：规定：“化学药化学药品说明书格式品说明书格式”中所列中所列【孕妇及哺乳期妇女用药】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药物相互作用】两项不可缺少【药物相互作用】两项不可缺少，应如实填写，如缺，应如实填写，如缺乏可靠的实验或文献依据，应注明乏可靠的实验或文献依据，应注明“尚不明确尚不明确”。n【药理毒理】、【药代动力学】、【不良反应】、【药理毒理】、【药代动力学】、【不良反应】、【禁忌症】、【注意事项】、【儿童用药】、【老年【禁忌症】、【注意事项】、【儿童用药】、【老年患者用药】、【药物过量】项可按该药品的实际情况患者用药】、【药物过量】项可按该药品的实

19、际情况客观、科学地书写，其中有些项目若缺乏可靠的实验客观、科学地书写，其中有些项目若缺乏可靠的实验或文献依据，或文献依据，可以不写，说明书中不再保留该项标题。可以不写，说明书中不再保留该项标题。27说明书权威性尚缺乏说明书权威性尚缺乏n目前我国药品说明书中临床指导性项目内容不目前我国药品说明书中临床指导性项目内容不足之处有足之处有: 规定内容不够具体、全面规定内容不够具体、全面; 药药品安全性项目缺失严重品安全性项目缺失严重; 内容主次不够分明内容主次不够分明; 临床可操作性不强。临床可操作性不强。n相同药物不同厂家说明书内容不一样相同药物不同厂家说明书内容不一样n药品说明书由于这些信息的缺乏

20、，不能起到指药品说明书由于这些信息的缺乏，不能起到指导安全、合理使用药品的目的。导安全、合理使用药品的目的。28从哲学角度观察存在的原因从哲学角度观察存在的原因 n任何药物随着临床的应用都可能会从任何药物随着临床的应用都可能会从“不超不超”转为转为“超超”药品说明书用药。药品说明书用药。 n药品说明书的更改过程充分体现了哲学的认识药品说明书的更改过程充分体现了哲学的认识过程过程, , 即即: : 实践实践( (动物和临床试验动物和临床试验) ) 认识认识( (新新药品说明书药品说明书) ) 再实践再实践( (超药品说明书用药超药品说明书用药) ) 再认识再认识( (更改更改药品说明书药品说明书

21、) ) 。29 1997年年 2007年年 说明书：预防肾、肝、心脏说明书：预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应的同种移植后排斥反应 说明书之外用法：说明书之外用法：预防胰腺、预防胰腺、骨髓、心肺联合移植后排骨髓、心肺联合移植后排斥反应，银屑病，类风湿性斥反应，银屑病，类风湿性关节炎关节炎 等等说明书：预防肾、肝、心说明书：预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应，脏的同种移植后排斥反应，预防胰腺、骨髓、心肺预防胰腺、骨髓、心肺联合移植后排斥反应、银联合移植后排斥反应、银屑病，类风湿性关节炎屑病，类风湿性关节炎 说明书之外用法：说明书之外用法：再生障再生障碍性贫血、碍性贫血、CrohnsCrohn

22、s病等病等 环孢菌素环孢菌素A说明书的修改过程：说明书的修改过程：30Off-label usesOff-label uses可能引发的问题可能引发的问题 n药物不良反应和给药错误药物不良反应和给药错误 n医疗纠纷医疗纠纷 n引发的药品报销问题引发的药品报销问题 31医疗纠纷医疗纠纷n一旦治疗中发生药品不良反应事件，就可能会一旦治疗中发生药品不良反应事件，就可能会引起医疗纠纷引起医疗纠纷 n如果发生医疗纠纷，如果发生医疗纠纷，即使采用了最好的治疗方即使采用了最好的治疗方案，但方案中若包含案，但方案中若包含off-labeloff-label用药行为，医用药行为，医生也可能会受到医疗事故的指控。生也可能会受到医疗事故的指控。 32引发的药品报销问题引发的药品报销问题n保险公司通常对保险公司通常对“已接受的标准治疗已接受的标准治疗”和说和说明书用法给予报销明书用法给予报销n对对“说明书之外的用法说明书之外的用法”的报销，各保险公的报销，各保险