药理学教学课件：抗糖尿病药

1、胰岛素与降血糖药Insulin & Hypoglycemic drugs题外话:胰岛素的故事1921年:夏，一位年轻的外科医生Banting与一位刚出校门的助理Best在多伦多大学生理学教授Macleod的实验室进行研究。他们发现胰脏的萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，改善其他的糖尿病症状。次年: 多伦多大学的团队研究出初步纯化胰脏萃取物的方法，并进行临床试验。他们将其中的有效物质定名为胰岛素(insulin)。次年: 为了解决质与量，他们与美国礼来药厂 (Eli Lilly ) 合作从动物胰脏中分离出胰岛素。在不到两年的时间内，胰岛素已在世界各地的医院使用，取得空前成效。1923年: 10月，

2、瑞典卡洛琳研究院决定将该年度诺贝尔生理及医学奖颁给Banting及Macleod两人。Banting得知消息后，马上宣布将自己的奖金与Best平分； Macleod也宣布将奖金与另一位参予研究的生化学者Collip共享。Sir Frederick Grant BantingCharles Herbert Best( 1899-1978) Frederick Banting ( 1891-1941) James Bertram Collip(1892-1965 )John James Rickets MacLeod(1876-1935) 胰岛素的故事当年: Banting等人分离的胰岛素只是粗制

3、品，真正的纯化及结构决定，到1955年才由英国的Sanger(Frederick Sanger. 1918- ) 所完成； Sanger也因此获颁1958年的诺贝尔化学奖。1977年: 因胰岛素研究获奖者还有一位女科学家，生理医学奖得主Yalow (Rosalyn Yalow, 1921- )。 Yalow和同事Berson (Solomon Berson, 1918-1972) 发现长期注射胰岛素的糖尿病患者血中含有能与胰岛素结合的免疫球蛋白，即抗胰岛素抗体。由于人体本身就有胰岛素，因此对胰岛素产生抗体是不可思议的事，因此，他们最早（1955年）报导此发现的论文也遭到临床研究期刊的退稿。 Y

4、alow一直保留当年的退稿信，20年后得了奖，她取出该信发表在科学杂志上。 在胰岛素研究历史上，我国科学家也有辉煌成果。中国科学院上海生物化学和有机化学研究所钮经义、龚岳亭、邹承鲁、杜雨苍、汪猷、徐杰诚以及北京大学化学系季爱雪等于1965年用化学方法合成了牛胰岛素。这是世界上第一个人工合成的牛胰岛素人工合成蛋白。经鉴定，在结构、生物活力、物理化学性质、结晶形态等方面，都和天然牛胰岛素完全一样。 第1节 胰岛、胰岛素、糖尿病 pancreas islet，Insulin, diabetes mellitus胰岛胰岛（pancreas islet）是由内分泌细胞组成的细胞团，分布于腺泡之间。成人胰

5、腺约100万个胰岛，约占胰腺体积的1.5%左右，胰尾部的胰岛较多。胰岛大小不一，小的仅由10多个细胞组成，大的有数百个细胞，也有单个细胞散在于腺泡之间，胰岛细胞呈团索状分布，细胞间有丰富的有孔型毛细血管，细胞释放激素入血。人胰岛主要有A（）、B（）、D（ ）、PP四种细胞 。B细胞，位于胰岛的中心部分，主要分泌胰岛素；A细胞，围绕于B细胞外层，主要分泌胰高血糖素；D细胞，分布于A细胞层内，主要分泌生长抑素。PP细胞 分泌胰多肽，功能不详这三种激素除各自发挥其内分泌作用外，还分别对三种细胞的分泌活动产生旁分泌调节影响。胰高血糖素胰岛素生长抑素A细胞D细胞B细胞-+?+胰岛细胞间的旁分泌调节B细胞

6、、胰岛素、糖尿病B细胞： 数量较多，约占胰岛细胞总数的70。B细胞分泌胰岛素，故又称胰岛素细胞。胰岛素是含51个氨基酸的多肽，主要作用是促进细胞吸收血液内的葡萄糖作为细胞代谢的主要能量来源，同时也促进肝细胞将葡萄糖合成糖原或转化为脂肪。胰岛素的作用与高血糖素相反，可使血糖降低。这两种激素的协同作用，使血糖水平保持稳定。糖尿病糖尿病（diabetes mellitus）若胰岛发生病变，B细胞退化，胰岛素分泌不足，可致血糖升高，并从尿中排出，即为糖尿病。是由遗传和环境因素相互作用而致的临床综合征。因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢

7、紊乱。临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。世界卫生组织糖尿病诊断暂行标准血糖值mmol/L(mg/dl) 1.具有糖尿病症状，且随机血糖11.1(200)2.空腹血糖7.0(126)3.葡萄糖负荷后2小时 随机血糖11.1(200)糖尿病类型胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus,IDDM，型） 临床特点是起病急，多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显有发生酮症酸中毒的倾向，必须依赖胰岛素治疗维持生命口服葡萄糖胰岛释放试验可见基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平，

8、显示胰岛素缺乏糖尿病类型非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus NIDDM，型）大多数病人起病缓慢，临床症状相对较轻无酮症酸中毒倾向，但在一定诱因作用下，也可发生酮症酸中毒或高渗性昏迷不依赖胰岛素，但在饮食和口服降糖药治疗效果欠佳时，或因并发症和伴发病的存在，有时亦需要用胰岛素控制高血糖。胰岛细胞自身抗体阳性空腹血浆胰岛素水平可正常、轻度降低或高于正常胰岛素对葡萄糖刺激的反应可稍低、基本正常或高于正常，分泌高峰延迟。I型与II型糖尿病比较第2节 胰岛素 Insulin一 胰岛素的结构酸性蛋白质，分子量56KD，含51个氨基酸，组成

9、A和 B二条多肽链，中间有两个二硫键1)胰岛细胞产生的小分子蛋白质，由A 、B两条肽链经两个二硫键结合而成。药用Ins是由猪，牛等胰腺提取的，异种属Ins可成为抗原，使人体产生相应的Ins抗体，抗体可与Ins结合而减低其生物活性，还能导致过敏反应。2） Ins溶解度高，吸收快而作用不持久（短效）。碱性蛋白质（如精蛋白）和锌可使其等电点接近体液PH，降低其溶解度并使之稳定，可延缓吸收，延长一次给药的作用时间。所有中、长效制剂 均为混悬剂，不可静注。3）在酸性环境中稳定，室温中可保持药效数月，保存在4冰箱中更好，须防冻结而使其变性。乙醇，蛋白酶，强酸或强碱溶液均可破坏胰岛素。【化学性质】来源猪、牛

10、胰腺提取用苏氨酸取代猪胰岛素第30位的丙氨酸获得人胰岛素猪、牛胰岛素化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪胰岛素与人的胰岛素较接近，过敏性较少通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得重组人胰岛素作用 对代谢有广泛影响，促进合成代谢作用2 脂肪代谢： 脂肪酸的转运，脂肪合成， 分解，游离脂肪酸与酮体生成3.蛋白质代谢： 氨基酸的转运，蛋白质的合成，蛋白质分解4.促进细胞生长：促进 蛋白质，脂肪及核苷酸等合成的作用与促生长有关。生长激素和性激素对蛋白质合成的促进作用，只有在胰岛素存在的情况下才能表现出来，这在胎儿生长和器官发生时，以及在组织修复或再生时尤其重要。作用机制胰岛素与其受体结合而起作用受体组成：一

11、种糖蛋白， 2个-亚单位，2个-亚单位 2个 -亚单位：130KD，在胞外， 含胰岛素结合部位 2个 -亚单位：90KD，为跨膜蛋白， 胞内部分内含酪氨酸蛋白激酶( TPK) 亚单位之间通过-S-S-键连接 分子作用机制：尚未完全阐明。1）与细胞膜上胰岛素受体-亚单位结合激活受体本身包含的酪氨酸激酶继而激活丝氨酸激酶启动受体及其它蛋白质（酶）的一系列磷酸化过程影响多种蛋白质构象和酶活性改变产生各种代谢作用的主要机制。2） 可诱导第二信使的形成-：胰岛素诱导小分子寡糖肽类生成（糖基化磷酸肌醇前体）使细胞内cAMP含量降低模拟或具有胰岛素样活性 。3）促进已糖运载蛋白（葡萄糖载体蛋白）和其它蛋白质

12、在细胞内的移位，从胞内重新分布到胞膜，增加细胞膜上已糖运载蛋白的数量，从而加速葡萄糖的转运。4） 激活Na+-K+-ATP酶，促进K+内流；5） 可进入细胞，浓集于核，内质网等处。直接在细胞内影响基因转录和翻译，促进大分子的合成。胰岛素信号转导示意图四 药代动力学【体内过程】口服无效, 因易被消化酶破坏（主要在肝肾被水解灭活）, 因此所有胰岛素制剂都必须注射给药。皮下注射吸收快，起效迅速，作用可维持数小时。中效及长效制剂：吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长。但所有中长效制剂均为混悬剂，不可静注。注意不同制剂的起效时间，作用高峰及维持时间。各制剂特点【临床应用】1 糖尿病：胰岛素仍是治疗胰

13、岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetis mellitus,IDDM）的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。由于药用胰岛素供应不足目前主要用于：1）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM,型，重型糖尿病）；2）非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetis mellitus,NIDDM,型）:经饮食控制或口服降血糖药疗效不佳时； 3）糖尿病发生各种急性或严重并发症者：如酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷时：须静脉给药（要建立和维持电解质的平衡）；4）轻、中度糖尿病人合并重度感染，高热、甲状腺功能亢进，消耗性疾病，或有妊娠，分娩，手术，创伤

14、等情况时。2 细胞内缺钾：将葡萄糖，胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为GIK或极化液）可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常。【不良反应】 1 低血糖症：1）为胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。速效制剂可迅速降低血糖，多见饥饿感、出汗，心跳加快，震颤等主要来自交感肾上腺系统兴奋的症状；中长效制剂多见中枢神经功能障碍症状，如头痛，精神情绪改变，运动障碍等。血糖 第二代药（24%）1、低血糖：较胰岛素少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生2、胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达30%3、大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡、眩

15、晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害4、皮疹、对光过敏5、粒细胞、血小板、溶血性贫血等药物相互作用1减少与血浆蛋白结合量 保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等2降低在肝脏的代谢（肝酶抑制剂） 磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素3减少从肾脏排泄： 水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类4、拮抗降糖作用： 糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药二 非磺酰脲类：格列奈作用机理非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降

16、血糖作用较快。瑞格列奈Repaglinide经胃肠道快速吸收、导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降，46小时内被清除。血浆半衰期约为1小时。与人血浆蛋白的结合大于98%。几乎全部被代谢，代谢物无降血糖作用。原药及代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分（小于8%）代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于1%。【适应症】用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。可与二甲双胍合同。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。【不良反应】1低血糖2视觉异常3胃肠道反应4肝酶系统 5过敏反应【禁忌】1已知对瑞格列奈或本品中的任何

17、赋型剂过敏的患者21型糖尿病患者（胰岛素依赖型，IDDM）。3伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。那格列奈Nateglinide胰岛素分泌促进剂和 ATP敏感性钾通道阻滞剂。降糖作用与磺酰脲类、双胍类和-葡萄糖苷酶抑制剂相比，具有体内起效较快（Tmax=0.630.35h），降血糖持续作用时间短（Tl/2=1.8h）等特点，血糖水平在6小时内基本恢复正常，它不抑制逆向调节激素高血糖的增加，因而可减少引发低血糖症的危险性。米格列奈mitiglinide 具有速效、强效、短效的特点，避免了低血糖等不良反应的发生；且没有-糖苷酶抑制剂的胃肠道不良反应，为餐后血糖调节剂与已上市的瑞格列奈及那格列奈相

18、比，本品具有更高的受体选择性，对受损胰岛细胞保护作用更强，发挥药理作用的血糖范围更宽；为第二代格列奈类餐后血糖调节剂。 （三）双胍类国内临床应用的有:苯乙福明（phenformn，DBI, 苯乙双胍，降糖灵），甲福明 （metformin,DMBG,二甲双胍，降糖片），【体内过程】口服易吸收。DBI 服后2-3小时作用达高峰，大部分代谢失效，约1/3原形从尿排出，t1/2约3小时，作用维持4-6小时。DMBG:吸收快，作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，半衰期也短(t1/2约1.5小时)，几乎全部以原形从肾排出，肾功能不良者禁用。【药理作用及机制】1.可降低糖尿病人血糖，而对正常人作用不明显

19、。故不是由于刺激B细胞而增加胰岛素的分泌。作用机制：1）促进脂肪组织摄取葡萄糖；2）增加肌肉组织中糖的无氧酵解，但有氧氧化并不相应增加等；3）减少葡萄糖在肠道的吸收；4）减少肝内糖异生，减少肝葡萄糖生成；5）改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制；6）拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用。2. 抑制肠道对维生素的吸收-减重；3.降血脂【不良反应】1 一般不良反应：如口臭、胃肠道反应较磺酰脲类为高。2 乳酸性酸血症、酮血症及酮尿：与其增加糖的无氧酵解而不相应增加有氧氧化有关。苯乙双胍DBI发生率高达50%，死亡率亦高，故欧美国家已停止使用。二甲双胍DMBG较少引起乳酸性酸血症，胃肠道反应亦较小

20、。3.低血糖反应：初治时用量不当可发生，故宜从小量开始试用，但病情控制后双胍类的降糖作用减弱，发生严重低血糖的可能性也减少。【应用】主要用于轻型非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有胰岛素抵抗的肥胖者。我国仍可使用苯乙双胍，但每日剂量不得超过75mg。 肝肾功能不良，慢性心，肺功能衰竭，重症贫血，尿酮体阳性者，及肾衰者禁用。四 -葡萄糖苷酶抑制剂作用机制食物中的淀粉（多糖）经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖（或称寡糖）以及双糖与三糖，进入小肠经- 葡萄糖苷酶作用下分解为单个葡萄糖，为小肠吸收。在生理状态下，小肠上、中、下三段均存在 - 葡萄糖苷酶，在服用- 葡萄糖苷酶抑制剂后上段可被抑

21、制, 而糖的吸收仅在中、下段，故吸收面积减少，吸收时间后延，从而对降低餐后高血糖有益, 在长期使用后亦可降低空腹血糖, 估计与提高胰岛素敏感性有关。适应症II型糖尿病经饮食与运动治疗后，血糖控制不理想时可作为首选，尤适于肥胖与餐后高血糖。 可与磺脲类、双胍类药两种，或三种药联合使用，即当单用时降糖效果不理想时即可联用。 可与I、II型糖尿病使用胰岛素治疗中联合使用，以减少胰岛素用量。禁忌症慢性肠功能紊乱引起明显消化、吸收障碍者，有肠梗阻倾向者，结肠溃疡、疝及肝、肾功能不良者禁用。 妊娠、哺乳期及18岁以下者禁用。 对- 葡萄糖苷酶抑制剂过敏者禁用。 阿卡波糖Acarbose由白色放线菌属菌株发

22、酵而成，为德国拜耳公司出品，仅有微量原形或分解产物为人体吸收，绝大部分经肠道排出。 伏格列波糖 Voglibose 通过抑制- 葡萄糖苷酶，延缓双糖（淀粉在淀粉酶作用下水解为双糖）在- 葡萄糖苷酶作用下分解为单糖，延缓葡萄糖与果糖的吸收速度，从而降低餐后血糖。 五 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物胰岛素抵抗(Insulinresistance, IR)是II型糖尿病的显著特征。因此对II型糖尿病的治疗，关键问题是要使IR逆转或减轻。目前所用的抗糖尿病药物均以改善胰岛细胞分泌功能为主而不能明显缓解IR，因而疗效尚不满意。提高机体对胰岛素的敏感性特显重要。 噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TD)类药物包括环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)和曲格列酮(troglitazone或罗格列