磺酰脲类降糖药的合成

1、会计学1磺酰脲类降糖药的合成磺酰脲类降糖药的合成第1页/共53页第2页/共53页第3页/共53页第4页/共53页第5页/共53页R1SOONHONHR2第6页/共53页R1SOONHONHR2第一代磺酰脲类药物甲苯磺丁脲R1R2第二代磺酰脲类降糖药氯磺丙脲Cl格列苯脲ClOONH格列吡嗪NNONH第三代磺酰脲类降糖药格列美脲NOONHMe第7页/共53页第8页/共53页第9页/共53页SNHOOONH英文名称：TolbutamideCAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S 为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大剂量为每日3.0

2、g。本品现已不常使用。第10页/共53页第11页/共53页R1SOONHONHR2第12页/共53页ClOONHSOONH第13页/共53页第14页/共53页NNONHSOONHONH英文名：GlipizideCAS 号: 29094-61-9分子式 C21 H27 N5 O4 S格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。第15页/共53页SOOHNOHNN第16页/共53页NOONHSOONHONH第17页/共53页NNHOOOHO第18页/共53页第19页/共53页S

3、OOHNOHN 由酰胺结构得出可以采取拼接的方法进行合成。由两种酰胺拆分方式得到不同的路线第20页/共53页SOOHNOHNSOOH2NNNNOHNNNNClNH2第21页/共53页NH2NNNOHNco2SOOH2N1. DBU（二氮杂二环，催）, THF, 20 min, rt2. PPh3, 15 min, rt产率 71%1. K2CO3, 15 min, 100C; rt2. HCl, S:H2O, 30 min, 60C产率75%SOOHNOHN路线一NNNCl第22页/共53页 评价：绿色化学，方法简单，10mmol等级。熔融状态，无需溶剂 来源： Facile one-pot

4、synthesis of carbamoylbenzotriazoles directly from CO2: synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Athenkosi Msutu,a Cathy L. Dwyer,b Neville D. Emslie,b Raymond C. Hunt,bBarend C. B. Bezuidenhoudtca Department of Chemistry, University of Cape Town, Rondebosch 7701, South Afric

5、a第23页/共53页SOONHONHSOONHNNONH2SOOH2NOOO第24页/共53页OOONNSOOHNNHONNSOOH2NS:MeCN, 5 min, refluxNH2SOOHNOHNR:HCl, S:H2O, 1 h, rt, pH 2.3-2.5产率 84%第25页/共53页SOONHONHSOO第26页/共53页NNONHSOOHNOHN第27页/共53页NNONHSOOHNOHNNH2NNONHSOOHNOONNONHSOONH2COClO乙氧酰氯第28页/共53页1. R:Et3N, S:CH2Cl2, rt -10C; -10 - -5C产率 78%NNONHSOO

6、NH2COClONNONHSOOHNOONH2NNONHSOOHNOHNS:i-BuC(=O)Me, 4 h, reflux第29页/共53页第30页/共53页NNOHNSOOHNONNOHNSOONH2NNOHNSOOClNNOHN第31页/共53页R:ClSO3H, S:CH2Cl2, 2 h, 5CNNOHNNNOHNSOOClNNOHNSOONH2R:NH3, S:H2ONCONNOHNSOOHNOR:NaOH, S:Me2CO, 3 h, 20- 25C产率 33%第32页/共53页第33页/共53页NNOHNSOONH2NNOHNSOOHNOHNOONO2NaOMe, DMSO产率

7、：92%来源Improved process for the preparation of benzenesulfonylureas used as second-generation oral hypoglycemic agents第34页/共53页NOONHSOONHONH合成分析NCOHNMeEtONH2Cl3COOOCCl3SOONH2NHONOMeEt第35页/共53页NH2NCOCl3COOOCCl3HNMeEtOOCNNOONHSOONHONHPhMe,30min,reflux;产率82% PhMe, 5h,reflux产率 87%1. R:ClSO3H, 5 h, 80C2.

8、R:NH3, S:H2O, 10 h, rt产率 78%1. R:K2CO3, S:Me2CO, 6 h, reflux2. 8 h, reflux; 3. R:HCl, S:H2O, pH 1-2产率 75%SOONH2NHONOMeEtNHONOMeEtPh第36页/共53页评价： 反应条件不苛刻，收率高。但原料昂贵。双（三氯甲基）碳酸酯 10g 800多来源 Synthesis of 3-ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-2-4-(trans-4-methylcyclohexyl)aminocarbonylaminosulfonylphenylethyl-2-ox

9、o-1Hpyrrole-1-carboxamide (glimepiride)第37页/共53页NNHOOOHOH2NNSOOOOOHNNRONNH2R第38页/共53页overnight, rtONNH2RNNRMgBrH2NNSOOOOOHNNHOOOONNHOOOHOTHF, 18 h, 80C产率 8%HCl, H2O，产率 63% NaCl, H2O, 4 h, 60C产率 88%第39页/共53页第40页/共53页NNHBuAcOAcNHNAci-BusNNH2i-BuOOEtOOHNi-BuNHOOEtOOEtNNHOOOHONOi-BuMePhNH2s1. S:PhMe R:E

10、t3N2. R:KF, S:PhMe见附注1见附注2附注31 S:EtOH, rt 60C2 R:NaCl, S:H2O, 4 h, 60C.3 R:HCl, S:H2O, 60C; overnight,第41页/共53页附注1： 1 S:PhMe, rt2 R:Et3N, rt3 S:EtOH, rt4 C:Ti(OPr-i)4, rt5 C:Ni, rt 50C6 R:H2, 20 h, 50C, 压力200 bar7 C:Ni, 52 h, 50C, 压力200 bar; 50C rt附注2：1 S:H2O, rt2 R:HCl, S:H2O3 C:TiCl4, C:Carbon, rt

11、.4 R:H2, rt 50C,压力 5 bar; 附注3 1 S:MeCN, rt2 R:PPh3, rt3 R:Et3N, rt4. R:I2, 20 h, rt第42页/共53页评价：反应过程复杂，需要催化剂种类较多。有副产物产生Ni-BuNHAcNNHBuAcOAcNHNAci-Bus见附注1来源 Preparation and formulation of (S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butylaminocarbonylmethylbenzoic acid第43页/共53页第44页/共53页第45页/共

12、53页第46页/共53页第47页/共53页SNHOOONH英文名称：TolbutamideCAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S 为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。第48页/共53页SOOHNOHN 由酰胺结构得出可以采取拼接的方法进行合成。由两种酰胺拆分方式得到不同的路线第49页/共53页 评价：绿色化学，方法简单，10mmol等级。熔融状态，无需溶剂 来源： Facile one-pot synthesis of carbamoylbenzotriazoles directly from CO2: synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Athenkosi Msutu,a Cathy L. Dwyer,b Neville D. Emslie,b Raymond C. Hunt,bBarend C. B. Bezuidenhoudtca Department of Chemistry, University of Cape Town, Rondebosch 7701, South Africa第50页/共53页SOONHONHSOO第51页/共53页NNONHSOOHNOHN