药理学教学课件：第2章 药效学

1、药理学总论 第2章 药效学pharmacodynamics目的要求： 了解药物作用与药理效应； 掌握药物治疗效果和不良反应, 量效关系、药物作用靶点，药物作用机制、受体动力学和受体类型。 内容：药物作用与药物效应药物作用的基本表现对因治疗和对症治疗不良反应，不良反应的表现量效关系曲线，强度与最大效能质反应与量反应、半数有效量，治疗指数与安全范围，剂量在安全用药中的重要性药物作用靶点及作用原理受体，配基，受体动力学，解离常数、亲和力和内在活性，激动药、部分激动药、竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药，拮抗参数pA2。受体类型和第二信使，受体的调节。 第1节药物的基本作用一、药物作用与药理效应 药物作用（

2、drug action）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，有其特异性(specificity)。药物效应(drug effect)是药物作用引起的机体在功能和和形态上的改变, 结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity)。 (一)兴奋作用与抑制作用药理效应是机体器官原有功能水平的改变兴奋作用(excitation) :使机体生理生化功能增强的作用兴奋药。亢进(augmentation)，过度兴奋转入衰竭(failure) 抑制作用(inhibition) :使机体功能减弱的作用,抑制药。麻痹(paralysis)。药理效应的基本表现(二)局部作用与吸收作用局部作

3、用（local action):药物未吸收入血流前在用药部位出现的作用全身作用（general action):当药物吸收入血流后所出现的作用.吸收作用(absorptive action)或系统作用（systemic action)。(三)直接作用与间接作用：直接作用（direct action):药物对所接触的组织器官直接产生的作用。如：强心苷洋地黄直接作用于心脏，加强心肌收缩力。间接作用(indirect action):由直接作用所引起其它器官的效应。如：洋地黄作用的结果使肾血流量增加，尿量增多，心脏性水肿减轻或消除。(四)药物作用的选择性：选择性作用:药物吸收后对某组织器官产生明显的

4、作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用。 选择性高是药物与组织亲合性大，且组织对药物的反应性高选择性与临床应用（五）治疗作用与不良反应治疗作用：与治疗疾病目的有关的作用。对因治疗： 针对病因，治本对症治疗：改善疾病症状，治标不良反应：与治疗目的无关甚至有害的作用。临床原则：急则治其标，缓则治其本。 标本兼治不良反应副作用：药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关的不适反应。毒性反应：药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用。（急性毒性，慢性毒性）过敏反应:(变态反应),是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。继发反应：继发

5、于治疗作用所出现的不良反应。(广谱抗生素对肠道菌群的破坏作用)后遗效应：停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，但仍残存的生物效应。（巴比妥类）致畸作用：有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎。（反应停）第2 节 药物效应与剂量关系剂量-效应关系(dose-effect relationship): 药理效应与剂量在一定范围内成比例，由于药效与血浓的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系(concentration-effect relationship)。 剂量(dose)：药物的用量 p37无效剂量(ineffective dose)：剂量过小不产生效应的剂量阈剂量(thresh

6、old dose)：剂量增加到效应开始出现，也称为最小有效剂量有效剂量(effective dose) ：剂量增加，效应也随之增加，达到疗效而又不引起毒性的剂量，又称为治疗量中毒量(intoxicating dose)：超过有效剂量并能引起毒性反应的量致死量(lethal dose)：剂量增加，因中毒而引起死亡的量量效曲线 以效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲线(rectangular hyperbola)。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线量反应(graded response): 药理效应强弱有的是连续增减的量变，如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应

7、的百分率表示。量反应的量效关系曲线是以效应强弱为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标，作图后可获得长尾型S型曲线；如将剂量或浓度改对数剂量或对数浓度表示，则成对称型的S型曲线。 质反应质反应(all-or-none response或quantal response), 药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。如死亡、睡眠、惊厥、抽搐等出现与不出现等质反应的量效曲线以反应出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可呈常态分布曲线。如纵坐标改成累加阳性频数或百分率，则反应的量效曲线为长尾型S型曲线，如改用对数剂量表示，则曲线呈对称的S型。 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 量效曲线的特定位点：最小有效浓度

8、(minimum effective concentration)：刚能引起效应的阈浓度（threshold concentration)。半数有效量(median effective dose)：是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量, 类似术语：半数有效浓度(EC50) 半数有效剂量（ED50） 半数中毒浓度（TC50） 半数中毒剂量（TD50） 半数致死浓度(LC50) 半数致死剂量（LD50）最大效能(maximum efficacy)：继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时，反映药物的内在活性。在质反应中阳性反应率达100%，再增加药量也不过如此 药

9、物效应强度(potency)：指能引起等效反应（一般采用50%效应量, ED50）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。药物的最大效能(Emax)与效应强度含意完全不同，二者并不平行。量效曲线中段斜率（slope）较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。 治疗指数 p23 therapeutic index,TI=LD50/ED50安全指数 safety index=LD5/ED95安全界限 safety margin=(LD1-ED99)/ED99x100%第3节药物作用机制药物效应是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性质首先取决于药物的化

10、学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构型等因素。这些构效关系（structure-activity relationship）是药物化学研究的主要问题，但它有助于药物作用的理解。药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，从药理学角度来说，药物作用机制(mechanism of action)要从细胞功能方面去探索。可分为非特异性作用机制和特异性作用机制。其中后者占多数。药物能与机体生物大分子的功能基团结合，诱发一系列生理生化效应。作用的位点或靶点有受体、神经递质、激素、离子通道、酶、载体分子等。抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿等是分别通过简单的化学反应及物理作

11、用而产生的药理效应。 1理化反应补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症。如铁盐补血、胰岛素治糖尿病等。有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却不能起正常代谢的生理效果，实际上导致抑制或阻断代谢的后果, 称为伪品掺入(counterfeit incorporation)，也称抗代谢药(antimetabolite)。如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。 2参与或干扰细胞代谢 很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与。干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。

12、3影响生理物质转运 酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的一类主要对象。 药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）。尿激酶激活血浆溶纤酶原，解磷定能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活，而有些药本身就是酶，如胃蛋白酶。4对酶的影响 细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。5作用于细胞膜的离子通道核酸（DNA及RNA）是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质。许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗

13、效的。许多抗生素（包括喹诺酮类）也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的，这将在有关章节详述。6影响核酸代谢 除免疫血清及疫苗外，免疫增强药（如左旋咪唑）及免疫抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。某些免疫成份也可直接入药。7影响免疫机制第4节药物作用的受体学说受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。 一 受体的基本慨念受体研究简史1878年，阿托品及匹罗卡品对猫唾液腺的相互拮抗作用；1905年，箭毒拮抗烟碱时观察到直接刺激肌肉仍能引起收缩。这些药物既不作

14、用于神经，也不作用于腺体和肌肉，而是作用于体内的特殊物质“接受物质”(receptive substance)。1913年，设想化疗药物和病原体相互作用，如同“锁与钥”的关系，并提出了受体（receptor）这一名词。1933年、1937年，在研究乙酰胆碱时发现，乙酰胆碱发生作用时，其分子只能覆盖心肌细胞面积的0.016%，这是对受体学说的有力支持，“ receptor”一词才得以的应用和推广。70年代，利用蛇毒神经毒从电鳐电器官中分离出了乙酰胆碱受体，证实了受体的存在现代生物化学技术已经能将许多受体自细胞溶脱、纯化、分子克隆化、DNA编码、确定氨基酸序列及受体构型，测定功能区段及重组入细胞膜

15、并阐明其分子作用机理。 配体(ligand)：体内能与受体特异性结合的物质。受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物(autocoid)等。结合体(acceptor)：某些细胞蛋白组分可与配体结合，但没有触发效应的能力。受点：受体可由几个亚基组成，其分子上只有某些活性基团能和药物结合，它们就叫作受点。药物与受点的结合，多数是通过离子键、氢键或分子间引力（可逆）。少数是通过共价键结合则作用比较持久。 能激活受体的配体称为激动药(agonist)，能阻断其活性的配体称为拮抗药(antagonist)。

16、二 受体的特征 p10饱和性(saturality)特异性(specificity)可逆性(reversibility)高亲合性(high affinity)结构专一性(structural specificity)立体选择性(stereo selectivity)区域分布性(regional distribution)亚细胞及分子特征(subcellular or molecular characterization)配体结合与药理活性相关性(binding data vs pharmacological activity relationship)生物体存在内源性配体(endogenous

17、 ligand)三受体类型据受体存在形式, 分为:细胞膜受体:神经递质、肽类激素胞浆受体：甾体激素胞核受体：甲状腺激素根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：1. 含离子通道的受体又称直接配体门控通道型受体，存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。 2 G蛋白偶联受体 :通过G蛋白连接细胞内效应系统的膜受体.如激素受体.3 具有酪氨酸激酶活性的受体:为结合细胞内酪氨酸激酶的膜受体.4 调节基因表达的受体:位于细胞内.受体的亚型 （ 1 ， 2） （ 1 ， 2）四 受体调节(regulation of

18、 receptor)1 向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。2 向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。同种调节（homospecific regulation): 配体作用于特异性受体，使自身的受体发生变化。p12异种调节（heterospecific regulation): 配体作用于特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。p12五受体学说占领学说（occupation theory) p12药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比，药物的浓度与效应服从质量作用定律。适合于激动剂，但不能解释受体被占领却无效应，或效应已最大，尚有受体未被占领。受体学说备用受体学说与速率学说备用受体学说(修正的占领学说）：药物产生的效应至少与亲合力（affinity)与内在活性