糖尿病肾病患者血清胱抑素C的变化及意义

1、糖尿病肾病患者血清胱抑素C的变革及意义组卵白去乙酰化酶(histnedeaetylases，hdas)按捺剂是一类新近创造的可有用按捺hdas活性的化合物。研究表白hdas按捺剂不但有抗肿瘤活性，并且具有放射增敏作用。本文就hdas按捺剂的放射增敏作用及其机制做一综述。1hdas按捺剂的放射增敏作用早在上世纪80年代人们就创造丁酸钠可加强体外造就的结肠癌细胞的放射敏感性1，但是丁酸钠临床代价有限，使得人们没有对其举行进一步研究，并且也没有将别的hdas按捺剂与放射增敏接洽在一起。直到2001年，biade等关于tsa对结肠癌的放射增敏作用的报道2，重燃了人们对付hdas按捺剂与放射增敏的研究爱

2、好。研究表白hdas按捺剂对体外造就肺癌、胶质瘤、玄色素瘤、前线腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌等细胞系具有放射增敏作用2，39。aphausen报道，在脑肿瘤细胞u251裸鼠移植瘤实行中，丙戊酸与x线照耀联用显着耽误移植瘤生长，联用组和单纯照耀组生长耽误时间别离为11天和4.2天9。2hdas按捺剂的放射增敏机制hdas按捺剂能加强射线对体外造就的多种肿瘤细胞系的杀伤，早期研究中，人们推测其大概机制包罗细胞周期停滞特殊是g1期停滞，按捺dna合成，诱导凋亡，重塑染色体布局使之对射线更敏感。但karagiannis报道,低浓度tsa不引起细胞周期改变和凋亡，仍保持放射增敏作用，高浓度tsa的放射增

3、敏作用更显着，提示除细胞周期停滞和凋亡以外，另有其他因素到场hdas按捺剂的放射增敏作用10。比年研究提示，hdas按捺剂大概调治射线引起的dna损伤反响通路，起到放射增敏作用。在射线引起的dna损伤中，dna双链断裂dublestrainbreaks,dsb为最致命的损伤。细胞产生dsb后，会产生一系列反响，这些反响包罗损伤信号通报，相干基因转录，细胞周期停滞，dsb修复或细胞凋亡。hdas按捺剂可影响此中多个环节。2.1促进p53卵白的表达和乙酰化：我们知道转录因子p53在放射反响中发挥紧张作用。射线可活化p53卵白，从而引起卑劣基因转录，细胞周期停滞或凋亡。hdas按捺剂可加强p53乙酰

4、化，从而加强其特异性dna结合本领和转录激活本领，并延伸其半衰期11，12。但是也有报道，hdas按捺剂的放射增敏作用黑白p53依靠性的13，提示除p53外，还存在别的hdas放射增敏靶点。2.2与dsb的信号启动、通报有关：当dna产生dsb后，局部染色体布局产生变革，53bp1卵白识别dna双链断裂信号，激活at卵白，通报dna损伤信号。ki报道，在人类纤维母细胞中，at和hda-1可彼此结合，射线可加强at相干的hda活性，hdas按捺剂tsa可按捺at相干的hda活性，具有放射增敏作用，提示hdas按捺剂大概在at介导的dsb的信号通报中发挥作用14。人们用rna滋扰技能沉默沉静hda

5、4卵白，创造53bp1卵白表达也产生显着下调15。射线诱导dna损伤后，hda4和53bp1都聚拢在dsb部位。hda4卵白沉默沉静，消除dna损伤诱导的g2/期停滞，有放射增敏作用。2.3按捺dsb修复卵白表达：射线可诱导rad51和dna-pks表达上调，在前线腺癌细胞中，hdas按捺剂saha可按捺射线诱导的这两种修复卵白的上调7。unshi报道在玄色素瘤细胞系中，丁酸钠下调ku70，ku80，dna-pks的rna和卵白表达，发挥放射增敏作用6。2.4增长和延伸放射后-h2ax斑点的形成：dna双链断裂的早期，在断端四周的组卵白h2ax产生磷酸化，形成-h2ax斑点，-h2ax分子聚拢

6、形成一个斑点即表白有一个dsb产生16。放射引起的dsb被修复后，-h2ax斑点也随之消散，放射后-h2ax斑点消散的时间也成为细胞dsb修复本领的指标。hdas按捺剂tsa、fk228、bha可增长射线诱导的-h2ax斑点数目17，18。hdas按捺剂s-275和丁酸钠处置惩罚细胞后，延伸了射线引起的-h2ax斑点的表达，即低落了细胞dsb修复本领6，19。hdas按捺剂增长和延伸放射后-h2ax斑点的形成，进一步说明hdas按捺剂可促进射线引起的dsb形成和按捺dsb修复。2.5增长氧自由基产生：电离辐射可以使细胞产生大量自由基，在放射损伤中，自由基造成的损伤要占到2/3。ungerste

7、dt创造hda按捺剂saha和s-275可进步转化细胞中活性氧rs含量，促进其殒命20。haed和rbert也证明hdas按捺剂saha,s-275,丁酸钠可促进肿瘤细胞产生rs，用抗氧化剂l-na可对抗hda按捺剂引起的rs增高和细胞殒命21，22。hdas按捺剂可增长dna损伤，滋扰dsb识别，按捺dna修复，在浩繁的临床前研究中表现出放射增敏作用。深化相识hdas按捺剂的放射增敏机制，掘客高效低毒的hdas按捺剂，都是值得进一步研究的标的目的。参考文献1arundel,gliksana,leithj.enhaneentfradiatininjuryinhuanlnturellsbythe

8、aturatinalagentsdiubutyrate(nab)j.radiatres,1985,104(3):443-4482biades,stbbe,bydj,jradiatbil,2001,77(10):1033-10423kiia,shinjh,kiih,al.histnedeaetylaseinhibitr-ediatedradisensitizatinfhuananerells:lassdifferenesandtheptentialinfluenefp53j.l

9、inanerres,2022,12(3):940-9495kijh,shinjh,kiih.suseptibilityandradisensitizatinfhuangliblastaellsttrihstatina,jradiatnlbilphys,2022,59(4):1174-11806unshia,kurlandjf,nishikaat,etal.histnedeaetylaseinhibitrsradisensitizehuanelanaellsbysuppressingdnarepairativityj.linanerre

10、s,2022,11(13):4912-49227karagiannist,jradiatnlbilphys,2022,62(1):223-2298hungyl,leeyh,yensh,etal.anvelapprahfrnaspharyngealarinatreatentusesphenylbutyrateasaprteinkinasedulatr:ipliatinsfrradisensitizatinandebv-targetedtherapyj.linanerres

11、,2000,6(4):1452-14589aphausenk,ernad,sttt,ernatinaljurnalfaner,2022,114(3):380-38610karagiannist,harikrishnanh,el-staa.disparityfhistnedeaetylaseinhibitinnrepairfradiatin-indueddnadaageneuhratinandnstitutiveheterhratinpartentsj.ngene,2022,26(27):3963-397111juanlj,shiaj,henh,al.histnedeaetylasesspeifiallydn-regulatep53-dependentgeneativatinj.jbilhe,2000,275(27):20436-2044312luj,suf,hend,etal.deaetylatinfp53dulatesitseffetnellgrthandapptsisj.nature,2000,408(6810):377-38113zhangy,adahi,zhax,etal.histnedeaetylaseinhibitrs