药物化学结构、理化性质和研究思路

1、药物化学结构、理化性质和研究思路 但是不管怎样，那毕竟是神的旨意，他们虽然有些不满，但是他们仍旧各自捡拾了一些鹅卵石，放在他们的马褡子里。 就这样，他们又走了一天，当夜幕降临、他们开始安营扎寨时，忽然发现他们昨天放进马褡子里的每一颗鹅卵石竟然都变成了钻石。他们高兴极了，同时也懊悔极了，后悔没有捡拾更多的鹅卵石。主要内容药物的化学结构药物的名称(通用名、化学名）药物的理化性质、稳定性药物的体内代谢过程构效关系、结构改造药物的合成新药设计及研究思路及发展方向第一章 绪论（Introduction）药物化学的定义药物化学的研究内容药物化学发展的动力药物化学的起源与发展药物的研究与开发药物的命名药物化

2、学的定义药物的分类： 天然药物（植物药、抗生素、生化药物） 合成药物 基因工程药物药物的化学本质： 化学元素组成的化学品定义： 它们是人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。化学科学是阐明药物内在本质的科学，生命科学（包括解剖学、生理学、生物学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等）是解释药物作用的理论及临床应用基础的科学。药物化学就成为连接化学与生命科学，并使其融合为一体的交叉学科。“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。 -彭

3、司勋 药物化学进展药物化学的研究内容研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况。分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理；阐明药物与受体之间的相互作用；药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化。研究药物化学结构与生物活性间的关系4. 通过新化学实体（NCE）创制可用于临床的新药。药物化学发展的动力探索、研究发现新的高效低毒的药物新疾病的出现现有药物耐药性的增加药物化学的起源与发展19C初从阿片中提取了吗啡，从古柯叶中提取了可卡因提供了基础19C中期有机化学的发展开始了从有机化合物中寻找活性物质。1899年，阿司匹林的上市形成的标志20C初-60年代

4、飞速发展 药物研究与开发传统的新药研究与开发的模式新化合物的设计及合成现有有机化合物 体内外动物模型进行进一步药效学试验进一步药理学实验 对先导化合物进行结构修饰 临床试验 药物今后发现新药将趋向依据配体-受体模型研究的结构新药发现 经验性为主理论指导下的药物设计今后 生物活性物质与分子靶间的相互作用的生物化学途径（配体受体模型研究）20世纪90年代初 组合化学21世纪 经验式普筛组合化学与合理设计相结合药物的命名通用名：不能取得专利及行政保护化学名商品名：有固定名称的芳杂环无固定名称的稠合杂环可以选择含有特定名称的杂环作为母体基本环，并按其衍生物命名。 中被并的母环用a、b编号，对并环则用其

5、自身的阿拉伯数目号码，或不用编号，eg：苯确定基本环的原则1. 苯环与杂环并合时，含环数最多，有特定名称的杂环为基本环，2. 所含的环比较大的组分为基本环3. 含杂原子数最多的组分4.含杂原子种数最多的组分5.含环数目最多的组分6.含相同数目的同种杂原子并有同样大小环时，则把稠合前杂原子编号较低者作为基本环。7.当杂原子不止一种时，按O、S、Se、Te、N、P、As、Sb、Si顺序，选先行列出的杂原子含量最多的组分。8.如果有一个杂原子占据了一个稠合位置，则稠合的两个组分环都应当视作含有该杂原子来 命名稠环烃稠边位置的表示方法1.母体各边按原环系编号的顺序，将各边标以abcd.2.取代部分根据

6、原环系正常编号顺序，将各原子标以1、2、33.命名时，将取代部分的数字列在前，母体部分字母列在后，数字和字母之间用“-”相连，并用 括上，置于取代名称和母体名称之间。4.稠合处的数字顺序，按母体定位字母顺序为准，方向相同时数字从小到大，相反时，则数字从大到小。5. 稠合后环系另行编号额外氢的标明方法当两个或两个以上具有最大数目非累积双键的异构稠合母环可使用同一名称，而此名称又可以用标出一个或数个H原子（即额外氢）在式中所占位置的方法予以肯定时，则可以在名称中注上一个位码，位码后附上斜体大写H来标明额外氢，从而命名各异构体。稠环烃加氢化合物的命名1.部分不是芳香烃的稠环烃，可以看作是芳香环烃的加

7、氢物来命名，并在名称前面标出氢化的位次，必要时标记出几氢化，即若干氢化某芳烃。2.当有选择余地时，则将加氢原子给以尽可能低的编号2.完全饱和的稠环烃，命名方法与部分饱和稠环烃相同。即当芳香母核已有特定名称，就可以在芳香母核名称前加若干“氢化”而完成命名。四、稠环烃的编号1.结构不对称的单环烃和有特定名称的稠环烃均采用固定编号法，它们衍生的杂环，也沿用固定编号，编号一般自右上方第一个环最上方的自由角开始，按顺时针进行，在可能情况下，给杂原子和额外氢以最小的编号，稠边原子不编号。2.稠环上C原子的编号 稠边上共用C原子的编号，按顺时针的顺序，取紧挨着前面的最高位次为它的位次，并分别用a，b标示。

8、稠边C原子的编号，也同样要遵循最低系列编号的原则。3.有些杂环是有特定名称，那就用其特定名称，没有特定名称的杂环，将其看作是碳环母核中C原子被杂原子置换后的衍生物来命名，用“杂”字作介词。第十三章 新药设计与开发第一节 药物作用的生物学基础1）药物作用的生物靶点2）药物作用的体内过程3）理化性质对药效的影响4）药物立体结构对药效的影响5）药物受体相互作用药物的分类非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响特异性结构药物：通过与受体生物大分子结合药物作用的生物靶点受体酶离子通道核酸其它药物作用的体内过程药物从给药到产生药效的三个阶段：药剂相（Pharmaceutical Phase）药物动力相（动

9、力学时相）（ Pharmacokinetic Phase ）药效相（药效学时相）（ Pharmacodynemic Phase ）药物作用过程的三个阶段过程分类药剂相药物动力相药效相发生的过程（药物的变化）药物的释放吸收、分布、和消除（代谢和排泄）药物受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion一、动力学时相药物分子的化学结构理化性质 药物动力学行为吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢范畴：药物从用药部位经随机运行达到最终作用部位的全过程。药物的体内过程理

10、化性质对药效的影响药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距、和立体化学影响的过程：吸收、转运最终影响药效药物的吸收药物的溶解度、分配系数对药物吸收的影响药物的解离度对药物吸收的影响药物的分配系数对药物吸收的影响分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素； 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加X，lgP增加4 20倍；增加CH2 ， lgP增加2 4倍；引入OH， lgP下降5 150倍。 药物的解离度对药物吸收的影响pH分配假说（Handerson公式）弱酸(碱

11、)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa pHHA%orBH+%A -%orB%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91结论弱酸外界pH低于pKa2个单位，则该药99为分子态，沉淀完全外界pH高于pKa2个单位，则该药99为离子态，溶解完全弱碱外界pH低于pKa2个单位，则该药99为离子态，溶解完全外界pH高于pKa2个单位，则该药99为分子态，沉淀完全由Handerson公式得出的经验规律胃中pH为，故多数弱酸性药物（）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（）为弱酸，在胃中99%

12、以分子态存在，故只在胃中吸收；肠道pH为78，故多数弱碱性药物（pKa7.5 10）在肠道吸收。如可待因（ ），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收；酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃肠道用药或外用。酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系体液pH的影响 生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液，细胞外液，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥

13、类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。药效学时相药物-受体相互作用的化学本质药物受体相互作用的第一步是形成药物受体复合物，这一复合物可被药物与受体之间形成的各种共价键、非共价键稳定下来，然后才发挥作用。内在活性（Intrinsic efficacy）激动剂：结合稳定且具有较大的内在活性拮抗剂：结合稳定但没有内在活性部分激动剂：结合稳定具有较小的内在活性影响药效强弱的因素：一为内在活性，二为受体数量。当受体数量减少，内在活性较低的激动剂或部分激动剂的作用降低得更明显。 药物与受体相互作用的立体效应立体因素光学异构（ Optical isomerism ）几何异构（ Geometric isome

14、rism ）构象异构（Conformational isomerism ）光学异构对药理活性的影响（Optical isomerism）具有同等的活性强度活性强弱不同活性截然相反呈现不同类型的活性几何异构对药理活性的影响（Geometric isomerism）构象异构对药理活性的影响 （Conformational isomerism ）具有同等的活性强度返回活性强弱不同返回呈现不同类型的活性返回第二节 新药开发的基本途径与方法新药创制的4个过程：生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物（Lead compound）定义：通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性

15、的化合物。缺点：药效不强；特异性不高；药代动 力学性质不合理；毒性较大。优化（Lead optimization）：对先导化合物进一步 的结构修饰和改造。先导化合物的发现随机筛选与意外发现天然产物中获得由药物的副作用发现基于生物转化发现（即通过药物代谢研究得到）以现有突破性药物为先导化合物由组合化学和高通量筛选产生基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物优化的一般方法生物电子等排体法前药设计软药设计随机筛选与意外发现返回返回天然产物中获得返回由药物的副作用发现返回基于生物转化发现返回生物电子等排（Bioisosterism）定义：凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的

16、基团都称为“生物电子等排体”。经典的电子等排体一价等排体二价等排体三价等排体四价等排体环内相当体-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3-O-,-S-,-NH-CH2-, -Se- -Te-CH=,-N=-P=,-As=-Sb=C=N+=-O-,-S-, -NH-CH2-CH=CH-非经典的电子等排体可替代基团：-O-,-S-,-NH-,-CH2-,-CH=CH-环与非环替代：前药设计定义：将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药发挥药理作用。包括前药和生物前体。前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物作用：增加药物的代谢稳定性/干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性/消除药物的副作用或毒性以及不适气味/适应剂型的需要软药（Soft drug）设计定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体