基于CiteSpace的糖尿病相关认知功能障碍可视化分析

1、PAGE PAGE 12作者：杨荣禄(1994年2月-)，男，北京中医药大学2019级在读博士，研究方向：糖尿病及其相关疾病的中医药防治研究，E-mail： HYPERLINK mailto: 通讯作者：张宁(1963年9月-)，女，中国中医科学院望京医院肾病内分泌科科主任，博士生导师，研究方向：糖尿病及其相关疾病的中医药防治研究，E-mail：基于CiteSpace的糖尿病相关认知功能障碍可视化分析收稿日期：2021-01-10修回日期：2021-10-10补充立项部门+基金类型（编号）：课题名称，负责人：XXX。通讯作者：张宁，中国中医科学院望京医院肾病内分泌科科主任，博士研究生导师，主要

2、研究方向：糖尿病及其相关疾病的中医药防治研究。杨荣禄1,2 ，柳诗意2 ，张宁2*（1. 北京中医药大学研究生院 北京, 100029；2. 中国中医科学院望京医院 北京, 100102）摘要：目的： 通过可视化分析探索糖尿病相关认知功能障碍（diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction, DMACD）发展脉络、研究热点和趋势，为后续研究提供参考。方法： 采用CiteSpace5.7R1软件对中国知网自数据库建库至2020年8月31日收录的糖尿病相关认知功能障碍期刊论文和硕博士学位论文的作者、机构及关键词进行分析。结果： 共1549篇文献

3、纳入研究分析，结果显示：（1）DMACD发展过程分为初时期（1991-2004年）、发展期（2005-2015年）和平稳期（2016-2019年）3个阶段，尚未形成核心研究团队和机构。（2）涉及机制包括胰岛素抵抗、细胞凋亡、氧化应激、A沉积、tau蛋白过度磷酸化、脑源性神经影响因子、内质网应激、炎症等。（3）蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance, rs-fMRI）是评估认知水平和脑功能的主要方式。（4）治疗药物以中医药的滋补脾阴

4、方药，天然药物的小檗碱以及现代医学的利拉鲁肽为代表。其中，炎症机制的参与、rs-fMRI作为主要评估方式和利拉鲁肽的神经保护作用是近3年该领域研究重点。结论： 运用可视化分析梳理文献，初步得到DMACD研究知识框架、热点和趋势。今后研究工作中需要结合目前研究方向和热点，加强各地区作者和机构之间的合作与交流，开展高质量的随机对照试验。 关键词：糖尿病； 认知功能障碍； 利拉鲁肽； 静息态功能磁共振成像； 炎症中图分类号：R2-03Visual Analysis of Diabetes Mellitus-associated Cognitive Dysfunction bBased on Cite

5、SpaceYang Ronglu1,2 , Liu Shiyi2 , Zhang Ning2*(1. Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; ；2. Wangjing Hospitial, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China)Abstract: Objective In order tTo provideing the basis for the follow-up resear

6、ch, visual analysis was used to explore the development context, research hotspots and trends of diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction. Methods CiteSpace5.7R1 software was used to analyze the authors, institutions and keywords of journal papers and masters and doctoral dissertations on

7、diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction from the establishment of CNKI database to August 31, 2020. Results A total of 1549 literatures were included in the research and analysis. The results show that: (1) The research development process iwas divided into three stages: the initial stage

8、 (1991-2004), the development stage (2005-2015) and the stable stage (2016-2019), however, it hasd not yet formed a core research team and organization. (2) The mechanisms involved include insulin resistance, apoptosis, oxidative stress, A, tau hyperphosphorylation, BDNF, endoplasmic reticulum stres

9、s, inflammation and so on. (3) MoCA and rs-fMRI were the main ways to evaluate cognitive function and brain function. (4) The therapeutic drugs arewere represented by nourishing spleen yin, berberine and liraglutide. The participation of inflammatory mechanism, rs-fMRI as the main evaluation method

10、and the neuroprotective effect of liraglutide arewere the research focuses in this field in recent three years. Conclusion Combing the literature via visual analysis, the knowledge framework, hotspots and trends of DMACD research are preliminarily obtained. In the future, it is necessary to combine

11、the current research direction and hot spots, strengthen the cooperation and exchange between authors and institutions in various regions, and carry out high-quality randomized controlled trials. Key words: dDiabetes mellitus, cCognitive dysfunction, Liraglutide, rResting-state functional magnetic r

12、esonance, iInflammation. 糖尿病相关认知功能障碍（diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction，DMACD）是指由糖尿病导致的记忆力、学习能力等认知领域受损，多发生于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者。据2019年国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）统计全球糖尿病患者约4.63亿，预计2030年和2045年将达到5.78亿和7亿参考文献International Diabetes Federation. . IDF

13、Diabetes Atlas, , 9th ednEB/OL. . Brussels:, Belgium,: 2019. . HYPERLINK .。认知功能障碍存在相似的发展趋势，2019年世界阿尔茨海默病报告Alzheimers Disease International. . World Alzheimer Report 2019: Attitudes to dementiaEB/OL. . 2021-03-28. HYPERLINK https:/www.alz.co.uk/research/world-report-2019 https:/www. alz. co. uk/resea

14、rch/world-report-2019. 估计全球痴呆患者超过5000万，2050年可达1.52亿。随着罹患糖尿病人数增多和人口老龄化，糖尿病引起的认知功能障碍愈发受到关注。研究表明，糖尿病使轻度认知功能损害和各类型痴呆的风险增加了1.25-1.91倍 HYPERLINK /pubmed/?term=Xue%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=31430566 Xue M, , HYPERLINK /pubmed/?term=Xu%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=31430566 Xu W, ,

15、 HYPERLINK /pubmed/?term=Ou%20YN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=31430566 Ou Y N, , et al. . Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studiesJ. . Ageing Res Rev, , 2019, , 55:100944.。但是目前对糖尿病相关认知功能障碍的概念、发病机制、评估手段、

16、治疗方法等仍缺乏统一认识和研究规范，需要对该领域研究工作进行客观、系统的整理。CiteSpace是美国德雷塞尔大学陈超美教授应用Java语言开发的一款信息可视化软件，通过对特定领域文献进行计量、绘制可视化知识图谱，从而探索学科领域发展及其研究热点、前沿和趋势陈悦, 陈超美, 刘则渊, 等. CiteSpace知识图谱的方法论功能J. 科学学研究, 2015, 33(0(2):242-253.。因此，本文借助CiteSpace软件对中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中由糖尿病导致的认知功能障碍相关文献绘制合作网络、时区视图、聚类视

17、图等图谱，梳理该领域研究发展脉络，归纳总结不同阶段的研究热点和趋势，以期为相关科研工作者今后的研究提供参考。研究流程图见图1。图1 研究流程图1 资料与方法1.1 数据来源与检索策略 在CNKI中使用检索表达式：SU=糖尿病脑病+糖尿病*(认知功能+认知障碍+认知损害+认知损伤+认知减退+认知衰退)对期刊论文和硕博士论文进行专业检索，限定发表时间为数据库建库至2020年8月31日，共获得中文文献2439篇，其中期刊论文1773篇、硕博士论文666篇。通过逐条阅读标题和摘要，剔除广告、内容与主题无关、合并其他疾病及重复文献共890篇，最终1549篇文献纳入分析。1.2 研究方法将CNKI中检索文

18、献以“Refworks”格式导出，命名为“download XXX”，使用CiteSpace5.7R1软件转化导入的数据格式，并对文献中作者、机构和关键词进行可视化分析。参数设置：时间切片（Time Slicing）根据文献发表时间设置时间跨度，即1991年至2020年，时间分割（Year Per Slice）为“1”；节点阈值设置为“Top N=50”；网络剪裁（Pruning）使用寻径（Pathfinder）对合并后的网络进行剪裁（Pruning the merged network）。2 结果2.1 发文量分析学术论文和学位论文发表是衡量研究工作成果重要指标之一，可以通过发文量一定程度上

19、了解研究者对该领域关注度和专科发展水平。从图12中可知，纳入分析的1549篇文献中最早的一篇报道见于1991年，DMACD研究发展过程可以分为3个阶段：（1）初始期（1991-2004年）：该阶段只有少量研究者认识到糖尿病与认知功能之间存在相关性，研究基础薄弱，每年发表论文数量甚少，13年间累计发文62篇，整体处于初始启动阶段。（2）发展期（2005-2015年）：此10年间年发文量呈快速上升势态，2015年发文量达156篇，将近2005年的6倍。结合图23可知，自2005年后越来越多的研究者关注并开展相关研究工作。（3）平稳期（2016-2019年）： 2015年以后发文量总体呈小幅波动，增

20、长速度放缓并趋于平稳，年均发文约164篇。由于检索时间截止于2020年8月31日，部分文献尚未刊登或收入CNKI数据库中，故2020年发文量不在本次分析范围内。图1 2 CNKI中糖尿病相关认知功能障碍发文量图2 3 作者发表文章时区图2.2 作者分析作者共现分析显示共有732名研究者发表相关报道，发文量最高者为肖谦，共发表21篇。其他发文量大于等于10篇作者依次为盛树力（14篇）、房辉（13篇）、唐伟（10篇）、赵咏梅（10篇）、赵志炜（10篇）、李玉凯（10篇）。根据普赖斯定律n=0.749（max）1/2可计算出核心作者最低发文量为4篇，符合核心作者要求有95人，累计发文量为538篇，占

21、总发文量的34.7%，低于普赖斯定律要求核心作者发文量占总发文量的50%，由此可以认为尚未形成DMACD核心研究团队。选取作者合作网络中最大子集进行分析，节点大小代表作者发表文献数量，存在合作关系的作者之间形成连线，颜色表示对应发文和首次合作时间并按时间顺序由浅及深（图4）。根据连线疏密程度可以分为房辉团队和刘安诺团队两部分，其中房辉为李玉凯、甄艳凤、王耕银等人的研究生导师，长期从事糖尿病认知功能障碍机制研究，而刘安诺团队所属单位为安徽医科大学及其附属医院，从合作网络图可知该团队研究力度明显不及房辉团队。图3 4 作者合作网络最大子集2.3 机构分析发文量在4篇及以上的机构有22家，排名前3分

22、别为成都中医药大学（11篇）、重庆医科大学附属第一医院老年科内分泌组（10篇）、河南省人民医院内分泌科（8篇），但是各个机构中介中心性均为0.00（小于0.1），意味着目前仍缺少具有影响力和地位的研究机构。此外，合作机构多存在于大学与其附属医院、不同附属医院或科室分组之间，如成都中医药大学与成都中医药大学附属医院、华北理工大学研究生院与河北省唐山市工人医院内分泌二科、南京医科大学第一附属医院内分泌科与南京医科大学附属淮安第一医院老年科等，缺乏跨区域和多学科合作（图5）。图4 5 机构合作网络2.4 关键词分析2.4.1 共现分析关键词反映了一篇文章研究内容核心，利用CiteSpace5.7R1

23、共现网络分析功能对纳入文献的关键词词频（即关键词出现的次数）和共词（即关键词与关键词的共同出现矩阵）进行分析，从而探索该领域研究趋势和热点。在共现分析时，将含义接近、不同表达方式或不规范的关键词进行正确合并，如“2型”“老年糖尿病”“老年2型糖尿病”“型糖尿病”合并至“2型糖尿病”；“轻度认知障碍”“轻度认知功能障碍”“轻度认知功能损害”合并至“轻度认知损害”；“-淀粉样蛋白”“淀粉样蛋白”合并至“A”等，将不低于10次的词频绘制成表格（表1）。根据关键词属性可划分为与检索主题、研究机制、诊断及治疗相关3类。其中2型糖尿病、糖尿病、认知功能障碍、认知功能、糖尿病脑病、轻度认知损害出现频次占据前

24、6名，符合检索主题与检索表达式。涉及研究机制包括胰岛素抵抗、细胞凋亡、氧化应激、A、脑源性神经影响因子、内质网应激、炎症。对于疾病的诊断可通过蒙特利尔认知评估量表、（静息态功能）磁共振成像等方式，而治疗药物研究主要包括丁苯酞、滋补脾阴方药、二甲双胍、利拉鲁肽等。表1 出现频次不低于10的关键词关键词频次关键词频次关键词频次2型糖尿病639大鼠42丁苯酞15糖尿病639蒙特利尔认知评估量表37功能磁共振成像14认知功能障碍522影响因素31血糖波动14认知功能321胰岛素29滋补脾阴方药13糖尿病脑病195糖化血红蛋白25二甲双胍13轻度认知损害180痴呆211型糖尿病12海马109学习记忆21

25、链脲佐菌素12老年70发病机制20糖尿病大鼠12胰岛素抵抗64A20高糖10细胞凋亡61血糖18炎症10危险因素55综述17利拉鲁肽10阿尔茨海默病52静息态功能磁共振成像17低血糖10氧化应激49脑源性神经营养因子16磁共振波谱10磁共振成像48海马神经元16糖尿病认知功能障碍44内质网应激162.4.2 聚类分析通过LLR算法对关键词共现网络进行聚类，Modularity Q=0.8434（0.3）、Silhouette=0.7481（0.7）表示网络聚类显著并具有高信度，共得到22个聚类和15个聚类标签（图56），依次为胆碱乙酰转移酶、阿尔茨海默病、利拉鲁肽、认知功能、大鼠、糖化血红蛋白

26、、磁共振成像、认知障碍、tau蛋白、脑疾病、轻度认知功能障碍、糖尿病大鼠、内质网应激、CYP1B1、小檗碱。聚类编号随聚类规模减小而递增，聚类模块颜色反映各区域聚类文献平均年份，并随时间加深。图5 6 关键词聚类分析2.4.3突发性探测对文献关键词进行突发性探测并按照时间顺序排列，探寻不同阶段糖尿病相关认知功能障碍的研究重点和变化趋势。从图67中可知，糖尿病与认知功能之间的关系逐渐被研究者关注，在很长一段时间内使用糖尿病脑病作为本病术语。实验研究包括中医和西医两类，分别以中医药的滋补脾阴方药和现代医学的利拉鲁肽为代表，涉及研究机制从细胞凋亡逐渐向A沉积、胰岛素抵抗转化，且炎症在DMACD中的作

27、用成为近年来研究热点。在临床研究中，蒙特利尔认知评估量表、静息态功能磁共振成像得到广泛使用，并且研究者意识到糖尿病低血糖发作和血糖波动对认知功能的损伤。图6 7 关键词突发性探测分析3 讨论3.1 研究发展历程根据CNKI中有关文献发表数量、作者和机构合作关系分析结果，国内对糖尿病相关认知功能障碍研究分为初始期、发展期和平稳期3个阶段，目前年均发文量维持在164篇左右，形成以盛树力、肖谦、房辉等为代表的各阶段核心研究人员，和以成都中医药大学、重庆医科大学附属第一医院老年科（内分泌组）、河南省人民医院内分泌科为代表的主要科研机构。但是合作作者多由同一科室成员或者师生组成，各个研究机构的合作也多存

28、在于附属单位之间，不同地区研究人员和机构均严重缺乏相互交流，尚未出现该研究领域核心代表研究团队和机构，整个学术研究发展呈现分布广泛、部分集中的现状。所以在原有基础上深化研究同时，需要整合各地资源，加强不同区域作者和机构的学习交流，弥补当前研究局面的不足。3.2 研究热点和趋势对关键词进行共现分析、聚类分析和突发性探测，是获得该领域研究热点的重要途径。本文以糖尿病相关认知功能障碍为主题词进行相关文献检索，使用上述方法分析DMACD当前研究热点和发展趋势，涉及内容涵盖发病机制、评估方法和治疗药物三个部分。3.2.1 发病机制在神经系统中，神经元正常生理活动需要消耗大量能量，对葡萄糖的摄取具有浓度依

29、赖性，维持恒定的高葡萄糖水平在脑代谢稳态中具有重要意义。早期研究发现糖尿病能增加阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）发生风险，从AD核心发病机制入手观察到糖尿病模型海马组织内存在神经元的凋亡、A沉积、胆碱能系统紊乱等现象。随着对DMACD认识的深入，糖尿病会造成脑内胰岛素抵抗和胰岛素信号通路损伤，使微管相关蛋白tau出现过度磷酸化，降低突触后位点谷氨酸受体水平，抑制突触可塑性过程中受体运输，影响树突棘和轴突功能Tracy T E, , Gan L. . Tau-mediated synaptic and neuronal dysfunction in neurodege

30、nerative diseaseJ. . Current o Opinion in n Neurobiology, , 2018, , 51:134-138.。 关键词突发性探测显示近3年DMACD主要围绕炎症开展机制研究。高血糖症导致活性氧、晚期糖基化终末产物增加，使细胞持续应激产生糖毒性，促进小胶质细胞和星形角质细胞活化，激活MAPK、NF-B等信号通路及其下游信号分子，释放促炎细胞因子和抑制抗炎细胞因子 Muriach Mara, , Miguel F B , , Romero F J , , et al. . Diabetes and the brain: oxidative stre

31、ss, inflammation, and autophagyDiabetes and the Brain: Oxidative Stress, Inflammation, and AutophagyJ. . Oxidative Medicine and Cellular Longevity, , 2014, , 2014:1-9.，,Rahman M H, , Bhusal A, , Lee W H, , et al. . Hypothalamic inflammation and malfunctioning glia in the pathophysiology of obesity a

32、nd diabetes: Translational significanceJ. . Biochemical Pharmacology, , 2018, , 153:123-133.。炎性小体是炎症反应的启动核心，与内质网应激、氧化应激、自噬等也发生交互作用，诱导细胞程序性死亡。而小檗碱Chen Q J, , Mo R, , Wu N H, , et al. . Berberine ameliorates diabetes-associated cognitive decline through modulation of aberrant inflammation response and

33、 insulin signaling pathway inBerberine Ameliorates Diabetes-Associated Cognitive Decline through Modulation of Aberrant Inflammation Response and Insulin Signaling Pathway in DM RratsJ. . Front Pharmacol, , 2017, , 8:334-347.、天麻素Ye T, , Meng X, , Zhai Y, , et al. . Gastrodin ameliorates cognitive dy

34、sfunction in diabetes rat model via the suppression of endoplasmic reticulum stressGastrodin Ameliorates Cognitive Dysfunction in Diabetes Rat Model via the Suppression of Endoplasmic Reticulum Stress and NLRP3 Iinflammasome AcactivationJ. . Front Pharmacol, , 2018, , 9:1346-1358.、大黄酚Chu X, , Zhou S

35、, , Sun R, , et al. . Chrysophanol relieves cognition deficits and neuronal loss through inhibition of inflammation in diabetic miceChrysophanol Relieves Cognition Deficits and Neuronal Loss Through Inhibition of Inflammation in Diabetic MiceJ. . Neurochemical Research, , 2018, , 43(4):972-983.等能够促进

36、糖尿病模型脑组织对葡萄糖的摄取，抑制内质网应激和NLRP3炎性小体激活，降低内侧额叶皮层、海马中炎性介质表达，减少神经元死亡，改善认知水平。3.2.2评估方法根据Mi jnhout等Mijnhout G S, , Scheltens P, , Diamant M, , et al. . Diabetic encephalopathy: a concept in need of a definitionJ. . Diabetologia, , 2006, , 49(6):1447-1448.在2006年提出的研究标准，DMACD诊断评估主要包括认知功能领域和脑组织形态两方面。从可视化分析结果可知

37、，蒙特利尔认知评估量表（montrealMontreal cognitive assessment, MoCA）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance, rs-fMRI）是目前反映患者认知功能损伤和脑功能的重要方法。DMACD认知损伤程度相对较轻，以记忆力、学习能力为主，使用敏感度较高的量表能在疾病早期进行识别。GlriaSA Siqueira等Siqueira Glria S A, , Hagemann P d M S , , Coelho D d S , , et al. . Can MoCA and MMSE be

38、interchangeable cognitive screening tools? a systematic reviewBe Interchangeable Cognitive Screening Tools? A Systematic ReviewJ. . The Gerontologist, , 2019, , 59(6):e743-e763.对总样本量达11870例的51项研究进行分析，其中37项研究表明在早期神经认知功能障碍的筛选中MoCA比简明精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE）更加灵敏，能够评估受试者视空间和执行能力。诊断试验评

39、价进一步证明，无论是在轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）还是AD阶段，MoCA的ROC曲线下面积均明显大于MMSE，具有更高的敏感性 HYPERLINK /?size=50&term=Pinto+TCC&cauthor_id=30426911 Tiago C C Pinto, HYPERLINK /?size=50&term=Machado+L&cauthor_id=30426911 Leonardo Machado, , HYPERLINK /?size=50&term=Bulgacov+TM&cauthor_id=30426911 Tatiana M

40、 Bulgacov, , et al. . Is the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) screening superior to the Mini-Mental State Examination (MMSE) in the detection of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimers Disease (AD) in the elderly?J. . International Psychogeriatr, , 2019, , 31(4):491-504.。但是，量表容易受到测试者和被测试者

41、主观因素的干扰而失去一定程度的检验效能，而rs-fMRI则是在受试者无需执行复杂认知任务情况下，通过测量脑血氧水平依赖信号间接反映神经元功能活动，为DMACD的诊断提供更加客观的证据。Xu J等Xu J, , Chen F, , Liu T, , et al. . Brain functional networks in type 2 diabetes mellitus patients: a resting-state functionaBrain Functional Networks in Type 2 Diabetes Mellitus Patients: A Resting-Stat

42、e Functional MRI SstudyJ. . Frontiers in Neuroence, , 2019, , 13:239-248.利用rs-fMRI对T2DM患者和正常人的脑功能进行分析，结果显示两者的脑功能网络都具有小世界特征，但是T2DM患者额叶、颞叶和后扣带回的节点效率改变，部分脑功能网络出现模块化重组。Zhou X等Zhou X, , Zhang J, , Chen Y, , et al. . Aggravated cognitive and brain functional impairment in mild cognitive impairment patient

43、s with type 2 diabetes: a resting-state functionalAggravated Cognitive and Brain Functional Impairment in Mild Cognitive Impairment Patients with Type 2 Diabetes: A Resting-State Functional MRI SstudyJ. . Journal of Alzheimers Disease, , 2014, , 41(3):925-935.则观察到MCI合并T2DM患者额叶、颞叶、海马、杏仁核、楔前叶等与认知功能相关的

44、脑区低频振荡波幅出现弥散性改变，在无T2DM的MCI患者中未见显著改变。因此，MoCA和rs-fMRI分别从两个不同角度反映患者认知功能损伤程度和脑功能网络情况，rs-fMRI由于其无创、时空分辨率较高优、能够在认知功能障碍早期进行脑功能评估等优点，故而在近3年受到更多研究者的关注。3.2.3 治疗药物DMACD是以糖尿病为原发病导致的继发性脑功能改变，因此，针对原发病的降糖方案能够减少认知功能损伤的发生风险，延缓疾病进程。一项长达8年的队列研究发现，服用二甲双胍和磺酰脲类药物的T2DM患者痴呆风险下降了35%Hsu C C, , Wahlqvist M L, , Lee M S, , et

45、al. . Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metforminJ. . Journal of Alzhmers Disease Jad, , 2011, , 24(3):485-493.。从聚类分析和突发性探测结果来看，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）类似物利拉鲁肽成为近年来DMACD研究热点，其在神经退行性疾病中的保护作用被逐渐探知。研究表明，利拉鲁肽能以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素

46、分泌并减少胰高血糖素分泌，刺激GLP-1受体，促进海马突触可塑性，降低磷酸化tau蛋白水平，减少神经元的丢失 HYPERLINK /pubmed/?term=Batista%20AF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29435980 Batista A F, , HYPERLINK /pubmed/?term=Forny%26%23x02010%3BGermano%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29435980 FornyGermano L, , HYPERLINK /pubmed/?term=Cla

47、rke%20JR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29435980 Clarke J R, , et al. . The diabetes drug liraglutide reverses cognitive impairment in mice and attenuates insulin receptor and synaptic pathology in a non-human primate model of Alzheimers diseaseJ. . Journal of Pathology, , 2018, , 245(1):85-10

48、0.。还可以经戊糖磷酸途径促进脑葡萄糖代谢，减轻线粒体裂变及融合蛋白功能障碍，抑制氧化应激和炎症反应，发挥神经保护作用 HYPERLINK /pubmed/?term=Duarte%20AI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32143329 Duarte A, , HYPERLINK /pubmed/?term=Candeias%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32143329 Candeias E, , HYPERLINK /pubmed/?term=Alves%20IN%5BAuthor%5D&ca

49、uthor=true&cauthor_uid=32143329 Alves I, , et al. . Liraglutide protects against brain amyloid-142 accumulation in female mice with early alzheimers disease-like pathology by partially rescuing oxidative/nitrosative stress and inflammationLiraglutide Protects Against Brain Amyloid-142Accumulation in

50、 Female Mice with Early Alzheimers Disease-Like Pathology by Partially Rescuing Oxidative/Nitrosative Stress and InflammationJ. . International Journal of Molecular Sciences, , 2020, , 21(5):1746-1774.。中医学认为本病由消渴发展而来，继而出现健忘，甚至变为呆病，故气阴两虚为其基本病机，兼见痰湿、血瘀等因素，治疗应当益气养阴、化痰活血，形成以滋补脾阴方药、小檗碱为代表的中药研究格局。研究显示滋补脾阴

51、方药对糖尿病大鼠下丘脑胰岛素信号转导通路具有改善作用，还可以调节自噬、减轻内质网应激梁丽娜, 战丽彬, 郑路平, 等. 滋补脾阴方药对脾阴虚糖尿病大鼠下丘脑胰岛素信号的调控作用J. 世界科学技术-中医药现代化, 2014, 16(0(1):82-86.，,梁丽娜, 战丽彬, 胡守玉, 等. 糖尿病脾阴虚大鼠下丘脑内质网应激及滋补脾阴方药调节作用研究J. 北京中医药大学学报, 2015, 38(0(8):519-523.。小檗碱通过抑制MAPK信号通路激活，减少炎症因子释放，并能调控PI3K/AKT/GSK-3信号通路避免tau过度磷酸化和神经元轴突损伤陈清杰. 小檗碱对型糖尿病脑病模型大鼠认知

52、功能影响的分子机制D. 武汉: 华中科技大学博士研究生学业论文, 2018.。此外，六味地黄汤Liu J P, , Feng L, , Zhang M H, , et al. . Neuroprotective effect of Liuwei Dihuang decoction on cognition deficits of diabetic encephalopathy in streptozotocin-induced diabetic ratJ. . Journal of Ethnopharmacology, , 2013, , 150(1):371-381.、生慧汤程玥, 陈淑娴,

53、 张雪, 等. 生慧汤对糖尿病脑病模型大鼠认知障碍及神经病理改变的影响J. 中成药, 2015, 37(12):2579-2584.、当归芍药散应娜, 马世平, 孙晓旭, 等. 当归芍药散对糖尿病模型鼠学习记忆功能和脑内炎症因子的实验研究J. 中国卫生检验杂志, 2017, 27(10):1406-1408.、涤痰汤明淑萍. 涤痰汤对糖尿病认知功能障碍大鼠干预作用及其机制的研究D. 武汉: 湖北中医药大学博士研究生学业论文, 2018.、血府逐瘀汤俞金鑫. 血府逐瘀汤治疗老年2型糖尿病认知功能障碍的临床疗效观察J. 中医临床研究, 2018, 10(34):86-88.、补肾活血汤富宏, 黎巍

54、威, 王华, 等. 补肾活血方治疗2型糖尿病轻度认知功能障碍的临床研究J. 中国中西医结合杂志, 2017, 37(0(6):661-665.等中药复方和黄芪多糖Zhang G Y, , Fang H, , Li Y K, , et al. . Neuroprotective Efeffect of Aastragalus Ppolysacharin on Streptozotocin (STZ)-Iinduced Ddiabetic Rrats.J. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental &

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57、f mitogen-activated protein kinase signaling, , brain-derived neurotrophic factor and apoptosisJ. . Molecular Medicine Reports, , 2015, , 12(4):6377.Visual Analysis of Diabetes Mellitus-associated Cognitive Dysfunction Based on CiteSpaceYang Ronglu1,2, Liu Shiyi2, Zhang Ning2(1. Graduate School of B

58、eijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2. Wangjing Hospitial, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China)Abstract: Objective To explore the development context, research hotspots and trends of diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction by visual a

59、nalysis, and to provide the basis for the follow-up research,. Methods CiteSpace5.7R1 software was used to analyze the authors, institutions and keywords of journal papers and masters and doctoral dissertations on diabetes mellitus-associated cognitive dysfunction from the establishment of CNKI data

60、base to August 31, 2020. Results A total of 1549 literatures were included in the research and analysis. The results showed that the research development process was divided into three stages: the initial stage (1991-2004), the development stage (2005-2015) and the stable stage (2016-2019). However,