现代麻醉学006麻醉与肝脏

1、第 6 章 麻醉与肝脏，在维持机体内环境稳定中起重要作用，麻醉和肝脏是机体中最大的实质对肝脏的影响，以及肝脏功能改变可能对麻醉产生影响，始终为麻醉科医师所关注。第 1 节 肝脏解剖与生理 肝脏的解剖肝脏是最大的实质性脏器，位于腹腔右上部，占右、腹上部一部分以及左一小部分，其大小因人而异，一般左右径（长）约 25.8cm，前后径（阔）约 15.2cm，上下径（厚）约 5.8cm，肝脏重 1200-1500g，约占成重的 1/36。肝脏是由肝实质和一系列管道结构组成。肝内有两个不同的管道系统。前者又包含门静脉、肝动脉和肝管，三者被个是 Glisson 系统，另一个是肝静脉系于一结缔组织鞘内（称 G

2、lisson 鞘），经肝脏脏面的肝门（称第一肝门）处出入于肝实质内。这三者不论在肝门或肝门附近，都是在一起走行的。肝静脉是肝内血液的输出道，单独一个系统，它的主干及其属支位于Glisson 系统的裂或段间裂内，收集肝脏的回心血液。没有独立的肝静脉，左右中肝静脉经肝脏后上方的腔静脉窝（称第二肝门）分别直接注入下腔静脉。过去人们常常以肝脏膈面的韧带分界，将肝脏分为左、右两叶。这种肝脏的分叶法与肝内分布并不相符合，因而不能适应肝脏外科的需要。现在临广泛采用的是从肝脏分叶、分段的概念。通过对 Glisson 系统或单独对门静脉系统的门静脉系统分布灌注腐蚀标本进行肝内结构的表明，肝脏内存在有明显有裂隙，

3、从而形成各叶段间的分界线。肝脏有 3 个主裂，2 个段间裂和 1 个背裂，并依此将肝脏分成 5 叶 6 段。正中裂将肝分成左、右两半肝；左半肝又被左叶裂分成左外叶和左内叶，右半肝又被右裂分成右后叶和右前叶；背裂划出了尾状叶。此外，左外叶被左段间裂分为上下两段，右后叶也被右段间裂分为上、下两段；尾状叶被正中裂分为左、右两段，分别属于左、右半肝。这种肝叶的划分法，对于肝脏疾病的定位和安全地施行肝脏手术都有重要的临床意义(图 7-1)。二 肝脏的血液循环肝脏的血液供应非常丰富，是唯一有双重血液供应的；其一是门静脉，主要接受来自胃肠和脾脏的血液；另一是腹腔动脉的分支之一肝动脉。门静脉与肝动脉进入肝脏以

4、后，反复分支，在肝小叶周围形成小静脉和小动脉，进入肝血流（肝毛细血管），再经静脉，注入肝静脉，最后进入下腔静脉而回心脏。正常人心排血量的 25% 进入肝脏， 肝血流量每分钟约为 1275-1790ml/1.73m2 ，100ml/min/100g，其中 70%-80%来自门静脉，仅 20%-30%来自肝动脉，而供应肝脏的氧含量则相反。肝动脉输入血量不多，但其压力高15.6kPa（120mmHg），血中含氧量多，氧张力为 85%；因门静脉血流已经门脉前与组织（胃、肠、脾、胰）等的充分摄氧（图6-2），故门静脉压力为 0.78-1.56kPa(6-12mmHg)，氧张力仅约 30%。因此肝脏所需的

5、氧，主要来自肝动脉，一般认为肝动脉供给肝脏所需氧量的 60%-80%。图 6-2 肝脏的血液循环图 6-1 肝脏的分叶分段门静脉位于肝十二指肠韧带内，其右前方有胆总管，前方有肝动脉。在肝门横沟处分为左、右干入肝。门静脉一般可分为横部、角部、和囊部。整个左半肝和尾状叶短而略粗，沿肝门右切迹进入肝实左段的门静脉均由这四个部发出，门静脉右干较质分布于整个右半肝。门静脉由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成：前者收集空肠、回肠、升结肠和横结肠的静脉血液；后者除收集脾脏的血液外，还接受肠系膜下静脉的血液。肠系膜下静脉又收集降结肠、乙状结肠及直肠上部的静脉血液，胃、十二指肠和胰头的血液又通过胃冠状静脉、幽门静脉、

6、及胰十二指肠静脉直接注入门静脉。门脉血流虽然氧含量较低，但其富含胃肠道吸收而来的营养成分，其流量受到门脉前腹腔动脉血流的直接影响。肝血窦前括约肌（毛细前）调节门脉血流的肝内分布，而决定门脉系统的压力的根本部位是门脉后括约肌。门脉前后括约肌的平衡决定了肝内的压力。静脉壁平滑肌调节静脉的顺应性及血流量。调节配。阻力及顺应性的括约肌及壁平滑肌均受通过受体起调节作用的交感神经支门静脉系统的两端属毛细网，因而身体内独立的循环系统，它与体循环之间有四处主要交通支，即胃冠状静脉与食管下端静脉丛吻合；肠系膜下静脉到直肠上、下静脉与静脉吻合；脐旁静脉与腹壁上、下深静脉吻合，在腹腔后，肠系膜静脉分支与下腔静脉分支

7、相吻合，这些吻合支在平时很细小，血流量很少，临床意义不大，但在门静脉 高压时，则吻合支扩大，大量门静脉血液流经此吻合支进入体循环，特别是食管下端静脉扩大，壁变薄，可引起破裂大。肝脏又是一个巨大的贮血，肝静脉阻力的升降往往伴随着肝内血容量的急剧变化。这种贮血功能也受交感神经的调节。例如，术中大时，肝脏可以“挤出”500ml 额外的血液进入体循环。物对植物神经功能都有抑制作用，而亦干扰了这种代偿作用。所以在得不到及时补充时，易导致机体的失代偿状态。肝病患者均对儿茶酚胺敏感性降低，血中胰高糖素浓度升高。所以这类患者通过交感神经调节作用代偿及低血容量的能力降低：（1）血液从肌内及腹腔循环转移至心脑等重

8、要脏器；（2）血液从腹腔贮血部分进入循环：（3）毛细系统的收缩。肝动脉从腹腔动脉发出后，称为肝总动脉，到达十二指肠第一部之上方，先后分出胃右动脉和胃十二指肠动脉，此后本干即称为肝固有动脉，在肝十二指肠韧带内与门静脉，胆总管共同上行。肝固有动脉位于胆总管内侧，门静脉前方，在其进入肝门之前，即分为左、右肝动脉。肝动脉在肝内的分支、分布和行径，基本上与门静脉一致，但要比后者不规则得多。肝动脉血流的调节的主要部位在于肝动脉的细小分支。通过其局部及内在的机制调节肝动脉血流以代偿门脉血流的变化，这一现象又被称为“动脉缓冲应激”。门脉血流下降往往伴随着肝动脉血流的代偿性增高以保持肝脏的氧供（肝细胞功能所必须

9、）及总肝血流（主要在肝脏代谢的外源性及内源性化合物的廓清所必须）。这种肝动脉血流的自动调节作用涉及神经、肌肉、代谢等机制及门脉血流的流量及其化学成分的变化。如门脉血流中及氧含量下降，即使门脉血流不变也会伴随肝动脉血流增加的效应。“洗出”理论提示肝组织自生的腺苷起了重要的桥梁作用。当门脉血流下降时，这种有扩作用的腺苷在肝内就会蓄积，从而导致了肝动脉的扩张。而门脉血流升高时加快了这种扩张因子的洗出，而对肝动脉效应就减弱。肝静脉系统的形态结构、分支、分布较 Glisson 系统简单，变异情况较肝动脉复杂。肝静脉系统包括左、右、中三支主要肝静脉和一些直接开口于下腔静脉的小肝静脉，又称为肝短静脉，三支主

10、要肝静脉则靠近肝脏的脏面，直接注入下腔静脉的左、右前壁。在肝内肝静脉的行径与门静脉、肝动脉和肝管相互交叉，如合掌时各指相互交叉一样。肝右静脉走在右裂内，肝中静脉走在正中裂内，肝左静脉的主干虽不在左裂内，但其支仍走在左裂内。肝静脉血流直接影响心脏的血液回流量，所以它是决定心排量的一个主要，而肝静脉血流几乎不受代谢因子及其本身平滑肌作用的影响，所以决定肝血流的最根本的就是受体介导的交感神经功能。肝脏及肝脏的系统对调节体液平衡也起到极其重要的作用，即使肝静脉压很小的变化，也会使大量的液体转移至淋巴或直接漏出肝脏表面进入腹腔，其中约含 80-90%的血浆蛋白质。三肝脏的神经在肝十二指肠韧带内，有丰富的

11、植物神经肝前丛的交感神经来自左腹腔神经节，其节前，形成神经丛，可分为肝前丛与肝 后丛。来源于左侧交感神经干第 7-10 胸神经节。副交感神经直接由左迷走神经发出。肝后丛的交感神经来自右腹腔神经节，节前来源于右侧交感神经干第 7-10 胸神经节，副交感神经由右迷走神经发出，穿过右腹腔神经节内，分布到肝后丛。肝前后丛均发出分支到肝外胆道系统，大部分神经随肝动脉进入肝内。肝脏内神经分布很丰富，随的分布而分布，在及肝小形成神经丛，进而分布到肝小叶内，形成分支状神经末梢附于肝细胞及肝隙内皮的表面。肝动脉和门静脉由交感神经支配，而胆管系统则同时受交感和副交感神经调节。此外，右膈神经的感觉也分布于冠状韧带、

12、韧带及附近的肝包膜内，尚有部分纤维与肝前后丛结合,随肝丛的痛和胆绞痛，可放射至右肩部。四 肝脏的代谢功能分布到肝内及肝外胆管系统。因此，肝胆疾患引起的肝区肝脏可及许多不同的物质，其中最重要的就是胆红素。当红细胞膜破裂，释放出的血红蛋白被网状内皮细胞吞噬。出珠蛋白后即成为血红素，血红素在微粒体血红素加氧酶的催化下生成胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶的作用下生成游离胆红素入血浆。并与血浆白蛋白形成复合体，便于在血液中或进入肠液，血中胆红素以“胆红素白蛋白”的形式到肝脏，很快就被肝细胞摄取。肝细胞的这种摄取功能很强，大约只需18 分钟就可从血浆中清除 50%的胆红素，因此，肝功能正常时血浆中胆红素浓度很

13、低。肝细胞的内质网含有胆红素葡萄糖醛酸基转移酶，它可催化胆红素与葡萄糖醛酸结合，形成胆红素葡萄糖醛酸。胆红素经上述转化后，即从极性很低的脂溶性游离型变为极性较强的水溶性化合物，容易从胆汁排泄入小肠，很少部分则直接经肝隙入血。结合胆红素进入肠道后在肠道细菌的作用下，先脱去葡萄糖醛酸再逐步还原成胆素原族化合物即尿、粪胆素原，粪胆素原在肠道下段与空气接触后被氧化成粪胆素，随粪便排出。高胆红素血症可分为非结合型高胆红素血症和结合性高胆红素血症。前者可能由于胆红素过度或肝脏对胆红素的转运所致，例如溶血、大血肿、红细胞的无效。后者主要由于肝胆管阻塞引起的肝脏对胆红素清除所致。任何影响肝脏摄取及结合胆红素的

14、疾病均会引起高胆素血症。例如新生儿黄疸、遗传性 Gilbert 氏病和 Crigler-Najjar 综合症等。非结合型高胆红素血症可能会引起严重神经功能型高胆红素血症没有显著神经毒性。很快引起致死性肝性脑病，而结合胆红素对很多生物酶均性。这种毒性作用可见于异常高浓度的胆红素血症，并经补给白蛋白后得到改善。胆红素可影响线粒体的氧化磷酸化，胆红素神经毒性的机制可能由于胆红素与介导的 ATP 酶的活性变化及蛋白响生物膜的功能。及细胞生长的抑制所致，胆红素更可能影肝脏在碳水化合物代谢方面主要起到血糖稳定作用，即餐后将单糖转化为糖原而贮存即糖原作用，而在饥饿状态下，将糖原分解为葡萄糖即糖原分解作用或将

15、非糖物质转化为葡萄糖即所谓的糖原异生作用。所以肝功能酸增多。时易引起低血糖，糖耐量降低及血中乳酸、肝脏与机体的蛋白质代谢的关系极为密切。它是和分解蛋白质的主要，也是血浆内蛋白质的最重要来源，肝脏的蛋白质包括肝的组织蛋白、各种酶蛋白、蛋白原、凝血酶原、凝血因子和大部分血浆蛋白。肝内蛋白质的分解可能主要在溶酶体中进行，分解为氨基酸，大多数必需氨基酸是在肝内代谢，而支链氨基酸主要在肌肉内通过转氨基作用而降解。所以肝功能时易引起低蛋白血症，增加游离药物的浓度，增强药物的作用。并引起血浆氨基酸特别是芳香族氨基酸含量增高，导致肝感。而对镇痛药物特别敏肝脏的其它代谢功能包括脂类代谢、铁的储存、维生素及其他一

16、些物质的代谢以及肝脏的吞噬免疫功能。五 肝脏的药理学作用肝脏的药代动力学主要是指通过生物转化或以原型入胆汁的方式清除外源性或内源性化合物。肝脏的药物清除受不同机制的影响，最主要的影响有肝血流的变化及肝细胞生物转化及功能，后两者称为内在廓清，肝血流及肝细胞功能对肝病患者或经历肝脏手术的尤其重要，其他影响药代的包括药物结合功能即游离药物与结合药物的比例以及药物的分布容积。这些机制对一个进行性肝病患者来说也很重要。有关进行性肝病患者应用的药代动力学各家报导结果各异。有一研究证明在肝硬化患者该药的清除半衰期是降低的，而另一则证明影响较小。单次剂量芬太尼及丙泊酚在肝病患者与正常肝功患者之间其药代动力学无

17、差异，仅清除半衰期略有差异。这一结果提示在进行性肝病患者重复多次应用该类药物后，其药物清除速率减慢，有增加药理作用之虑。另外，由于与蛋白结合比例减少特别是在内源性结合抑制剂胆红素蓄积时，由于游离药物增加，而使药理作用增强。在进行性肝病患者应用属这样的情况。时药理作用增强就就硫喷妥钠而言，在肝硬化患者其总血浆清除率及表观分布容积不变，所以其清除半衰期不延长。硫喷妥钠清除不依赖于肝脏的血流。但是，由于非结合游离药物浓度增加，所以单次剂量应用该药显示较强的药理作用。有关肝病患者的药代动力学多有。有发现肝病患者与健康之间药代动力学无甚差异，但也有肝病患者与健康相比，及其代谢产物的清除半衰期是延长的。一

18、些表明，肝硬化患者尤其是有肝史者比普通人群对及氯丙嗪更加敏感，也有表明同样血浆浓度的在严重肝病患者比普通人群显示更强的药物作用。但是，有证据表明，严重肝硬化及门脉高压对儿茶酚胺的敏感性实际上是降低的。门脉高压血浆胰高糖素是升高的，胰高糖素会降低对儿茶酚胺的敏感性，所以肝硬化及苯二氮卓类药物应减量，一些血不象正常人那样对儿茶酚胺敏感。也就是说这类管活性药如加压素等应增加剂量。严重肝硬化患者需要更大剂量的筒箭毒碱和溴铵才能达到普通相同程度的肌松。因为肝硬化患者筒箭毒碱和溴铵有较大的分布容积，主要由于该类有较高浓度的球蛋白，这种与球蛋白结合的筒箭毒碱和溴铵增多，而游离药物相对较少。一方面，许多肌松药

19、均从胆汁，在肝硬化及阻塞性黄疸松药的作用时间明显延长。其速度显著减慢,从而使肌第 2 节物在肝脏的代谢肝脏是维持生命活动，进行物质代谢和能量代谢的重要脏器。而围手术期患者使用的绝大部分药物都要在肝脏进行生物转化，参与相反应的主要酶类是由一个庞大的编码控制的依赖细胞色素P450 的混合功能氧化酶系统，其中主要成分是细胞色素P450。1958年由 Klingberg 和 Crfinkle 鉴定出它在还原状态下与 CO 结合，在波长为 450nm 处有一最大吸收峰，故名之。此酶涉及的底物广泛，可代谢数千种化合物，包括内源性物质（如脂肪酸、类固醇、作用受种属、素和酮类）和大部分外来物质（如食物添加剂、

20、各种药物及物）。药物、应激状态及合并用药等的影响早为人所知，药理作用的差别与肝 P450 活性密切相关。细胞色素 P450 还具有广泛的生物学意义，与疾病、肿瘤易感性及机体耐药性的产生有着密切关系。通常有数条代谢途径，其目的是将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成水溶性的、灭活的物质从而能够通过肾脏或胆道排出体外。药物代谢通常涉及两相反应，I相反应包括氧化、还原、羟化和水解主要通过细胞色素 P450 进行氧化或羟基化反应。这些酶的代谢产物可能活性已较小也可能反应性较好甚至是物质。通常 I 相反应产物尚需进一步行 II 相反应，即与谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等结合。就是一个典型的通过 I、I

21、I 相反应代谢的药物，即先转化为 1-羟基糖醛酸（图 6-4）。，再转化为 1-羟基葡萄另一些物则主要通过 II 相反应代谢，如代谢为3-葡萄糖醛酸（M-3-G）及-6-葡萄糖醛酸（M-6-G），值得注意的是许多药物有数条代谢途径，事实上药物常在这些途径中转换代谢方式。P450 及其它I 相反应酶的表达较II 相反应酶要少而且更易受各种病理生理的影响，如前者含量减少，后者将缺乏底物而导致药物不能代谢。因此药物代谢的速度主要由 I 相反应酶的量及功能决定。1-羟基I 相代谢药物代谢产物 I葡萄糖醛酸糖苷硫酸根 甲/乙基化氨基酸脂肪酸氧化还原羟化水解代谢产物 II葡萄糖醛酸1-羟葡萄糖醛酸图 6-

22、3 药物代谢途径示意图 P450P450包括 CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1 三种同工酶蛋白，与大多数化学物的“增毒”作用有关,与临床常用二 P450物的代谢关系不大。P450是目前已知的细胞色素 P450 同工酶中最大最复杂的，包含着 2A、2B、2C、2D、2E 和 2F 等众多亚族，其中以 CYP2D6 和 CYP2E1 与的代谢关系密切。CYP2D6 能代谢多达 60 多种常见临床药物，包括抗焦虑药、镇咳药、抗心率失常药和抗高血压药等，典型的底物如可待因、曲马多、突出特点是遗传多态性，7-10%的白种人由于无效的等位、美托等等。CYP2D6 的一个而成为慢代谢者（PM），

23、在中国人和人中 PM 约占 1%。Jerling 等表明纯合子高代谢者（EM）口服苯二氮卓类药物奋乃静后的清除速率是 PM的 3 倍。另外，可待因转化为也由该酶催化，因此，在白种人群中 10%的 CYP2D6 功能缺陷者，其可待因镇痛作用就极差。这种遗传多态性在临积可表现为药物作用强度和时效的显著差异，甚至在特定情况下 PM 者还会发生药物蓄现象。CYP2E1 在人和哺乳动物的肝脏中表达等小分子的代谢。临床常用的卤族类挥发性差异较小，该酶主要参与乙醇、氯仿虽大部分以原型排出体外，但尚有部分经CYP2E1 催化代谢，其中最典型的是氟烷。后者在体内约有 12-20%的代谢率，根据不同的氧分压，CY

24、P2E1 通过两条途径代谢氟烷：在氧充足的条件下，氟烷由 CYP2E1 催化降解为稳定的终产物三氟乙酰乙酸（TFAA）；如氧分压下降，氟烷还原代谢显著，与 CYP2E1 结合后被一个单电子还原，出溴离子，既形成 CF3CHCL基，并可进一步还原为 2-氯-1,1-乙烯（CDE）和 2-氟-1,1,1-三氟乙烷（CTF）。安氟烷和异氟烷在体内代谢率较低，约为 2.5-8%，最近 Kharasch 等用CYP2E1 特异性抑制剂戒酒醇证实异氟烷主要通过CYP2E1分解为三氟乙酸和无机氟。七氟烷在体内的生物转化率较安氟烷和异氟烷低，地氟烷则几乎不通过 P450 催化而主要以原型排出体外。另一个值得注

25、意的现象是卤族类挥发性不仅是 P450 的底物还能诱导肝药酶。已经证实氟烷，安氟烷、异氟烷和七氟烷使肝细胞色素 P450 酶活性增加，表现为氧化反应产物无机氟和有机氟化物的血中浓度明显增加。三 P450CYP3A 是人肝脏中含量最丰富的 P450 形式，在某些可达到总 P450 含量的 60%。该亚族主要有 CYP3A3/3A4、CYP3A5、CYP3A7 四种同工酶，其中 CYP3A3/3A4 为主要组成形式，肝脏中尤以 CYP3A4 为主。它主要通过 C-或 N-脱烃和 C-羟化反应来完成药物的代谢。该酶底物覆盖面极广，如、芬太尼、阿芬太尼、胺碘酮、硝苯吡啶、丙咪嗪以及免疫抑制剂环孢霉素

26、A 等。可以说从物黄曲霉素 B1 到大多数临床口服药物的生物转化，都有 CYP3A 的参与。因此一般认为它是参与口服药物首过效应的主要酶系，也是造成药物间相互作用的重要原因。丙泊酚在肝内主要与葡萄糖醛酸和硫酸根结合或降解为醌类代谢产物， CYP3A4、 CYP2C9、CYP2A6 等多种 P450 同工酶均能代谢丙泊酚，只是代谢率较低而且在底物浓度明显高于临床血药浓度时这一效应才有意义。临床剂量的丙泊酚能抑制阿芬太尼和舒芬太尼的氧化代谢。丙泊酚通过对 CYP3A4 的竞争性抑制作用能显著降低第 3 节 麻醉对肝血流及肝氧供氧耗的影响的清除速率。肝脏本身调节张力的作用甚微。肝血流量的变化取决于：

27、体循环的动脉压（肝动脉压）；内脏阻力（门静脉压）；中心静脉压（肝静脉压）。麻醉和手术对这三者都可能有影响，从而使肝血流减少。健康人在麻醉和手术中，肝血流虽减少，但不致引起肝脏缺氧、乏氧代谢或对肝功能产生明显影响。，对肝血流量已经受损害的肝硬化，这种医源性肝血流量减少极为有害。肝血流量的减少可以解释潜伏期或已罹性肝炎为何全麻后会发生暴发性肝坏死。所以在肝脏手术或肝病血流量的稳定。的非肝脏手术中，应尽量维持肝肝血流量与肝灌注压成正比，而与内脏阻力成反比。也就是说，全身循环状态的变化是影响肝血流的主要。肝病由于有以下诸多方面的特殊性，所以在麻醉和手术中更易造成对全身循环的影响而间接影响肝血流：解剖特

28、点：正常肝脏丰富，其血流量占心排血量的 25%，肝脏解剖特点又使术中控制失血。门静脉高压：肝硬化病人在其硬化病理过程中丧失大量，从而造成许多小肝静脉闭塞，血流回流受阻，导致门静脉高压。胃肠道周围血流多处形成门脉-体循环分流，静脉回流多，所以机体处于继发性高心排血量的循环状态，术中失血明显增多，渗出尤其突出。凝血：肝细胞病变往往存在凝血及抗凝机制的缺陷。蛋白质抑制使蛋白原、凝血酶原、第 V、VII、IX 和 X 因子减少。严重门脉高压合并脾肿大时，还可有血小板减少症。单纯阻塞性黄疸使维生素 K 吸收，导致凝血酶原缺乏。腹水：大量腹水造成腹内压增高，CVP 增加，呼吸受限，压升高，感到窘迫或不适。

29、术前数小时应放腹水，但麻醉科医生应警惕突然放腹水而致腹内压迅速降低，造成一过性静脉回流突然减少，而使心排血量减少，血压下降。阻塞性黄疸和心动过缓：阻塞性黄疸品，术中牵拉内脏时心动过缓将更为明显。因胆盐的作用可引起心动过缓，若未用阿托此外，除本身对肝血流影响外，两个最值得加以考虑：其一是交感神经的活动。凡增加交感神经活动的，使内脏收缩，阻力增加者，均可使肝血流量下降。如麻醉过浅，气管插管或手术操作造成的应激可使内脏血流减少而影响肝血流。而麻醉过深，造成循环过度抑制，则可导致继发性肝血流量下降。其二是缺氧和蓄积。二氧化碳对肝脏床的直接作用使其扩张而增加肝血流量：但可兴奋交感神经中枢，使内脏阻力增加

30、，从而减少肝血流量。有认为，在氧化亚氮-氧麻醉合并二氧化碳蓄积时，主要表现为氧化碳蓄积时，主要表现出对内脏的间接作用，而减少肝血流，氟烷麻醉合并二对内脏的直接作用，而使肝血流量增加。氧化亚氮-筒箭毒碱麻醉时，过度通气形成低碳酸血症使肝血流量减少，可能是由于过度通气本身反射性地引起内脏几乎所有的一 吸入全麻药收缩的结果。都对肝脏产生一定的影响，只是影响程度轻重不等而已。氧化亚氮-氧麻醉时，肝血流量无明显改变。乙醚麻醉时，有引起肝血流减少的，但也有一些实验结果提示肝血流量不变，甚至有所增加。其他吸入几乎都使肝血流量不同程度地减少。氟烷使肝动脉血流和门静脉血流均显著减少,这是继发于氟烷心排血量（CO

31、）和平均动脉压（MAP）的抑制所致。但是有证明，氟烷使肝动脉血流的下降程度超过 MAP 和 CO 的下降程度，同时证明氟烷可使肝动脉阻力增加，肝内阻力升高，肝微循环血流减少，血流速度缓慢。此外，对氟烷麻醉进行肝动脉造影发现，肝动脉床明显收缩，说明氟烷所致肝血流下降，除继发于 MAP、CO 下降外，还与增加肝循环阻力有关。有关安氟烷对肝血流影响的不及氟烷广泛。一般认为安氟烷稍优于氟烷。安氟烷可通过门脉前的直接扩张作用而使门脉血流减少。对肝动脉血流的影响，结果不一。有肝动脉血流于浅麻醉时无改变，深麻醉时则减少。异氟烷对血力学影响的显示其扩张作用明显。异氟烷对门静脉前床和肝动脉均有扩张作用，从而使门

32、脉血流减少，肝动脉血流增加，两者互补的结果使总肝血流相对稳定。七氟醚的血力效应类似异氟烷。有别减少 25%和 27%。二 静脉1.5MAC 七氟醚可使犬肝动脉及门脉血流分静脉注射硫喷妥钠，安泰酮（althesin）和依托咪酯（etomidate）均可使总肝血流下降。大剂量静脉注射可能系通过循环的过度抑制而降低肝血流量，而较低剂量则可能通过对肝动脉和肠系膜动脉的直接收缩而降低肝血流量。其他妥类静脉仅在深麻醉时因动脉压下降而使供肝血流减少。具有心兴奋作用，而使肝血流量增加。神经安定镇痛麻醉时，循环功能相对稳定，肝血流量无显著改变。三 局部局麻药用于脊麻和硬膜外腔阻滞时，对肝血流量的影响与阻滞平面有

33、关，并随外周动脉压下降而减少达 23%-33%。有感觉阻滞平面在胸 4 以下，肝血流量约下降 20%；高于胸 4 则下降较显著。Kennedy 等观察到硬膜外腔阻滞时，肝血流量的改变因局麻药中是否含有肾上腺素而异。使用不含肾上腺素的 2%利多卡因，阻滞平面达胸 5 时，肝血流量减少 26%，他们认为这是由于血中利多卡因（2-3mg/L）引起内脏阻力增加的结果。而当使用含肾上腺素（1:20 万）的 2%利多卡因时，由于吸收入血液循环中肾上腺素的作用，心排血量增加，内脏阻力减少，肝血流量维持不变；30min 后，肝血流量随平均动脉压下降而减少23%。各种麻醉停止使用后 1-2h 内，肝血流量恢复到

34、麻醉前水平。四 麻醉对肝氧供、氧耗的影响麻醉对肝氧供的影响，也是通过影响肝血流量和影响门脉前组织摄氧两条途径。有关吸入对肝氧供的影响的表明，氟烷显著减少肝氧供。1.5MAC 氟烷麻醉后，肝氧供减少 50%左右。氟烷对门脉前组织的氧耗无明显影响，而肝氧耗减少。氧供和氧耗比无明显改变或轻度下降。对氟烷麻醉时肝氧耗减少的原因及意义有不同解释。有人认为，肝氧耗受氧供制约，供氧减少后，氧耗自然下降，以免肝细胞缺氧，属机体的保护性反应。也有人认为肝氧耗量下降与氟烷对肝细胞器结构和功能的损害有关。安氟烷麻醉时肝氧供较氟烷略好，肝氧耗无改变或轻度减少。异氟烷麻醉时，肝氧供最佳，肝氧量保持不变，甚至增加。七氟醚

35、使氧供氧耗指标改变的意义以肝氧耗量最重要，因其反映肝细胞活动情况。异氟烷和七氟醚不抑制肝细胞氧耗，说明两药对肝细胞内呼吸及代谢影响不大。吸入对肝血力，氧供、氧耗的影响，以氟烷最强，安氟烷次之，异氟烷和七氟醚较小。临床遇肝功能减退需行麻醉时，以选择对肝血力，氧供耗影响较小的药物为好。第 4 节 吸入与肝功能一概述氟烷最初应用于临床的时候被认为是一种非常安全的药物，最初的动物认为氟烷几乎没有什么肝性，早期的临床也支持这种观点。但 1958 年了第一例吸入氟烷麻醉后引起的肝坏死。到 1963 年，5 年之中全世界就了 350 例“氟烷性肝炎”的病例。临乱，临可以粗略地把氟烷肝毒性分成两型。一种是麻醉

36、后约 20%的引起轻度的肝功能紊以 AST、ALT、GST 等肝酶增高为主要表现，为型氟烷性肝炎，可能与氟烷的还原代谢，以及产生基和脂质过氧化作用有关。更严重的是约有 1/3500040000 例氟烷麻醉术后会引起暴发性肝坏死，临表现为高热，黄疸和严重的转氨酶升高，即氟烷性肝炎，可能与氟烷的氧化代谢和自身免疫反应有关，约 75%的病例无法控制病情而死亡。氟烷性肝炎的标准主要有：1.麻醉后 3内出现不明原因的发热、黄疸；2.术前无肝病史；3.排除其他肝毒性原因（肝脓肿、术中低血压、性肝炎、巨细胞及Epstein-Baer抗体。）；4.用酶联免疫吸附法（ELISA）检测到血清中抗三氟乙酰乙酸(TF

37、A)现广泛使用的安氟烷、异氟烷等其他卤族吸入与氟烷相比，虽然肝毒性的发生率有明显下降，但并未完全根除，而且这类药物与氟烷有相似的发病机制。安氟烷、异氟烷等卤类吸入吸入在肝脏内只有氧化代谢途径，形成的肝损害类似于氟烷性肝炎。由于肝毒性临床表现的复杂性，以及各派者所使用的动物模型、方法与途径的不同，形成了许多解释卤族戏入疫学说和钙失衡学说。二. 氟烷的肝毒性机制肝毒性机制的观点。最主要的有代谢激活学说、免卤代类挥发性肝毒性具有相似的发病机制。为了开发新的吸入，预见其肝毒性的类似性，最终避免其肝毒性的发生，所以对其肝毒性机制的领域的一大热门课题，概括起来主要有如下几种学说：（一）代谢激活学说一直是世

38、界麻醉学持此观点的学者认为，氟烷肝损害主要与其还原代谢有关。即所谓的代谢激活学说。其基本要点为：（1）代谢激活。（2）低氧。（3）共价结合。（4）脂质过氧化反应。1代谢激活：各种所造成的细胞色素 P450 酶的激活，常见的如比妥、聚氯联苯及氟烷自身的诱导，而使氟烷代谢增加。低氧：内质网周围氧分压需近 1mmHg 时，氟烷还原代谢加强。还原代谢产物的共价结合：低氧时氟烷代谢产物以共价键结CF3CHCl基并与肝细胞膜磷脂脂肪链结合引起肝细胞膜功能键结合，使细胞色素 P450 失活。，同时 CF3CHCl基与细胞色素 P450 共价细胞色素 P450 是氟烷代谢的主要催化酶，氟烷在低氧条件下生成的还

39、原性代谢产物首先与细胞色素 P450 共价结合使其活性降低。CF3CHCl基共价结合所致的细胞色素 P450 的失活，并不直接引起肝细胞。4脂质过氧化反应： CF3CHCl 也能夺取多聚不饱和脂肪酸的氢而形成 CF3CH2Cl 的共轭烯结构，同时出脂肪酸基；CF3CHCl基也能结合到脂双键的一个碳原子上，使邻近的碳原子成为一个活性形成率最高，但氧分压太低此，从而形成脂肪酸基。在厌氧条件下 CF3CHCl基基又不能激发脂质过氧化反应。所以，要使基 CF3CHCl激发脂过氧化反应，氧分压须低到足够能产生 CF3CHCl（10mmHg），而又要高到足够基CF3CHCl 激发脂肪酸基形成。CF3CHC

40、l 激发脂质过氧化反应导致质膜破坏及蛋白的失活，造成细胞内膜结构如内质网、线粒体损伤，溶酶体酶，膜离子梯度破坏最终导致肝细胞。总之，代谢激活造成氟烷代谢增高是氟烷性肝炎发生的诱因，而低氧使氟烷还原代谢增多，生成的 CF3CHCl基与微粒体膜不饱和脂肪酸形成共价结合是氟烷性肝炎发生的关键步骤，由 CF3CHCl 激发的脂质过氧化反应是肝细胞（二）氧化代谢免疫学说的直接原因。近年来的认为，卤类吸入的肝毒性,包括安氟烷、异氟烷等吸入，特别是氟烷性肝炎，与免疫学机制有密切的联系。氟烷性肝炎的免疫学机制主要认为氟烷在氧充足的前提下在肝脏内经 P450 2E1 酶氧化代谢生成，在这反应过程中形成的卤化中间

41、产物能结合肝细胞内某些蛋白的赖氨酸残基，形成 TFA 蛋白复合物，这些内源性肝蛋白由“自我”改变为“非我”肝细胞，最终导致肝坏死（图 6-4）。（三）钙失衡学说有关氟烷性肝损害的经典学说，包括还原代谢激活学说和氧化代谢免疫学说，都不能完满地解释氟烷性肝炎发病的全过程。所以，近几年又提出了钙失衡学说。Farrell 等应用豚鼠模型发现，在豚鼠吸入氟烷后 24 小时，肝脏 Ca2+总量升高，肝脏微粒体 Ca2+增加，而且这些变化程度与肝脏小叶中心坏死程度呈正相关。Taizzo 等应用化学发光 Ca2+探针 Fura-2 发现氟烷、安氟醚、异氟醚均能使原代培养大鼠肝细胞内游离 Ca2+增加，以氟烷最

42、为明显。Taizzo 等还证实氟烷可增加恶性高热敏感猪的离体肝细胞和离体大鼠等运用 45Ca2+肝细胞内贮存钙增加从而增加胞质游离钙。东方肝胆外科医院标记及 Ca2+电镜细胞化学的方法证实氟烷一方面可使肝细胞内储存主要是内质网Ca2+增加，另一方面还促使肝细胞从细胞外摄取 Ca2+增加，表现为胞质游离钙及线粒体钙负荷增加。预防性应用钙通道阻滞剂地尔硫卓（diltiazem）、尼卡地平（nicardipine）、图 7-4 氟烷诱导肝细胞产生免疫应答的过程（verapamil）等，均可看到有降低肝损害的发生率及肝损害的严重程度。其实，氟烷性肝炎的钙平衡失调学说与代谢学说并不，是互相联系互为补充的

43、。发现钙通道阻滞剂可抑制氟烷还原代谢，使激发脂过氧化反应的氟烷还原代谢中间产物 CF3CHCl 生成减少，从而对氟烷性肝炎的发生起预防性保护作用。氟烷作为一种氧化剂，可能通过氧化质膜或内质网膜Ca2+-Mg2+-ATP 酶的二硫键或其他还不明的机制使胞质游离 Ca2+升高，后者又激动氟烷还原代谢形成 CF3CHCl基激发脂过氧化反应，造成细胞膜损伤；而细胞膜屏障的破坏，又可使胞质游离钙的进一步升高。这种胞质游离 Ca2+升高与氟烷激发脂过氧化反应的恶性循环的形成可能是氟烷性肝炎发生发展的基础。三.其他卤族吸入的肝毒性作用安氟烷、异氟烷和地氟醚等卤族吸入在体内只有氧化代谢途径（图 6-5），它们

44、都是通过肝脏内 P450 2E1 同功酶代谢，在体内的代谢率低于氟烷，分别为 2.4%、0.2%、0.02%。这些卤族吸入在P450 2E1 同功酶中氧化代谢也生成类似于氟烷代谢中间产物的物质，同样可以结合肝细胞内的某些蛋白，在一定条件下可以激发机体的免疫反应。只不过由于这些卤族吸入在体内代谢率低，在一般情况下其中间产物结合的肝蛋白可能达不到刺激机体免疫应答所需的阈值浓度。但对于一些引起肝损害。来说，可能吸入很少的卤族就会安氟烷、异氟烷和地氟醚等卤族吸入，与氟烷有相似的结构，其肝毒性虽然减少，以前不少都接受过氟烷，因此两者可能有但仍不能排除。吸入这些引起肝毒性的非常密切的联系。免疫学实验证实了

45、安氟烷、异氟烷代谢过程中都能产生与 TFA 蛋白类似的化合物，这些化合物能被氟烷性肝炎的血浆识别，因此可以提出这样一个解释：吸入氟烷诱导免疫应答，再次吸入其他卤族吸入后产生了“交叉致敏”现象，即以前形成的抗体能够与现在生成的“非我”物质发生免疫反应，最终引起肝损害。单独吸入安氟烷、异氟烷等不易引起肝毒性。氟烷性肝炎大多数发生于再次接受氟烷麻醉术后，甚至有 28 年后再次使用氟烷麻醉，术后死于急性肝功能衰竭。而其他的卤族吸入TFA 蛋白在诱导机体免疫应答过程中生成了一部分的引起的肝毒性以前也吸入过氟烷。淋巴细胞，即形成了免疫。这种免疫长期存在，这些细胞下次接触特异性抗原后就能迅速增殖分化，发挥免

46、疫效应。因此，虽然儿科氟烷麻醉后肝损害的发生率比成人少 20 倍，但是仍有建议儿童手术时尽量避免使用氟烷麻醉，以减少以后再使用卤族吸入用。时可能引起的肝毒性作七氟醚的代谢产物为六氟异丙醇，其在内生成率极低，且与葡萄糖醛酸结合后失活，生成的葡萄糖醛酸化合物-六氟异丙醇几乎无毒性。七氟醚的代谢产物没有 TFA 生成，因此，七氟醚几乎没有肝毒性。图 6-6 是对吸入肝毒性机制的一个总结。吸入肝氧供/氧耗失衡学说肝血流干扰学说吸入麻醉药代谢方式图 6-5 安氟烷、异氟烷、地氟醚的氧化代谢及与肝细胞的酰化反应还原代谢氧化代谢型氟烷性肝炎氟烷性肝炎图 6-6 吸入第 5 节 静脉肝毒性机制与肝功能静脉以及

47、麻醉性镇痛药对肝脏的作用还未被深入。在狗的中发现，依托咪酯静脉持续点滴可有时间依赖性肝动脉血流下降。但是，这些变化可能继发于其对全身血力学的影响，依托咪酯及安泰酮可剂量依赖性地降低心排量及平均动脉压。但也有报道认为依托咪酯及安泰酮在不影响心排量及平均动脉压的剂量范围即有降低肝动脉血流量的作用。在应用依托咪酯、丙泊酚、硫喷妥钠、及安泰酮麻醉下进行小手术后未发现有肝功能试验的异常，而麻醉时则发现血清中肝酶升高。而在同样上述药物麻醉下行大手术后则可发现血浆中肝酶的明显升高。麻醉镇痛药均能使 Oddi 氏括约肌痉挛而使胆道内压升高及剧烈腹痛。而在术中胆道造影中未能证实这一结果。一般认为应用麻醉镇痛药发

48、生 Oddi 氏括约肌痉挛的发生率将近3%。在等效剂量下，芬太尼及增加胆管内压的作用最强，而盐酸哌替啶及镇痛新则此作用较弱。Nalbuine 则无 Oddi 氏括约肌痉挛作用。有关进行性肝病患者应用的药代动力学各家报导结果各异。有一研究证明在肝硬化患者该药的清除半衰期是降低的，而另一则证明影响较小。单次剂量芬太尼及丙泊酚在肝病患者与正常肝功患者之间其药代动力学无差异，仅清除半衰期略有差异。这一结果提示在进行性肝病患者重复多次应用该类药物后，其药物清除速率减慢，有增加药理作用之虑。此外，由于与蛋白结合比例减少特别是在内源性结合抑制剂胆红素蓄积时，由于游离药物增加，而使药理作用增强。在进行性肝病患

49、者应用属这样的情况。时药理作用增强就就硫喷妥钠而言，在肝硬化患者其总血浆清除率及表观分布容积不变，所以其清除半衰期不延长。硫喷妥钠清除不依赖于肝脏的血流。但是，由于非结合游离药物浓度增加，所以单次剂量应用该药显示较强的药理作用。有关肝病患者的药代动力学多有。有发现肝病患者与健康之间药代动力学无甚差异，但也有肝病患者与健康相比，及其代谢产物的清除半衰期是延长的。三物对其他药物药代动力学的影响物能减慢许多其他药物的清除，主要是通过降低肝细胞代谢及药物或减少肝脏的血流而起作用。例如，氟烷显著降低和丙泊酚的肝脏清除，氟烷麻醉时，利多卡因的清除率显著降低，而安氟醚及氟烷对氨茶碱的清除影响不大。有关氟烷减

50、慢其他药物清除的报导很多。安氟烷对硫喷妥钠的药代动力学影响甚微，异氟烷在这方面烷可抑制氟烷的氧化代谢。氧化亚氮延长依托咪酯的半衰期，而很少，但有报导异氟延长的半衰钙失衡学说免疫学说肝线粒体 直接毒性学说代谢激活学说期。第 6 节 外科应激与肝功能大手术后亦可能呈现暂时的肝功能紊乱，多表现为血清胆即使肝功能完成正常的红素增高，血清中的肝功能内特有的酶异常，此种肝功能异常以术后 13 天最为显著，710天内恢复正常，对于这种术后肝功能异常与所使用的物和不同的麻醉方法间并没有明确的关系。麻醉手术后肝脏非器质性的暂时功能改变，实际上是机体在麻醉和手术时经受应激反应的一部分，术前的肝功能的紊乱程度比麻醉更为重要。术前急毒性或性肝炎接受大手术后（甚至术中）极易因肝功能出现进一步损伤而发生肝功能衰竭,甚至出现，慢性实