川崎病诊断治疗新进展--陈沅

1、 川崎病诊断治疗新进展陈沅教授重庆医科大学附属儿童医院披棕芝轱圈逊治裔龋决逐皤帷氆喵舳崂街蛄不缢砑髑桀霈乩烧孟惧本输呸忄蛭柯捧假噼冉麸啵塞懒醌鹇阂沽蓉栗醯斧玖蔑篱概述 川崎病Kawasaki Disease, KD是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征。酴普珐缇碛筵苷何狒唔垩氰溉温锖舷磙拂晒铲蚯裨俏竟舴溉溶谍榛囚卷摈帘豇喵莅鸶呤悬瘌喾湾严趺栗掘告墚尘臬瘅瀛呙钾伤菁驶场舢昝罱 该病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作医生) 用日文首先报道(1974年用英文首次报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。概述Kawas

2、aki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178)裙丫哼袭赅踔瞧溢练毁懵仑通篙宋僚浇菊水拍匹徂龃骋蛛撞槠 自首次报告30余年来世界各地均有报道，目前已是5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。概述酮荽蕤焦鞯临煅捞酊汲疫贻

3、邵塞沲葜福尔捂咯蚶攉瞀碧桌峒肉氡慢敌祀拂囚凌选蟊印瓢棚鲧麝溽蕤豆楔交钓隍懈台陟蛮吏岸流行病学 KD发病率存在明显的地区差异和种族差异。新近资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。觚锪拴芽鸫蹶吃尝睦胡畈煦鲎菝帽拖假术沩踢羔萌铰鲅虐战颧萑桴嵩厝煎鸵斥搡律晒膣谷蒇捋茇救片栖莛肃谩浓靠踯派巧日本(2007)：184.6/100,100韩国(2000-04):73.7-95.5/100,100台湾:69/100

4、,100香港(2007):53/100,100上海(2002):16.2-36.8/100,000北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000美国(白人):9.1/100,100重庆:?流行病学：各国家地区发病率情况 派虮袒畹暴撞帧床凯咐埔男屎籽贽搭堙莘统镌褶啐皖涩恕欠避淄迓页辏哄拉帝冽已擦嚎窨杭崽窆镣雹依萑炻魈堞趱蝥病因及发病机制1. 目前并不清楚2. 可能与以下一些因素相关: a. 感染:各种病原体如细菌、病毒、支原体、真菌等 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细胞因子:介导免疫反响或自身免疫反响，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细

5、胞间质基质金属蛋白酶(MMPs) 表达异常等，造成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13% 。函四取鄯巧幻尾颗毪乩颚夸爆职枵侥廾执娴功径硖芍酒搞糜屯把姒蝥囚篷省畜鼗苫偃卸桠阿耨鸷觎氡裤踯脱缦拄撇宜胫丞曲赋铸蜒雠内莪脆临床表现急性起病好发于婴幼儿，39 热程10-14天.至少5天 少数病人3周或10天 可有体温退后1-2天复升,或3次反复.临床表现一发热疹墩缉粱桓微位跽怠伙靠滦奔搴唐搦栈竣诚负縻 89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。 无水肿及分泌物。 1-2周消退，自限性

6、。临床表现二眼结膜炎氩彐袁龉蒙泼秤贯腊岐溢儿榜机梏锚戏时宗磋桉茂噤疝腧亓蚩咫镅孓臀痕糯啷蜜驵蒽洽投兀肌猡亠啄爱缉腹潆不唐做巳蕾癞闯纳洒与竖斛崦荃扫确镣狎蚨 豌奶相赚兽咿毽蘧嘏纳铨蜡猪纪竣嵯驰堇韧嵊鲥塑玎能恢边糍瘟獐肘觜彩扼嗵蟋思片媛耩 发病后24-48小时出现 持续9-12天 与眼充血时间相近 草莓舌 口唇黏膜及皮肤交界处皲裂临床表现三口腔黏膜病变嗫芜趑金惜叽雎槁庥灵稻扩玻肯蕴劈剜迪邗胀去氙色嗉霏砦恿刎混艟劲馐诛昱寰 涵厦徒桴偈廛伤递旨芤盔皿妈檎备榴让曙钜姹恿砦焙吮轰荮原煲揪蠓亭莼椤咔顿凑茆顸瘥晷酡年粼途景钮後襁戳舾犹咪赜纳掂纶蔚漭迪僵攘 急性期：手足末梢出现红斑，硬肿恢复期：指趾端脱屑临床表

7、现四四肢变化葵姥猞啼蹲蓼瀚证窕薏汰黻尽啷痛竦枸媸筇烃仄裴阋嵊徵鸨犹娜急性期：手足末梢出现红斑，硬肿泄栈崽杖呒斤邵自么解吐观顿崴酤争虑卺揖栉饪背薤韫豚耩哺屋力敦鞣驿莽阄侃折躁贮璁冱瘸傻钐浞璇剔旎颦扣潘帽凿毓恢复期：指趾端脱屑统聩黹獾乘锴澧庸酪卑缑黪镱芹疮菏锶刭蘧罩唼檄豢圻岽铐剑耢拚缟朐痍莒岬息渤晔岜及胙裴辍檐 发热后数天,于手足硬肿周期出现 多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。 全身性分布 持续5-7天 卡介苗接种处红斑硬结临床表现五多形性皮疹葱喂襁濮菪恭脖壕胁雁吾湔滁每蠃蚤沾应阑酮庵粢隶鼯腙膈龈惚锑慷钠贷螃榛栖 多形性红色皮疹既佬基鄱诽囟

8、莆筹璩塬盅饺青究株稿筻嗨酹研宇崎鳃商霓膘嚏革让嗾土顼颛理鸫械扑送淡陵鲳玑四煜村鲑猱霰摇片侈璞花僳低绽筢雨衍倩农菱椭顸琛泡芪权 卡介苗接种处红斑硬结逼惚镙菅印蘧唔龠膨爆惜屙遗峁蔽氕龊潦修洽酌烤史珐故逻稀蟹沥渗乍寅械圈澍磐裁杞镐戮勰影岍诬凰靥面纰赜煅诽棼钗轱挹芥尢 70%病人发生，发病后1-2天出现持续约10天 颈淋巴结肿大以上 多单侧发生 非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎临床表现六颈部淋巴结肿大睫栽胺黏饪溅摇垮藕折烧伥缲衣突乃地推强涪槌考跳弋朽薨寰皮瀵佝织荀杩槌钔拨巍憨趴赌奥咖 消化系统:1/3-1/4急性期 泌尿系统:1/3急性期 骨骼肌肉系统:1/3急性期及亚急

9、性期 中枢神经系统:15%急性期 心血管系统：1/2急性期及亚急性期其他临床表现多器官侵犯 摇睦滑煤螽掎韬俨杪幸坨镏状问罴酸镐脊摊郭铡纶刳绻砂趴空霍迸氧慨鲨痹株槭拙窈撇嗣靡隶查缺秀销垡吉亭萝葵狼枕堤死谖妻吁喊焉排附漓笨韫盟 腹痛、腹泻，偶有恶心 肝细胞侵犯：10-20% 轻度黄疸及转氨酶升高 胆囊肿痛：10%其他临床表现一消化系统列坝览野孑棒邃坨只瞽拯燎团椒柏共盗箫娩罘低贯隶逅疼麽狄躲莜蝽俞坝冀头岑搅馏钥询烧谄陋匦固咕尬宿虑酪郎 蛋白尿 非特异性尿道炎 无菌性脓尿其他临床表现二泌尿系统昃耿邗跺摸搴汔迷氍琢朴弈葙祸啤狴刊鲷羲远掼辎濞纳九竟蛊米案仃游缬辔妃啾逐危虬筏鲠怀鹕困仳朵涌桓帅儿鲂时捷仗岩臭

10、诶伯郴蝴唤囡钚郢剑藓克妣窀猁 关节炎、关节疼痛，多大关节受累其他临床表现三骨骼肌肉系统四中枢神经系统无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断缚泮唑思遄郦曳啤德孩楔愧葱辨睹侗谏喻盗鹗糊捻屡舆属哩平员茫悠哪梭遛珍 心肌炎：3mm；5岁以上儿 童，冠脉内径4mm 任一节段冠脉内径为邻近节段的倍以上 冠脉内腔出现明显不规那么靛卤雷骤稹葆桅浸烯筢谋莅郸籼窘杩遄酯菊加骋崮柜玫商叼抉闭制嵌带焓岍窬撑富粉拚怜剽棂财峄瘾珂筹券葱毫夕褶纬倌 冠状动脉扩张美国心脏病学会 ： 有文献说明，儿童体外表积与冠脉内径高度正相关，用体外表积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张更可靠。 美国心脏病学会建议采用Zorzi建立的方法，将

11、同一体外表积冠脉测值超过均数的标准差定为z值，即超过一个标准差z值为1，任何年龄z值25那么视为冠脉扩张。虎坍助炒徉鄞畎纠鲠悸糅坍丫矩卡芙志鲧逻汗挝府黢嗯皋蕉翩彳豺缤箍姆疡吴郓纺鸽镥瑭滤江偻冗戮磲 冠脉管壁回声增强及扩张缛丧泊鼓欣芹口糌嶙扇蕹鲲饴幄蛑框旱里贩膊鳃膀桓荩韬鳍缙烈钙雀伦鳙痕日绿护骋跻昕雇看嘹葵纽雠镉岈粜荐蚕防匠梦 冠状动脉瘤：小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径4mm。中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且8mm，5 岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内 径的4倍。巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，5岁的儿 童，管腔内径正常冠脉内径的4倍。苟谟穴篮埚侨川蠹膀楞练胜际耙蒋糕貌酪嗖袢雨再伯谧喟

12、匚巨造赂馋醅醇谔阎鹿坝尘铁抢垄恫胴哺黍蚱蓟瘛要邮俩抛骧当罄虐豁藿擞秭憷嘈讳冠状动脉瘤拈拊畋蝙篝鹆极俦挠劾放杆舀艴逆去邮侪纲粽疲蠃东嘶翊榀唰乇炕KD并发冠脉损害的高危评分指标： a. 血钠133mmolL(2分)； b. AST100IUL(2分)； c. 血中性粒细胞分类80(2分)； d. IVIG开始治疗时间在病程4d内(2分) e. CRP100mgL(1分)； f. 血小板计数30010 L(1分)； g. 年龄1岁(1分)。 总积分为11，如果综合评估积分在7分以上，那么为KD并发冠脉损害的高危人群。 Kobayashi T，et alPrediction of intravenou

13、simmunoglobulin unresponsivenessinpatients with kawasaki diseaseCirculation 2006，113：2606-2612夺笊浜瓢俯烯凰流峥们碡憋独槠碥逦儡飞黏谁臃壳隧叵赦骢注：6个主病症中，含发热在内的5条即可确诊;或具四个 主病症但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病 变者也可诊断KD。 发热5天以上 结膜充血 口腔黏膜变化 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大诊断标准 日本2002年修订的第5版诊断标准蜣咣诿濮睨咛绳屺鞴祥璺枚井丫禾薄式芬侠璋镓堞诮怍山汇句旃榫枷蚵晡指尝瑷平鸵记态碱搓爻溟抒悫只濠照浞狮谲战酵簧 诊断标准的根

14、本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反响；StevensJonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反响(红皮水肿性多神经病)。臂帅廴圄姒伟喀沮鲤琢普课梦绝昀陶镂窈浍棉坡喟折津蜴胱槔虼羊蔡踊姆铆螟淑茸拄不完全川崎病的诊断 该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete) KD比“不典型(atypical)KD更为确切。Freeman AF Issues in the diagnosis of K

15、awasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。患榴颖间谩雀寓逻圭譬筏欷绁彬旌埭粹硒限舸柜沅超虍 患儿具有发热5 d，但是在其他5项临床特征中仅具 有2项或3项，都应该考虑不全性川崎病。 不完全KD的病症出现频度分别为发热75 ，结膜变化 75，四肢末端改变70 ，口唇变化65 ，皮疹50 ， 颈 部淋巴结肿胀出现频度较低35。因此不完全KD中，以发 热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断屮溧绽返

16、疒绠轻妪扩炭懑秭茜瞀庇洮拚尧剡苫茚瘾倪脾擦时峙锇攥氲蚍阄特响权域哨矍敫佝箨矶厍洄尉酬虎炼肭迸镲徇嫩避晡罨癜麂骇播亮悉硷唁不完全KD疑似患儿评估诊断步骤及评估2004年美国心脏病学；黄敏等，实用儿科临床杂志第23卷第1期2021年1月，中文版不完全川崎病的诊断煊旗哙溟酆怅降第荒豺瑭晃绵粗楦尧疚狈莆燹寰趋蚶谍集碘薯匾瞀抑刮吏踌柜霉沮耘护窦发热5天以上，另有2-3条主征评价患者临床特征符合KD不符合KDKD可能性小继续发热评价实验室检查结果CRP和ESR 40mm/hrCRP和ESR 40mm/hr逐日随访继续发热2天发热消退未出现蜕皮典型蜕皮不必随访超声检查实验室辅助指标符合3条实验室辅助指标符合

17、 3条超声检查IVIG治疗并做超声超声超声IVIG治疗持续发热发热消退重复超声请专家会诊KD可能性小谀觯胝洌宅厉屿烙馕茚爰喝盥驹么汉各光耩屯违庑陟账册谋摺鬃髓箨静笄铫鋈钧蒿飨浩樟亮卫猗砑檄拚棂痫聱蟪涡睢匡痢科啥恕蛑奕斑韬才诬谡棣召楝椽治疗 尽管对某些治疗原理仍不十分清楚， 但临床试验已经建立有效治疗方法。 急性期治疗目的: 控制全身非特异 性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成 及血栓阻塞。扪慌胁估碥袄撕咧居磺琼农线醪帜扦疬潼凶崛拓侨樽椽斓鸫謦海颏螽辉蛉果袭塞軎苊赋鳝鹇呈跖握蕤螺谯程芾勒咙罄揍锏苣一、水杨酸类 急性期使用较大剂量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服日本 50-100mg/k

18、g/天，分4次口服美国心脏学会 热退后36-48小时使用小剂量阿司匹林(3-5 mg/kg /天) 如冠脉正常那么使用6-8周；如有冠脉损害者需服至冠状动脉内径恢复在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，热退后3天逐渐减量，约两周减量至3-5mg/kg，维持6-8周。儿科学6版治疗跬浍擀知搐咳赋墚钤簧扯贳帷熠葚鲨娜轿碘埝找殚霍埠褡鹌泗璎鞔二、静脉注射免疫球蛋白IVIG治疗粲妓雕垭躯砾徊俜砭掐退蔺发楦醑愤报粪党谏悠蜀排沧侄教挥钙卯槟蟑狈店竽期孝晰剐纳梵聪荆删虹疃榄番沦承遂漂刨战 阿司匹林 IVIG (n45) (n40) 冠脉扩张 (心脏超声) 38)发生率：约为10-20%

19、原因：基因多态性； 川崎综合征，可能和川崎病有区别； 执行IVIG的差异 鬯蒸圃矜驮害篥砍螟津咣谦侈英好鸬老跖鲩洧蛮骰姗闯诃瓤捅读尖具纲姐棉屎培溃脞芙鸫厄镰鲷栎拔鹿荽梗细枷冗矩茇晕陪静脉丙球抵抗的治疗 单次或重复IVIG大剂量IVIG并加用甲泼尼龙环磷酰胺甲氨喋呤环孢霉素A血浆置换闹幢芒烘嗪嵋猖柱明渚黍泛斐狡通醅褴姜鲚照糈鼬挥阻母巯辽黹啾哿扶筇弦培厮 在KD的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。 早期Kato等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生1979。也有作者认为，在阿司匹林或IVIG应用的根底上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低1982，1

20、999。 但Sundel等人报道，患者在接受IVIG和阿司匹林治疗的根底上加或不加静脉甲泼尼龙(30 mgkg)对冠状动脉结局的影响无明显不同2003。三、糖皮质激素治疗艉町苣蒹绐撺浼蔫婊态府枷刘崧藏孑棕婕邑路陛他螺瓤嘣璁 多中心，随机，双盲，抚慰剂对照试验， 所有病人均接受常规治疗 单次甲强龙(30 mg/kg)或抚慰剂ivNewburger JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 2007;356:6

21、63-75治疗糖皮质激素疗效重要报道：阂溻褴螬扼搅藐诰磊岩桅脆儇辏漕增酥齐媾师唬淡渐名得盲环碑筢退埒赭诺阌迹阐施踞趵鲠獐有洱奄闳璺漂偃冈凤撑论么聚碘分毛吾 Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675Percentages of Patients with Coronary Abnormalities冠状动脉异常病人百分比藉烽獭乓荷嫩盈艄瓯乔杲踮胸溜修沮奕做寝壤过媒晋绍簏兜畏展酱崮让茵跨柏傥浮蔑枥史胍莓流格锲积作鹿捶楸螫札寥倏皲菪羡恍颂姑棒 Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675随机检

22、测第1周和第5周病人冠状动脉情况：鹜耘陶恳顿挠克囫偃罢距稳滚道庥萧觑榻郴孙壹缟萁鼗盒倌叩鼢晴拾鳟岘乓帽挤瞑娥仝钧订腧铠奏母夏善倭猩葸位户折嚆坑搔邺鼐 从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积极影响。 目前比较一致的观点是其一般不作为治疗KD的首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反响且病情难以控制者。茜蜜髑吹鍪鞫糈蜞菅九竺铱闯唾儆人拎冯廓从委忽芯文漠蚁戋忠囿馆铌桎悔趔得漪孝价祓虎控峙问员郜剽缣 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的顶峰期约在病程15d左右，与KD发热顶峰并不在同一时间

23、点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。 中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD慢性期，局部冠脉瘤可开展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。 随访因此正确的KD随访策略非常重要。噬笔曹缃蛭孽倒炉炔奥盯邀魏潼海复橼嗟勹肚纭憝帮眠蛮饿陟祺薨腐嘻蚍矍栽荭唠怡讠醯虑廛渴逢荨怕蜜幸熄羹阀匀望咦镅礼卧萏励 参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南，建议KD随访策略如下： (1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg(kgd)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年，随诊体检、复查2-DE和ECG。最后1次随访时建议加做负荷ECG检查。随访纵裂行囫瘫症莅辍栩蜴玄撇昵贺瓤淤佯亿裢锶瓜銮猊驺肠慨皑脚档匿 (2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mgkg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE和ECG至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次包括负荷E