《生物物理学》课件第三章 信号转导PPT

1、 第三章 细胞信号传导1 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。 一方面生物信息系统的存在使机体能够适应内外环境的变化，维持个体的生存。 另一方面信息物质（核酸、蛋白）在不同世代间传递维持了种族的延续。 生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化的实质上就是信息系统的进化。2 大多数生物都是由多细胞组成的。多细胞生物在完成各种生理功能时，一般不是一个细胞的活动，而是多个细胞协同作用的结构。因此，机体进行有效的生理活动，其前提是如何进行各细胞间的协调。经过漫长的生物进化，多细胞生物已具备了这样的能力，这就是细胞间的通讯联络、识别等。3概述 细胞内受体介导的

2、信号传导离子通道偶联受体介导的细胞信号传导G蛋白偶联受体介导的细胞信号传导与酶连接的受体介导的信号转换钙离子与信号转导细胞信号转导与疾病4 第一节 概 述 5 现代科学认为，世界是由物质、能量、信息三大要素构成。 生物细胞具有极其复杂的生命活动，是一个开放系统，必须与外界进行物质、能量和信息的交换。 物质和能量较易理解，本章介绍信息交流信息一般要通过其物质体现形式信号体现出来，甚至转化或编码为某种符号加以传输。6789细胞间的信号传导方式（细胞通讯） 是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。10细胞间信号传导以三种方式进行： 1.细胞通过分泌化学信号进行细胞间的相互通讯,

3、这是多细胞生物最普遍采用的通讯方式。 2.细胞间接触性依赖的信号传导 细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其它细胞（胚胎发育中细胞的分化）。 3.通过细胞间隙传递信号物质 （细胞间的缝隙连接）11细胞间接触性依赖的信号传导: 细胞间直接接触,它不需要分泌的化学信号分子的释放,代之以通过与质膜结合的信号分子与其接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合。例：胚胎发育过程中组织内相邻细胞的分化具有重要作用。12 细胞间化学信号分子（配体） 受体 信号传导系统本节介绍： 细胞通过分泌化学信号进行细胞间的相互通讯。13一.细胞间化学信号分子 生物细胞所接受的信号即可以是物理信号（光、热、电），也可以是

4、化学信号，但最广泛的是化学信号。 从化学结构来看细胞信号分子包括：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）以及氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。14共同特点： 特异性：只能与特定的受体结合。 高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应， 有赖于细胞的信号逐级放大系统。 可灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去 活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。151.细胞间化学信号分子的类型16脂溶性信号分子: 如类固醇激素和甲状腺素，可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。 (1)根据溶解性可分为:17 水溶性信号分子： 如神经递质、细胞因子和水溶性激素，不能穿过靶细

5、胞膜，只能与膜受体结合，经信号转导机制，通过胞内信使或激活膜受体的激酶，引起细胞的应答反应。18(2)根据信号分子作用靶细胞方式分类： 激素 细胞因子 神经递质 气体分子1920 激素：肾上腺素、胰岛素等 作用于靶细胞的方式：内分泌 动物激素，属内分泌激素，由体内特定的内分泌细胞分泌后，直接释放到血液中，随血液运送到全身各处如果该处有其作用的靶细胞。它便与靶细胞的受体结合，从而引起细胞内的一系列信号传导。 内分泌激素最突出的特点： 大多数激素作用于较远距离的靶细胞。2122细胞因子：白细胞介素、干扰素等 作用于靶细胞的方式：旁分泌 由多种细胞所分泌的能调节细胞生长、分化、调节疫功能、参与炎症发

6、生和创伤愈合等小分子多肽的统称。液中仅含 ng/毫升或 pg/毫升,浓度低，半衰期为数分钟至数小时，但有很强的生物活性。 激素与细胞因子无本质区别。 一般作用于相邻细胞，并很快被分解。 还有一些细胞因子更加独特，自己产生后只作用于自身,对别的细胞不起什么作用自分泌。2324 神经递质：乙酰胆硷、 去甲肾上腺素 5-羟色胺 作用于靶细胞的方式：化学突触传递 神经元分泌的，只在神经元之间或神经元与靶细胞之间进行信号传导，是神经系统专用的信号分子。25气体分子：NO、CO 作用于靶细胞的方式：旁分泌 NO气体分子能极积地扩散到内皮外层细胞，然后直接进入细胞内部发生作用。26信号分子 27 以上分类不

7、是绝对的，例如： 去甲肾上腺素即是一种激素，又是一种神经递质； 个别细胞因子也不仅仅是作用于邻近细胞； No是一种相对分子量很小的气体分子，扩散到细胞内才能作用于靶酶，故也有人将其划为细胞内的信使分子。28(3) 激动剂与拮抗剂 与受体结合后，激活受体活性激动剂 与受体结合后，不引起反应，相反还抑制了激动剂 与受体的结合，从而抑制了激动剂的作用拮抗剂29非竞争性拮抗剂与受体的结合位点与激动剂不同效应竞争性拮抗剂与受体的结合位点与激动剂相同效应HH竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂303.细胞间化学信号分子的作用特点媒介性时效差异性多样性31 媒介性 本身不介导细胞的活性，也不具备酶的特征，更不直接参

8、与细胞的物质代谢或能量代谢，除气体分子外，其它的化学信号要与靶细胞特异性受体结合后触发受体构象的改变，转换为细胞内信号才能导致细胞各种活动换句话说，只起媒介作用，当然这种媒介作用是有特异性的。32 多样性 化学信号分子在作用靶细胞的效应上，不是单一模式。 例如：乙酰胆碱与骨骼肌细胞受体结合后，能使其收缩，提高骨骼肌的紧张度； 但与心肌细胞受体结合后，心肌细胞的收缩力反而减弱，速率也减慢； 当与具有分泌功能的细胞受体结合后，细胞的反应是增加分泌。33 为什么同一化学信号分子在不同的、靶细胞中引起不同的反应呢？（1）同一信号分子结合的受体具有不同的亚型，靶细胞受体亚型不同，与同一信号分子结合后引起

9、的反应也不同。（2）因受体被激活后作用其下游的靶物质不同， 即使同一信号分子也会引起不同的反应。34 时效差异性 化学信号分子作用靶细胞后，靶细胞发生的反应快慢程度具有差异。35二. 受体 细胞表面或细胞内接受信号分子的一种 大分子物质(蛋白质),能特异的与配体结合 并导致细胞的生物反应。 36调节单位催化单位转换单位单体型受体：一个蛋白分子复合型受体：两个或多个蛋白分子1. 受体的特性： 膜蛋白或糖蛋白（膜蛋白上有糖链）37 两个功能域 与配体结合的功能域 产生效应的功能域 分别具有 结合特异性（配体与受体的互补） 效应特异性 382.细胞受体的种类39离子通道受体： 即有信号接收部位，又是

10、离子通道，跨膜转导无需中间步骤，反应快速（ms），如 Ach 受体通道（ N 型 Ach 受体）。G 蛋白偶联型受体： 受体中最重要的一类，必须与 G 蛋白偶联才能将信号转导到胞内，产生第二信使如cAMP， cGMP， DAG ，IP3 等。（共同特征：七次跨膜）具有酶活性的受体： 即具有受体功能，又具有酶活性，可将胞外信号直接转化为胞内效应。40413.受体与配体结合的特征 特异性 高亲和力 饱和性受体结合的百分比 但受体数目恒定也是相对的，配体本身可一定程度调节受体浓度。42三.细胞信号传导的一般过程启动：配体与受体结合，启动膜内侧级联反 应，将信号传给第二信使分子。放大和整合：多种信使分

11、子通过不同通路激 活一系列蛋白激酶传导信息， 实现信号的放大与整合。效应：信号分子或转录因子进入细胞核，与基 因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分 泌、运动、形态变化和凋亡。终止：通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活 因子，终止信号的启动作用。第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA转录因子细胞生理功能的调节43信号级联放大44整合 45细胞应答 细胞对外部信号的应答通常是综合性反应: 基因表达的变化、 酶活性的变化、 细胞骨架构型的变化、 通透性的变化、 DNA合成的变化等 细胞应激适应细胞功能协同46四.细胞信号系统的特点 特异性：配体和受体的结合具有特异性 和特异的效应。 放大：信号在一级级传导

12、中放大。 整合：横向作用的整合。 适应/失敏：长时间信号作用后会发生失 活反应，这是细胞自我保护 的一个作用。4748配体（信号分子） 第一信使 受体与配体结合后，激发胞质内一新的物质合成，这些新的物质又触发下游一些列级联反应，这类新物质称为第二信使49第二信使(second messengers) cAMPcGMP1,2-二酰甘油(DG)1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)Ca2+505152 激酶：使底物蛋白质氨基酸残基磷酸化，从而使其活化。 磷酸酶：底物去磷酸化,失活。 蛋白酶：使蛋白质肽键断裂蛋白质水解为短肽或氨基酸。 酯酶：使底物酯键断裂。53第二节 细胞内受体介导的 信号传导 一.亲脂

13、性小分子通过与细胞内受体结合传递信号。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族。541.细胞内受体的共同特征 激素结合位点 C 端 DNA和抑制蛋白结合位点 中部 转录激活位点 N 端55 没有结合激素（如皮质醇）时，受体无活性，DNA结合区结合的是抑制蛋白。 当激素结合C，抑制蛋白从复合物上解离下来，DNA结合区暴露出来，形成激活的受体。与要转录的DNA结合。 结合后，N端有转录激活位点，激活mRNA的转录。2. 信号作用与传递过程：56作用：调控基因的表达57 以上为甾类激素分子的信号传递过程，这类激素作用通常表现为影响如细胞分化等长期的生物学效应。 甲状腺素和雌激素

14、也是亲脂性小分子，其受体位于细胞核内，作用机理与甾类激素相同。 也有个别的亲脂小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。58二. NO是一种信号分子 NO近年来作为信号分子的研究倍受关注，R.Furchgott 等三位科学家因此获得 1998 年诺贝尔医学和生理学奖。 NO是一种自由基性的气体，具脂溶性，可快速扩散透过细胞膜，到达邻近靶细胞发生作用。 59产生和释放 NO由血管内皮细胞合成和分泌。这些细胞受到某些刺激后，膜上的Ca2+通道开放，胞内Ca2+浓度升高，激活钙调素（CaM）。激活的CaM激活一氧化氮合酶，产生NO。NO迅速从内皮细胞中扩散到血管壁上的平滑肌细胞内，引起平滑肌细胞松弛并因

15、此导致血管舒张。 临床上用于治疗心肌梗死、冠心病导致的心绞痛的硝酸甘油片，口服后能迅速被分解，转化为NO,舒张心脏的血管，使心肌血流增加，达到缓解病情的作用。6061 NO也由许多神经细胞产生并传递信号，在参与大脑的学习记忆生理过程中具有重要作用。 大脑海马某些区域在受到重复刺激后可产生一种持续增强的突触效应，称为长时程增强（LTP)，是学习和记忆的分子基础。 62 LTP的产生涉及神经元间突触连接重构，这一过程即需要突触前神经元释放神经递质作用于突触后膜，也需要突触后神经元将信息反馈到突出前膜，NO就充当了这一逆行信使的角色。632. 灭活3. 生理功能: 舒张血管 学习时的长时程记忆64第

16、三节 离子通道偶联受体介导 的细胞信号传导 离子通道受体是由多亚基组成的受体离子通道复合物，本身即有信号接收部位，又是离子通道，跨膜转导无需中间步骤，反应快速又称配体门离子通道或递质门离子通道。主要分布于神经细胞、肌细胞或其他可兴奋细胞间的突触传递。 65 神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，从而导致通道的打开或关闭，改变质膜对离子的通透性，在毫秒内将胞外化学信号转变为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。66 离子通道型受体67乙酰胆碱受体结构模型6869乙酰胆碱的突出传递7071 第四节 G蛋白偶联受体介导 的细胞信号传导72离子通道: 心房及自律胞 K、Ca离子通道腺苷环化酶AC

17、：磷脂酶C：鸟苷环化酶：G蛋白G蛋白偶联受体效应蛋白效应磷脂酰肌醇信号通路 cAMP信号通路胞外信号分子cGMP信号通路73腺苷环化酶：鸟苷环化酶AC：磷脂酶C：离子通道效应蛋白74G蛋白通过AC的信号转导机制- cAMP信号通路75受体必须与G蛋白结合才能产生信号传导效应。 G蛋白偶联的受体多为一些激素类受体。一.G蛋白偶联受体受体中含有7段疏水性跨膜序列 76 二.G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)由三个亚单位组成，和亚基属于脂锚定蛋白；位于细胞膜受体与效应器之间的转导蛋白；具有结合GDP或GTP的能 力，有GTP酶活性；可激活效应蛋白，实现信 息转导功能。效应蛋白77 G 蛋白是一个有很多成员的蛋

18、白家族，各种 G 蛋白差异主要在亚基上。目前已发现20多种 G，6种G和10多种G，可以有上千种组合。78在生理学或医学 1994 中的诺贝尔奖为他们的 G- 蛋白质和这些蛋白质的角色发现在信号 transduction 在细胞79 G蛋白耦联受体介导无数胞外信号分子的细胞应答，包括多种蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸的衍生物等。 在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体80G蛋白腺苷环化酶,ACcAMP蛋白激酶A, PKA 配体G蛋白偶联受体三. 效应蛋白(AC)81 cAMP信号通路G蛋白的效应分子是结合于质膜的上腺苷酸环化酶AC： 糖蛋白 跨膜12

19、次 在镁或锰离子的作用下， AC催化ATPcAMP82 作为胞内第二信使的cAMP，正常下细胞内的浓度小于10-6MOL/L，当激素激活AC后，cAMP急剧上升，产生快速应答。环磷酸腺苷cAMP8384 cAMP的灭活环腺苷酸磷酸二酯酶： 可降解cAMP生成5-AMP，导致细胞内cAMP下降。 cAMP浓度在体内迅速调节是细胞快速应答胞外信号改变的重要基础，作为一普遍原则，在信号传递中，信号的放大与终止同样重要，同时并存。85 cAMP通过激活cAMP依赖的蛋白激酶A、环化核苷酸门控离子通道等分别引起磷酸化级联反应、离子通道活化等，进一步参与调节许多细胞生命过程。86 PKA 环化核苷酸门控

20、阳离子通道 鸟苷酸交换因子cAMP作用的靶分子87 cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。四. 蛋白激酶A （PKA）8889 PKA由两个催化亚基和调节亚基组成，在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。 cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放催化亚基。 活化的 PKA 催化亚基可使细胞内或细胞核内的某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性。90cAMP信号通路的主要效应是： 激活靶酶 开启基因表达。91腺苷环化酶G蛋白G蛋白偶联受体效应胞外信号分子cAMPPKA一系列蛋白磷酸化基因转录代谢变

21、化92 霍乱毒素将GTP酶活性丧失，不能将GTP水解为GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态，不断刺激ATP生成cAMP，cAMP数量增至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。93第六节 钙离子与信号转导 94Ca2+通道开放 Ca2+内流 细胞内Ca2+触发各种反应： 肌肉、腺体细胞收缩和分泌 Ca2+依赖的离子通道开放和关闭 蛋白激酶（如PKC）的激活及调控基因的表达 各种钙结合蛋白 心脏窦房结和房室结的兴奋，神经细胞兴奋95 在细胞所处的环境中，存在多种离子，如二价的Mg、Ca，一价的Na、K、Cl等，在生物进化过程中，为

22、什么选择Ca作为信使呢？961. 细胞内Ca2+浓度低，10-7mol/L，且胞内外的浓度差为10-4量级(这种浓度梯度是靠膜上Ca转移系统维持的）。因此，当某种刺激使胞外少量Ca进入细胞时，会使胞内Ca浓度大幅度增加，继而与一些酶或蛋白结合，使其激活，引起生理反应，起到传递胞外信号的作用。一. Ca2+作为细胞信使的基础972. Ca2+本身的特性也有利于和靶蛋白形成特异、紧密的结合。98二. Ca2+ 作为信号分子的特点 1.能随时投入使用(细胞内外皆有)。 2.适当的配位作用。（适合与蛋白形成特异性结合的阳离子配位复合物） 3.不能合成和降解。99 三.Ca2+的分布 100101102

23、四.细胞的钙转移系统 Ca2+与cAMP不同， cAMP本身浓度可由环化酶活化而增高，由磷酸二酯酶活化而减少，而Ca2+不能轻易地产生或消失。103104105106107五.胞内保持低钙的意义 防止磷酸盐沉淀损伤细胞 随时灵敏的响应细胞内外变化的刺激108六.细胞内保持低钙的机制 Ca2+缓冲：结合蛋白 Ca2+泵：膜上Ca2+泵，把细胞内Ca2+细胞外 钙库上Ca2+泵：把细胞内Ca2+钙库 协同运输：Na+-Ca2+交换双向。109七. Ca2+研究方法110111112113八.钙信号表征114115116117九. Ca2+的产生、终止和传递途径 Ca2+信号的产生和终止是细胞Ca2

24、+i增减波动的结果。118 当某种外界刺激达到细胞表面时，处于质膜上和内质网膜（或肌质网）上的 Ca2+通道打开，细胞外和内质网中的 Ca2+释放到细胞内，Ca2+i升高，这是钙信号产生的主要途径。119 在某些细胞，质膜上Ca2+通道的开放是产生 Ca2+信号的主要途径，如神经末梢，Ca2+是释放神经递质的主要途径； 在另外一些细胞，如肌细胞，胞内 Ca2+库的开放是产生信号的主要途径； 在某些情况下，如胰腺泡细胞，需两种形式的配合。120 Ca2+信号的终止可能首先与细胞溶质 Ca2+ 的缓冲能力有关。当Ca2+进入细胞内，引起局部Ca2+升高，随即被胞内可结合Ca2+的物质所缓冲，使其不

25、能任意扩散，从而具有时间、空间的局限性。 121 但胞质的这种缓冲能力是有限的，要终止强而持续的Ca2+信号，就需要质膜和内质网膜上的Ca2+泵起作用。 胞质内 Ca2+i 增加到 1mol/L时，即可与CaM结合，直接或间接激活质膜或内质网膜上的 Ca2+泵，将细胞内 Ca2+浓度降到静息水平。122胞内信使系统共同特点之一是: 胞内信号产生后，要与其靶分子(靶蛋白或靶酶）作用而传递信息，即而产生生理反应。cAMP的靶分子是 PKA，DAG 的靶分子是 PKC。123124125 钙信号的靶蛋白126十一.钙超载 一些有害因素可引起钙平衡系统功能失调，钙分布紊乱，导致细胞内钙浓度异常性升高，

26、即钙超载。钙超载可引起线粒体内氧化磷酸化过程障碍，线粒体膜电位降低，组织ATP含量下降，以及胞浆内磷脂酶、蛋白酶等激活，可导致并促进细胞的不可逆性损伤。 127第七节 细胞信号转导与疾病 传统概念认为，疾病是由物理、化学、生物及遗传因素等所致的肌体生理功能障碍。现在对疾病的发展机制有了新的理解，几乎所有的疾病都或多或少的与细胞信号转导过程有关。上述致病因素多是通过细胞信号转导的途径导致疾病发生的。128一.细胞信号转导与疾病 细胞信号转导是一个过程，任何一个环节出现异常，均可导致疾病的发生。1291.信号分子的异常 信号分子的异常可以表现在其量的过多、过少或其结构功能。例胰岛素生成过少所致糖尿

27、病。1302.受体异常(1) 受体数量和结构的改变 不管是膜上、胞内或核内，受体多为蛋白质。由于蛋白质本身在组装、定位过程中受到许多因素的影响，因此受体的数目通常不稳定，且易降解。 131132 另一方面，因受体基因拷贝数增加或异常高表达，受体数量可增加，在肿瘤细胞常见。133 有时，受体数量没有改变，但结构不正常，导致其与配体结合障碍、活性降低、与G蛋白偶联或与DNA结合障碍等。 134 受体数量或结构异常的源头是基因突变。因此，受体异常与遗传十分密切，有人称为遗传性受体病。135（2）自身免疫性受体病 受体与某些外来抗原有同样的抗原决定簇，机体对外来抗原产生的抗体，同时有抗受体的作用。例：

28、重症肌无力 、胰岛素抵抗性糖尿病。 136（3）继发性受体异常 非受体性因素的病理因素导致受体的异常。表现在两个方面： 受体的亲和力异常 受体的数量异常137 例如：心功能不全时，交感神经的活动代偿性增强，血浆中去甲肾上腺素浓度随之增加，去甲肾上腺素的受体是心肌细胞上的1受体，随着这种情况的持续， 1受体有逐渐减弱之势。 另外，该受体与G蛋白逐渐发生去偶联，信号转导的效率降低，信号转导的效率大为降低。138（4）受体后信号转导异常 如果信号分子和受体都正常，也不能说信号转导通路会畅通无阻。因为它们只是整个通路的起点和源头，通路的大部分路径在胞内。 139 细胞内的信号转导实际上是一系列蛋白质（酶）的相互作用过程。任何一个环节出现问题，使信号转导出现异常，细胞的正常功能受到影响。但因信号转导是一个纵横交错网络系统，个别信号转导蛋白的异常可由其它通路代替，不一定出现临床症状。140141二.糖尿病与信号转导障碍 糖尿病的最明显的标志是血糖升高，本质是胰岛素作用障碍，原因： 胰腺的胰岛中细胞分泌胰岛素不足细胞中糖代谢的信号转导途径出现了问题，ATP合成不足所致。 胰岛素作用的对象靶细胞对它的敏感性降低 胰岛素与靶细胞相互作用过程中的信号转导障碍。142血糖升高细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道关闭， 引起细胞膜电位变化 钙离子通道开放，钙离子内流及