第一章-绪论(0815)PPT课件

1、Medicinal Chemistry药 物 化 学鄢明 (教授)第一章 绪 论 Introduction本章主要内容:1. 药物化学的研究对象和任务2. 药物化学的发展史3. 药物专利和法规4. 药物的命名5. 国内外药物工业的现状一、药物化学研究的内容和任务 药物：凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节机体生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的特殊化学品. 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。1. 什么是药物? 2. 药物的分类按来源分类天然药物合成药物半合成药物植物药抗生素生化药物，基因工程药物按治疗疾

2、病分类如: 作用于外周神经的药物、作用于中枢神经的药物、抗肿瘤药物、抗病毒药、药物化学生命科学药物化学物质基础理论及应用基础药物化学（medicinal chemistry）：关于药物的发现与发明、药物的合成方法、阐明药物化学性质并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。药物化学建立在化学学科的基础上，研究内容涉及生物学、医学和药学等学科。3. 药物化学的研究内容和任务 化学结构与药名通用名和化学名 制备方法了解反应式及合成路线熟记药物结构与名称，看见结构式能写出通用名。 理化性质溶解性、稳定性和鉴定方法熟记重要药物的性质和鉴定方法。 药理活性作用机制、吸收与代谢途径和构效关系熟记重要药物的构

3、效关系。学习药物化学主要掌握以下内容二、药物化学的发展史1. 草药, 汤剂和巫术的时代 (远古-19世纪前)在远古时代,很多的文明都围绕着将植物.动物和其他的资源用作人类的食物来源, 在者一过程中偶然发现和观察到一些动植物成分具有治疗疾病的功能,这一方式直到今天仍然是药物化学研究中的一种重要手段. 然而在大量的古代方剂中,多数只具有安慰作用,但其中部分药物具有确切的疗效. 在人类的多种文化中,药物的使用总是伴随着一些宗教仪式和巫术的成分,并借此增强药物的心理安慰作用.2. . 药物化学的启蒙时代 (1800-1930)化学的诞生: 19世纪化学作为一门独立的自然科学诞生了. 科学家开始系统地从

4、动植物中分离，纯化和鉴定具有生物活性的物质 (活性成分, 如生物碱、甙类化合物)，最终很多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物（如从金鸡纳树皮中分离得到的奎宁，是治疗疟疾的有效药物；从人参中提取的总皂甙用于心血管疾病的治疗）。这一途径至今仍然是发现新药的重要手段。 来源于自然界的一些药物奎宁, 提取自南美金鸡纳树皮吗啡, 提取自罌粟果. 从公元10世纪使用.秋水仙碱, 提取自植物秋水仙. 从公元6世纪在欧洲和中亚使用麻黄碱, 提取自植物麻黄. 从公元前3千年在中国使用1860年巴斯德发现细菌, 1907年Ehrlich发现有机砷化合物(砷凡纳明)治疗昏睡病和梅毒,提出化学治疗概念.毒物和药物的

5、区别是很小的,常常仅取决于使用的计量!在这一时期,还有两类重要的药物被发现: 巴比妥类药物和局部麻醉药物.3. 药物化学的发展阶段 (1930-1970) (药物发展的黄金时期)Domagk发现百浪多息和磺胺类药物Fleming发现青霉素, 抗生素时代的来临半合成抗生素 内酰胺酶抑制剂的发现棒酸/阿莫西林的复方制剂-安奇 (Augmentin)各种抗生素的发现和使用全合成抗菌药物抗心血管药物: 钙离子通道阻断剂, 肾上腺素受体阻断剂等抗精神病药物: 氯丙嗪(1952)和氟哌丁苯(1958)抗溃疡药物: 西咪替丁(甲睛咪呱, 1970)口福避孕药物的发现: 异炔诺酮(1952), 双醋炔诺醇.内

6、源性生物活性物质的分离和鉴定内源性生物活性物质是指人体内自身存在的一些具有强烈生理功能的化学物质. 在20世纪30年代,大量的这类物质被分离和鉴定出来,并且通过试验证实了他们的生理活性.如激素, 维生素, 神经递质等. 这些物质和它们的结构类似物被临床作为药物使用.药物的研究初步形成体系（以先导化合物为基础的新药研究方法）4. 药物发展的理性化时代 (1970 现在) 药物的设计阶段始于20世纪60年代。药物的研制和开发，开始逐步建立在科学合理的基础上. 药学相关学科，如分子生物学，物理有机化学的发展，以及现代分析测试技术（如核磁共振仪，X射线衍射仪，色谱法，放射免疫测定技术）的发展，为阐明药

7、物的作用机制提供了强有力的手段。近年来计算机辅助设计等也为药物研制提供帮助。重要的进展定量构效关系(quantitative structure-activity relationships, QSAR)的研究 : 药物的结构,理化参数与其生物活性之间的量变规律,通过建立数学模型的方式加以总结.计算机辅助药物设计组合化学: 高效合成大量结构不同的化合物高通量筛选: 借助自动化技术,快速筛选大量候选药物的生物活性人类基因组计划现代药物化学的特点1. 以受体作为作用靶点研发的药物2. 以酶作为作用靶点的药物3. 以离子通道作为作用靶点的药物4. 以核酸作为作用靶点的研发药物结构复杂的天然产物和药物

8、有机合成的难题Taxol未来的挑战药物研究目前还面临下面的很多难题： 癌症病毒感染自身免疫失调老龄化疾病细菌耐药性新出现的疾病：如疯牛病等三、药物专利和法规药物专利： 药物的研制需要耗费极大的人力和物力，因此为开发的药物申请专利的保护是必不可少的。 研究公司一般会在项目开始的早期申请专利保护，由于在这一阶段还无法确定那一个化合物能够作为药物上市，所以一般的专利申请会覆盖一组化合物而不仅是一个化合物。但这一方法有时因为药物研发的周期很长，而失去一些上市后的保护时间。 世界上绝大部分国家都实行药物专利，（但印度等少数国家除外），保护期为20年，药物有关的专利分为化合物专利和生产工艺专利，其中化合物

9、专利是最根本和最有效的。（中国从1993年起开始实施药物专利，保护期为20年。药品的行政管理药物管理的发展：在19世纪以前，购买药品并不需要医生的处方。20世纪初，一些成瘾性药物的管理法规被制订。如美国在1906年颁布的纯净的食品和药品管理条例（Pure Food and Drugs Act), 要求所有的食品和药品都必须贴上正确的标签。然而还没有制订有关药物的安全性试验方面的法规。在第二次世界大战前，药物在上市前不需要检验其安全性和有效性，法律上的唯一要求是正确的标签。1937年的磺胺酊剂事件促使了法规的进步1938年美国通过食品、药品和化妆品法案，要求药品在上市前必须进行安全性试验。从此药

10、品在上市前，必须向FDA递交新药申报材料（NDA），详细叙述药品的用途和证明其安全性。但该法案并未要求药品生产商提供药物有效性的证明，也未涉及药物的临床试验方面的内容。反应停事件50年代末期，一种用于孕妇止吐的药物沙利度胺（反应停）在欧洲上市，到了1962年，欧洲发现了数千例四肢严重畸形的婴儿。调查表明婴儿的母亲都曾经服用反应停。这一药物虽然在上市前经过了安全性实验，但是未进行致畸实验。沙利度胺（反应停）从这一事件后，药物管理部门开始要求更严格的毒性和安全性数据，并且也要求生产商提供科学的证据来证明其声称的疗效。首次强调了临床试验的重要性。法规的收紧大大提高了上市药物的安全性，也使得新药的研制

11、费用急剧增加。药品的行政管理机构国家食品和药品监督管理局（State Food and Drugs Administration, SFDA) 负责审查药品申请进入临床研究和申请上市销售。对药物的研究数据和临床数据进行评估，以确保说生产的药品有合格的质量、达到生产商声明的疗效、没有不可接受的不良反应。药物发展的社会影响近代药物的发现给人类社会带来巨大的影响，其意义远远超过了健康本身。抗生素的发现使人类的寿命大大延长，导致世界范围内人口的倍增，由此带来食物短缺、就业和环境问题。避孕药物的发现使得人类将性与生育分离，比且引起宗教和社会伦理的冲突。可卡因、海洛因等药物的成瘾问题引发了贩毒、犯罪集团问

12、题。四、药物的命名2 通用名英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance)中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)开发者确定，任何生产者都可以使用。同类药物一般有相同的词干。音译为主，注意顺口、易记1 专利名和商品名专利名：由药品专利权人 起的名商品名：药品生产商起的名比如: ibuprofen (英文通用名) 布洛芬 (中文通用名) 芬必得 (商品名), 托恩 (商品名)2-(4-异丁基苯基)丙酸 (化学名)英文中文药物类别用途 -azepam、 -zolam西泮

13、、唑仑苯二氮卓类镇静催眠药 -barbital巴比妥巴比妥类镇静催眠药 -cain卡因普鲁卡因等局部麻醉药 -olol洛尔普萘洛尔等-受体受体阻滞剂 -dipine地平硝苯地平等钙通道阻滞剂 -pril普利卡托普利等ACE抑制剂 -sartan沙坦氯沙坦等Ang受体拮抗剂 -vastatin伐他丁洛伐他丁等HMG-CoA抑制剂 -tidine替丁西米替丁等H2受体拮抗剂 -prazole拉唑奥美拉唑等质子泵抑制剂 -profen洛芬芳基丙酸类非甾体抗炎药INN采用的部分词干 -cilline西林青霉素类抗生素 cef-头孢头孢菌素类抗生素 -my(i)cin霉素链、红霉素类抗生素 -xacin

14、沙星萘啶酸类合成抗菌药 -connazole康唑咪康唑类合成抗真菌药 -vir、-vudine韦、夫定核苷类似物抗病毒药 -pride必利西沙必利类促胃动力药 gli-格列磺酰脲类合成降糖药 prost前列前列腺素类前列腺素激素药3 化学名称（系统命名法）英文多以美国化学文摘为依据，中文为相应的翻译。注意基团的次序规则。化学名称是最准确和唯一的，也是复杂难记的。2-methyl2-甲基4-amino4-氨基thiazolium噻唑翁(母体)5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羟乙基)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-()methyl3-()甲基Cl-

15、HCl通用名：Thiamine Hydrochloride 盐酸硫胺 3-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl-5-(2-hydroxyethyl) -4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基-5-(2-羟乙基) 噻唑翁盐酸盐化学名：四. 药物工业规模、市场和世界格局制药工业是指应用化学和其他方法生产药物的工业部门，它的产品主要包括化学原料药和植物药、生化制品、各类型制剂。 产值：据统计世界药物工业的总产值在2000年已达到3680亿美元，其中

16、欧洲占40，美国 31， 日本占 19 （这18个国家占据了世界药物产值的90），其他国家仅占有10的产值，呈现严重的不平衡现象。在亚洲，特别是非洲，病人得到的药物治疗非常缺乏，因此还存在巨大的发展空间。规模：80年代中期，世界制药业有近1万家，但目前的趋势是制药企业的合并非常普遍，制药公司的数量大大减少，而规模不断扩大。目前只有极少数大型的制药企业有开发新药的能力。在2000年，前20位制药公司的全球销售额已达到2308亿美元，占世界药品销售额的62.7%。从药品的构成来看，小分子化学合成药物（MW500）75的份额，生化药物（蛋白质，核酸，多糖类）占15,其他植物药和无机药物占10%。因此

17、化学合成在目前的药物生产中处于中心位置。一. 国内外主要药物公司简介由于药物工业是高技术，高投入和高产出的工业，世界上只有很少的大型药物公司具有新药开发能力，这些公司主要集中在美国，欧洲和日本。在欧美，由于竞争的加剧，制药公司间的兼并近年来非常频繁。中国由于药物工业的规模和传统问题，非常缺乏新药开发能力。世界十大制药公司名称国家全球市场份额(%)Pfizer美国7.1Glaxo-Smith-Kline英国6.9Merck美国5.1AstraZeneca英国4.4Bristol-Myers Squibb美国4.1Johnson & Johnson美国3.9Novartis瑞士3.9Aventis

18、法国3.6Pharmacia美国3.2American Home Products美国2.6Total45.22001年10个销售额最高的药物名称成分发明公司治疗区域销售额（亿美元）LipitorAtorvastatinPfizerHypercholestereolemia70PrilosecOmeprazoleAstraZenecaUlcer61ZocorSimvastatinMerckHypercholestereolemia53NorvascAmlodipinePfizerHypertension37PrevacidLansoprazoleTakeda/AbbottUlcer35ZyprexaOlanzapineEli LillySchizophrenia32CelebrexC