ARBHCTZ作为一线联合用药的疗效课件

1、ARB/HCTZ作为一线联合用药的疗效，安全性及靶器官保护的探讨固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药12ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合3内 容ARB/HCTZ的降压疗效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保护作用45中国高血压的管理任重道远中国高血压防治指南2010修订版加拿大20年高血压控制率的变迁 知晓率: 52.8% 82.6%治疗率: 34.6 79.0控制率: 13.2 64.6 CMAJ, 2011,183(9):1007-101 中国高血压患者的总体知晓率、治疗率、控制率分别低于50%、40%和10%43.9%的患者仍然接受单药降压治疗起始使用联合降压治疗或单

2、片复方制剂的患者仅21%China STATUS人群药物治疗情况(66.1%为二级以上高血压患者）胡大一 等 中华心血管病杂志2010.3;230-8依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究医生比例 %2426344172020406080依从性差未及时联合治疗单药疗效不佳无法耐受加量副作用剂量 调整繁琐血压不达标原因调查Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.序贯治疗指采用不同机理药物轮换治疗

3、，依据升压机理寻找对具体患者进行针对性治疗的一种药物存在问题费时长疗效低理论缺陷治疗依从性差 阶梯治疗采用固定模式从单一药物开始，逐步增量或/和联合另一药物进行治疗。较序贯疗法加快了达标速度存在问题个体化差单纯模式（理论缺陷）治疗依从性差 不合时宜的序贯治疗和阶梯治疗国家/地区提到FDCFDC作为一线用药美国 (JNC 7)加拿大X欧洲(ESH/ESC,2009)英国 (2011)WHO/ISH日本(2009)中国台湾(2010)中国(2010)各国高血压指南推荐固定剂量复方制剂(FDC)作为降压一线用药 F C+A A+D C+B C+D C+D+A C+A+B C+A+ C+D+A C+A

4、+B D+A+ C A D B2级以上高血压患者或血压超过目标值20/10mmHg推荐FDC制剂作为一线用药 确诊高血压 血压160/100mmHg 低危患者 血压 160/100mmHg ； 或高于目标血压20/20mmHg的高危患者对象：第一步第二步 加其它降压药，如可乐定等第三步联合治疗单药治疗2010版中国高血压防治指南 C+A A+D C+D C+B F中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):579-616荟萃分析显示FDC显著提高患者依从性Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407StudyOR (95% CI

5、)Dezil 20001.19 (0.83-1.71)Dezil 20001.22 (0.85-1.75)Jackson et al. 20082.84 (1.67-4.83)Taylor et al. 20031.09 (0.80-1.51)Gerbino et al. 20041.28 (0.93-1.75)Dickson et al. 20081.29 (0.89-1.89)Overall (I2=49.2%, p=0.080)1.29 (1.11-1.50)0.51.51.02.0与相同的药物单独给药相比支持自由联合支持FDC304050607080达标患者比例 (%)4963.4固定

6、复方制剂起始治疗单药加量或自由联合P0.05Dickson & Plauschinat . Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:4550比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著改善依从性29%Chang J, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(9):2203-2210.FDC依从性优势转化为达标率优势Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407StudyOR (95% CI)Schweizer et al, 20071.63 (0.93-2.83)Ebbutt et al. 19791.43 (0.7

7、6-2.68)Mancia et al. 20041.13 (0.78-1.64)Overall (I2=0.0%, p=0.533)1.30 (0.98-1.71)0.51.51.02.0支持自由联合支持FDC荟萃分析显示FDC降压效果更好与相同的药物单独给药相比相比序贯治疗和阶梯治疗FDC起始治疗显著提高达标率Mourad JJ, et al. J Hypertens. 2004;22(12):2379-86治疗9个月的血压达标率一项为期9个月的随机双盲研究，入组533例单纯原发性高血压患者706050403020100血压达标率（）单片复方制剂(n=180)阶梯治疗(n=177)单药序贯

8、治疗(n=176)62%49%47%P=0.01P=0.005比较单药加量或自由联合FDC起始治疗显著提高达标率304050607080达标患者比例 (%)52.764.7固定复方制剂起始治疗单药加量或自由联合P=0.026Feldman RD. et al. Hypertension 2009;53:646-53血压达标：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg21%单纯高血压高血压高危人群药物成本起始治疗费用达到目标血压水平降低血压成本达到目标血压费用严格控制血压费用维持治疗费用降低相关并发症费用非药物成本基本评价危险因素分层等随访与实验室监测较单纯高血压更加

9、严格实验室监测对代谢影响等随访不良反应处理不良反应处理 药物经济学研究显示 小剂量联合用药具有良好的成本/效果比值高血压治疗中的直接成本Degli EE, et al. J Hum Hypertents 2001;15:329-334.FDC可全面降低患者的医疗费用010002000300040005000医疗费用 (US$)3179总计P0.0001Dickson & Plauschinat . Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45506000523611201646门诊1322药物1952P0.0001P0.0001402其他1229P0.0001334住院410

10、NS固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药12ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合3内 容ARB/HCTZ的降压疗效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保护作用452010中国高血压指南关于联合治疗的建议 优先推荐 一般推荐 不常规推荐D-CCB + ARBD-CCB + ACEIARB + 噻嗪类利尿剂ACEI + 噻嗪类利尿剂D-CCB + 噻嗪类利尿剂D-CCB + -阻滞剂利尿剂 +-阻滞剂-阻滞剂 +-阻滞剂D-CCB + 保钾利尿剂噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂ACEI + -阻滞剂ARB +-阻滞剂ACEI + ARB中枢作用药 + -阻滞剂 降压药物联合治疗方案推荐中

11、国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;39(7):579-616ARB/HCTZ是众多指南推荐的优化组合Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;3

12、9(7):579-6162010ASH联合治疗专家共识ACEI+利尿剂ARB+利尿剂ACEI+CCBARB+CCB+ACEI利尿剂ARBCCBACEICCB2009日本高血压学会指南ARB+利尿剂是首选的联合降压方案之一2010年中国高血压防治指南我国临床主要推荐应用的的联合治疗方案包括ACEI或ARB加噻嗪类利尿剂2009ESH高血压指南再评价： 有直接循证证据的组合 Preferred combinationARB与利尿剂联合的协同机制+ARB利尿剂减少血管内液和Na+ 反射性激活 RAAS阻止RAAS激活Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; J

13、amerson K, et al. Am J Hypertens. 2004RASI可抑制噻嗪类利尿剂所致的RAS激活和低血钾等不良反应当血压降低时，由于存在肾脏压力利钠机制，可出现液体潴留，从而导致单药降压治疗的疗效受限噻嗪类利尿剂降低血管平滑肌对缩血管物质的反应，可增强RASI的扩血管作用 ARB与利尿剂联合的协同机制固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药12ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合3内 容ARB/HCTZ的降压疗效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保护作用45ARB/HCTZ 降压疗效荟萃分析43项研究，11281例 DBP(mmHg) 降压有效率(%) 单药低

14、剂量 8.2-8.9 50 单药高剂量 9.5-10.455 低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:41853个临床研究，超过170,000患者的荟萃分析结果显示ARB/HCTZ达标率优于其它联合治疗Petrella RJ, et al. Lawson Health Research Institute, Canada. To be published.氯沙坦/氢氯噻嗪治疗第一周即可降低SBP16mmHgAdapted from Julian Critchley A.J.H. et al., Current

15、Therapeutic Research 57:392-407, 1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒张压收缩压血压下降(mmHg)氯沙坦 + HCTZ (N=426)氨氯地平 + HCTZ (N=419)*基线治疗周Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489 *P140/90) 转换至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg并随访12周 a分级定义为基线ISH的严重程度； ISH 定义为平均收缩压140 到 200 mmHg 而舒张压为 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50

16、mg氯沙坦 /氢氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氢氯噻嗪100/25 mg.一级(140159 mmHg)a12周后收缩压自基线改变(mmHg)氯沙坦/氢氯噻嗪b安慰剂n=32P=NSn=31n=98与安慰剂相比，P0.001n=95n=27与安慰剂相比，P0.001n=25二级(160179 mmHg)a三级(180200 mmHg)a3530252015105010.64.68.319.28.228.4Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101107.氯沙坦/氢氯噻嗪使中至重度ISH患者血压显著下降收缩压

17、舒张压P0.001P0.001P=0.002P65)全体患者：坎地沙坦无应答(65岁以下患者BP130/85 ，65岁以上BP140/90) .n=31. 方案：坎地沙坦8mg转换至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg(n=16) 或坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg(n=15) 治疗16周血压达标率(%)固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药12ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合3内 容ARB/HCTZ的降压疗效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保护作用45ARB + HCTZ增强降压疗效靶器官保护作用抵消或减少不良作用氢氯噻嗪低血钾的不良反应具有剂量依赖性Franse LV,

18、Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.氢氯噻嗪剂量 血钾下降 低血钾（3.5mmol/L发生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.5-0.8mmol/L10%12.5mg/d0.4mmol/L5%利尿剂相关糖代谢异常与利尿剂应用后导致的低血钾有关ZIHkb, A J, et al. Hypertension 2006;40:219-224Potassium (mEq/L)Glucose (mg/dL)Trial Arms (n=83)0.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6

19、-0.8-1120.0015.0010.005.000.00-5.00-10.00-15.00-20.00DPotassiumGlucoseLinear Treadr = -0.54 (95%CI -0.67 to -0.36 ) P0.01ARB降低利尿剂引起的低血钾血容量心输出量肾血流量RAS 体位性低血压GFR 肾前性氮质血症肾小管尿酸和钙的重吸收醛固酮低血钾糖耐量LDL-C 血尿酸血钙ARB/ACEILIFE研究糖尿病亚组显示氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血清葡萄糖水平Lindholm LH et al. Lancet 2002; 359: 1004-1010.美国糖尿病学会(ADA 2010

20、)指南推荐使用ARB+利尿剂联合治疗糖尿病合并高血压患者的药物治疗方案首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。若其中的一种不能耐受，可以另一种替代。为更好的控制血压，当患者肾小球滤过率（GFR）30mlmin/1.73 m2，可加用噻嗪类利尿剂；当患者GFR30 mlmin/1.73 m2，可加用髓袢类利尿剂。American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Sup 1): S11-61.氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾水平与基线相比，血钾水平无显著性差异Saruta T, et al. Hypertens R

21、es 2007;30:729-39.海捷亚改善HCTZ单药治疗对血钾和尿酸的不良影响Saruta T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (8): 729739P0.001尿酸(mol/L)P=0.040尿钾(mmol/L)Hamada et al., Arzneimittelfarechung 60:71-75, 2010与其他ARB /氢氯噻嗪相比氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline765085.75.7*6.3 5.3 基

22、线治疗后基线治疗后替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg67850NS*5.36.35.65.9血清尿酸水平（mg/dL）NS缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg基线治疗后氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg基线治疗后患者：缬沙坦80mg/日治疗4周以上未达标的高血压患者 (n=25)方案：缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且观察12周*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline患者：血清尿酸正常的原发性高血压患者 (n=24)方案：氯沙坦50m

23、gHCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治疗4-8周Komatsu O. Ther Res 2010; 31(3) : 375-379. 与其他ARB /氢氯噻嗪相比氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平氯沙坦通过阻断URAT抑制尿酸吸收URAT1 阻断阻断尿酸重吸收尿酸重吸收URAT1尿酸排出尿酸尿細管細胞肾小管氯沙坦尿酸重吸收肾小管上皮细胞Enomoto S et al.Nature2002;417(6887):447-52.海捷亚初始治疗中度高血压耐受性良好Li Y, et al. IJCP. 2003; 57(8): 673-7.氯沙坦/HCTZ

24、与氯沙坦单药治疗的不良反应相似，患者均能良好耐受，无患者因临床不良事件退出治疗，也未发生严重不良事件临床不良事件氯沙坦/HCTZ(n=89)氯沙坦(n=90)患者，n(%)一次或更多不良事件药物相关不良事件严重不良事件由于不良事件停药实验室不良事件氯沙坦/HCTZ(n=86)氯沙坦(n=87)患者，n(%)一次或更多不良事件药物相关不良事件严重不良事件由于不良事件停药33(37.1)7(7.9)0028(31.1)3(3.3)1(1.1)2(2.2)12(14.0)8(9.3)01(1.2)17(19.5)7(8.0)00海捷亚初始治疗重度高血压安全性与单药治疗相似Salerno CM, et

25、 al. J Clin Hypertens. 2004;6:614620.氯沙坦/HCTZ的临床不良事件、严重不良事件、肾不良事件(血肌酐升高)(0.5% vs 1.1%)发生率低于氯沙坦单药治疗氯沙坦/HCTZ(n=393)氯沙坦(n=192)患者数量一次或更多不良事件药物相关不良事件严重不良事件由于不良事件停药(43.3)n(%)n(%)由于药物相关不良事件停药首次给药后总临床不良事件170(6.6)26(15.8)62(1.0)4(1.8)7(0.8)3(52.6)101(8.9)17(16.7)32(3.6)7(3.6)7(1.6)3-9.35(-17.79 to-0.74)估计差异(

26、95%CI)-2.24(-7.52 to 2.12)-0.89(-7.65 to 5.17)-2.63(-6.37 to -0.19)-1.86(-5.66 to 0.76)-0.80(-3.77 to 0.98)ARB/HCTZ降压疗效以及对代谢的影响总结降压对尿酸的影响監修：鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授 久留一郎ARB/HCTZ12.5mg其他ARB/HCTZARB/HCTZ6.25mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg固定复方制剂(FDC)作为降压一线用药12ARB/HCTZ是优化的联合治疗组合3内 容ARB/HCTZ的降压疗效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的

27、靶器官保护作用4523%9%18%50%仅用50 mg50 mg HCTZ100 mg HCTZ研究治疗之外Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.LIFE研究中多数使用氯沙坦+HCTZ氯沙坦 50 mg或阿替洛尔 50 mg治疗2个月后，血压未达标（140/90 mmHg）的患者加用HCTZ 12.5 mg如果4个月时，血压仍未充分控制，双盲治疗的氯沙坦剂量100 mg 或100 mg 阿替洛尔12.5 mg HCTZ其他开放药物 LIFE研究中氯沙坦组68%的患者使用氯沙坦/HCTZ氯沙坦/HCTZ逆转左室肥厚-18-16-14-12-10-8-6-4

28、-20Cornell ProductSokolow-Lyon相对基线改变值 (%)氯沙坦阿替洛尔P0.0001P0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦/HCTZ逆转左室肥厚优于氨氯地平相对基线改变值左心室重量(g)左心室重量指数(g/m2)相对基线改变值P=0.003P=0.01NSNS氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg)氨氯地平(10mg)B. Martina et al Cardiology 1999;92:110114J Am Coll Cardiol 2005;45:712-9氯沙坦/HCTZ减少新发房颤33% P0.0010612182430364248546066012345678时间 (月)初次事件病人比例 (%)氯沙坦阿替洛尔氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg)+氯沙坦(50mg)氯沙坦(100mg)Masanori Abe et al. Pharmacotherapy 2009;29(9):10611072)-10高血压伴CKD患者尿蛋白肌酐比相对基线改变 (%)