《药物合成反应》重排反应课件

1、 第五章 重排反应Chapter 5: Rearrangement Reaction 第五章 重排反应 定义:受试剂或介质的影响，同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团第五章 重排反应 分类:1 按反应机理分：离子型机理（亲核重排,亲电重排）自由基重排周环机理重排（-键迁移重排）2按终点原子电荷分 缺电子重排 富电子重排 自由基重排3 按基团迁移的位置分从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Me

2、erwein重排 一、Wangner-Meerwein重排 终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或Lewis酸催化下离去形成碳正离子，其相邻碳上烷基、芳基或氢作1,2-迁移至该碳原子，同时形成更稳定的起点碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner-Meerwein重排。 生成更稳定的碳正离子或产物成为重排的动力。第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排 1 形成C+ 形式(a)卤代烃 Ag+ AlCl3 (b)含-NH2,重氮化放氮 (c)-OH, 加 H+ (-H2O)(d）烯烃卤加成第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner

3、-Meerwein重排 2 迁移基团迁移顺序 第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排 苯的迁移速度为甲基的3000倍第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排 反应实例 用质子酸处理某些环外烯烃可致重排。 第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） 二 Pinacol 邻二醇（或邻二官能团）合成酮的方法 连二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应。 机理:第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） 1 四取代乙二醇 (a)四个取代基相同,单一产物第一节 从

4、碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） (b)如果是对称的邻二醇，产物分配主要取决于迁移基团的迁移能力。 迁移能力可能与亲核能力正相关,通常芳基的迁移能力大于烷基。氢的迁移能力不确定芳环的对位和间位有斥电子基时，增强芳基的迁移能力芳环的邻位有取代基（吸电子和斥电子基）时，由于空间位阻，减弱了芳基的迁移能力芳环的任何位置有吸电子基，均减弱芳基的迁移能力第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） (C)如果是不对称的邻二醇，产物分配主要取决于形成的碳正离子的稳定性，与迁移基团的迁移能力关系不大。 碳正离子的稳定性：叔碳仲碳伯碳不对称Pinacol重排的选择性不是太

5、好，常常得到混合物，在药物合成上的意义不太大。第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） (2) 三取代的邻二醇，其中的叔碳上形成的碳正离子较稳定，所以一般是仲碳上的基团(或氢原子)迁移。 第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） 如果需要叔碳上的基团迁移，可采用衍生物法(如选择性磺酰化）在碱性条件下重排。 第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） (e)脂环上的邻二醇重排 羟基位于脂环上的邻二醇的重排常导致脂环结构的变化。 螺环的形成一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） 羟基共环的情形：总是处在离去的羟基

6、反式的基团迁移， 这在一定程度上说明Pinacol重排可按分子内SN2机理进行。 第一节 从碳原子到碳原子的重排二 频纳醇重排（Pinacol） Semipinacol重排：能在羟基的邻位形成碳正离子非邻二醇化合物，进行类似Pinacol重排的反应称为准Pinacol重排。其中能形成碳正离子的前体可以是卤化物、重氮化物以及烯烃等。前体为卤化物： 前体为重氮基： 前体为双键： 第一节 从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮 二苯乙醇酸型重排 三、Benzil-benzilic Acid重排 用强碱处理alpha-二酮，重排得到alpha-羟乙酸盐的反应。其中以二苯基乙二酮重排为二苯基乙醇酸最具代

7、表性。 机理：第一节 从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排 特点：是制备二芳基乙醇酸的常用方法。 常用无机碱醇溶液），若有机碱（CH3ONa, t-BuOK)得酯 酮的结构第一节 从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排 应用实例： 第一节 从碳原子到碳原子的重排三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排 应用实例： 第二节 由碳原子到杂原子的重排 1 Beckmann重排 1 Beckmann重排 醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应 ；在迁移的同时，氮原子上消去离去基团，形成C-N键机理:分子内SN2历程 第二节 由碳原子到杂原子的重排 1 Bec

8、kmann重排 (1)催化剂:质子酸 H+ ,H2SO4 , HCl, H3PO4 非质子酸PCl5, SOCl2, TsCl, AlCl3 用质子酸(极性溶剂中）催化时存在异构化问题：反应体系中可能存在碳氮双键质子化形成的碳正离子。极性溶剂可帮助稳定碳正离子。由于形成了碳正离子，使得顺反异构的肟得以快速转化并达成平衡。 用Lewis酸或酰氯可以避免上述副反应第二节 由碳原子到杂原子的重排 1 Beckmann重排 (2)肟的结构 脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺芳酯酮肟不易发生异构化，得芳基迁移的芳胺重排产物如果迁移基团为手性基团，则重排产物中构型保留，进一步说明离去基的离去和迁移基的迁移是同

9、时进行，为协同反应醛肟有时可发生消除反应，得到腈。 (3) 溶剂的影响 质子酸催化时，极性溶剂的存在使基团迁移的选择性降低，所以溶剂以非极性为主。 基团迁移后，形成一个碳正离子，所以使用亲核性溶剂时，往往得不到期望的酰胺，而是生成该溶剂的相应反应产物，如醇中的Beckmann重排。 第二节 由碳原子到杂原子的重排 1 Beckmann重排 应用Beckmann重排的应用 将酮转变为酰胺 确定酮的结构 扩环成内酰胺化合物 制备仲胺第二节 由碳原子到杂原子的重排 2 Hofmann重排 2 Hofmann重排 N上无取代基的酰胺在次卤酸盐（如Br2/NaOH)的作用下，重排后继而水解脱羧生成少一个

10、碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降解。供电性R速度快于吸电性R重排后R保留原来手性第二节 由碳原子到杂原子的重排 2 Hofmann重排 机理:Hofmann重排的协同反应机理 重排重排的最终产物取决于介质中亲核试剂的种类。第二节 由碳原子到杂原子的重排 2 Hofmann重排 当酰胺基的-碳上有手性，重排后，构型不变第二节 由碳原子到杂原子的重排 2 Hofmann重排 当酰胺基的-碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时：重排生成不稳定的胺或烯胺，进一步水解生成醛或酮。利用该反应制备醛酮。 第二节 由碳原子到杂原子的重排 2 Hofmann重排 二元酸的酰亚胺： Hofmann重排的应用： 环丙胺(环丙沙星

11、中间体)的合成 第三节 从杂原子到碳原子的重排机理: 与杂原子相邻的碳原子，由于受杂原子和周围吸电子基的影响，其活泼氢原子在强碱作用下易形成碳负离子过度态，然后杂原子上烃基通过分子内1，2迁移至该碳离子上，从而改变分子骨架。 第三节 丛杂原子到碳原子的重排 一 Stevens重排 一、Stevens重排 季铵盐（ -位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排） 机理： -位有吸电子基的季胺盐在强碱催化条件下，脱去一个活泼氢生成叶立德，然后季氮上的烃基进行分子内1，2-迁移，生成叔胺的反应。 第三节 丛杂原子到碳原子的重排 一 Stevens重排 吸电子基Z主要为酰基、酯基、芳基乙烯基和乙炔基等。