药物制剂处方工艺研究、工艺验证和申报资料撰写工作

1、药物制剂处方工艺研究、工艺验证和申报资料撰写工作 内容设置第一部分、概述第二部分、制剂研发的设计第三部分、制剂处方和工艺研究第四部分、制剂的工艺验证和过程控制第五部分、总结第一部分、概述一、基本概念、术语介绍二、药品质量控制理念三、处方工艺研究与其他研究的关系四、处方工艺研究的系统性一、专业领域的基本概念、术语介绍1.药剂学的概念Pharmaceutics 是一门以数学、化学（物理化学、分析化学、生化、药化、药分）、高分子材料学、生物药剂学、药物动力学、微生物学以及药理、生物医学学科理论为基础，综合应用现代生物医学技术，物理化工技术以及机械电子技术（人机工程学），来研究药物制剂的处方设计理论、

2、制备工艺技术和体内外质量评价的方法，最终能提供各种疗效高、毒性低、使用方便、能适应和满足各种临床药物治疗需要（如定时、定位、可控等）的药物制剂（是根据医疗上的需要设计的）的应用学科。2、药剂学的特点 药剂学是围绕药物制剂（常规剂型、新制剂和新技术等方面展开）来研究的综合性技术学科，包含药物制剂的基本理论、处方设计、制备技术、生产工艺和设备、体内外质量评价、合理应用等方面进行。其特点就在于其应用性和实践性，它采用多学科的理论和技术，来解决临床用药的实际问题。有特定的研究流程、方法和手段，要注重综合应用相关学科的知识和技术药剂学学科有一系列分支学科，包括物理药剂学、生物药剂学、药物动力学、工业药剂

3、学、药用高分子材料学、临床药剂学等。要注重良好的传承与创新能力 ，并不断从相关学科吸取新理论、新技术。3、药剂学研究的基本内容（化药、中药、生物技术药）常规剂型的生产技术和工艺研究（普通制剂的进一步完善）研究开发药物新制剂、新剂型（新型药物传输系统的研究开发）新技术、新工艺研究新辅料的应用研究制剂新机械、设备的应用研究处方设计的理论研究药剂学基本理论的研究药物溶液的形成理论表面活性剂药物微粒分散系的基础理论药物制剂的稳定性粉体学基础流变学基础药物制剂的设计基础理论药物传递系统（drug delivery system, DDS) 缓释、控释制剂 靶向制剂（包括靶向修饰） 脉冲给药系统 择时给药

4、系统 自调式释药系统 经皮给药系统 生物技术制剂 粘膜给药系统新剂型固体分散技术包合技术微囊化技术纳米技术脂质体技术 球晶制粒技术包衣技术新技术4、药物剂型、制剂的概念: 药物应用于临床必须设计处方, 加工成为适宜于治疗或预防应用的形式（由特定的途径给药，以特定的方式和量被吸收、分布、代谢、消除，到达作用部位后又以特定的方式和靶点作用，起到的目的；药物本身固有的药理作用，只有借助这种形式才能发挥）。剂型是药物的传递体，是临床使用的最终形式。剂型Dosage form ：适合于医疗或预防应用的形式（不同给药形式）。常用40多个。同一种剂型可以有不同的药物， 同一种药物也可以制成多种剂型。 剂型是

5、集体名词。制剂Preparations：任何一个具体品种就叫。药典，PDR等。制剂有时也可以是各种剂型、各个具体制剂的总称。 Drug Delivery System，DDS Dosage Form Formulation Preparation4、药物剂型、制剂的概念: 新制剂：1）药典未收载；2）未上市的；3）适宜的，质量优良的（使用什么剂型？是否合理？要有客观科学的指标衡量；另外，除满足医疗或预防需要外，对药物的性质、制剂稳定性、生物利用度、质量控制、方便服用等应全面、系统考虑）。新药：未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请称为新药注册申请，对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应

6、症的药品，亦属新药范畴，获得新药注册的药品称为新药。 研究新制剂的目的 降低毒性 增加血药浓度或者半衰期 赋予药物靶向性，提高药效 增加药物的溶解，提高药物的速效性 延长作用时间，提高药物的顺应性新制剂的基本特点处方组成：主药和辅料用量、比例，辅料的种类、质量对制剂的影响较大 制备工艺：采用不同于常规制剂制备工艺，生产设备要求较高，工业化生产难度较大质量控制：过程控制参数多，质量标准要能反映这类制剂的剂型特点制剂的稳定性：影响制剂质量的因素多临床应用：药代参数较常规制剂有一定的变化，用法用量较常规制剂特殊 新制剂的研究开发特点处方复杂，辅料在处方中的作用非常显著，直接影响药理药效工艺复杂，过程

7、控制难度大。小试、中试及放大生产必须有效衔接。在研发和生产中需要同时考察主药，辅料以及制剂的稳定性临床前实验为处方的确定、安全性以及疗效的预见提供实验数据。研发前的风险评估非常重要新制剂风险的来源 原辅料来源不同原辅料质量不同 处方组成不同 制备工艺不同产品质量不同新制剂控制风险的手段-对原辅料的来源与质量严格控制-按照指导原则的要求，对处方与工艺进行 详细的研究和验证5、药物剂型与给药途径药物剂型的选择与给药途径密切相关。应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。药物剂型必须与给药途径相适应。即制备剂型必须按给药途径的特点、药物的性质来设计，同时也应该考虑药物的性质、剂量对制

8、备某种剂型的可能性。6、药物剂型的重要性不同剂型改变药物的作用性质不同剂型改变药物的作用速度不同剂型改变药物的毒副作用有些剂型可产生靶向作用有些剂型影响疗效7、药物剂型的分类按给药途径分类 1. 经胃肠道给药剂型 2. 经非胃肠道给药剂型 口服的散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等 注射给药：注射剂呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂 皮肤给药：软膏剂 粘膜给药：滴眼剂、贴膜剂 腔道给药：栓剂、泡腾片7、药物剂型的分类按分散系统分类按制法分类按形态分类辅料是主药外一切物料的总称，药物制剂的重要组成部分，有天然的、合成的、和半合成的。辅料与剂型紧密相连，在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、

9、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。新辅料的研制对新剂型与新技术的发展起着关键作用。辅料的发展对制剂整体水平的提高具有重要的意义。8、辅料在药物制剂中的应用8、辅料在药物制剂中的应用辅料的作用 有利于制剂形态的形成 使制备过程顺利进行 提高药物的稳定性 调节有效成分的作用或改善生理要求8、辅料在药物制剂中的应用辅料的应用不仅仅是制剂成型以及工艺过程的顺利进行的需要，而且是多功能化发展的需要。为了适应现代化药物剂型和制剂的发展，辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性等的方向发展，并在实践中不断得到广泛应用。9、药剂学的沿革与发展第一代：传统的胶囊剂

10、（ 1847年）、片剂（1876年）、注射剂（1886年）等。第二代：缓释制剂（1947年）、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。第三代：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂（1970年），为第二代DDS。第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。 制剂生产向封闭、高效（连续制造）、多功能（过程实时监测和控制）、连续化和自动化的方向发展。制剂生产的发展方向二、药品质量控制理念药品质量控制理念检验控制质量生产控制质量设计控制质量Quality by Design, QbD 药品质量是通过检验来控制的药品质量是通过生产过程控制来实现的

11、药品质量是通过良好的设计而生产出来的过程控制质量和设计控制质量 切实保证所生产的药品质量的可控减少在研发后期，以及生产时出现问题的可能性生产和变更的时候，可以简化部分研究考虑：首先应该设计周全，保证产品质量。在此基础上，权衡：试验的细化程度？如：哪些试验必须在注册前进行，还是可以在临床试验期间，或者在批准生产后进行？过程控制质量和设计控制质量研发阶段结合药物理化特征等，选择盐、晶型，确定给药途径与剂型。通过对处方和工艺进行充分的筛选、优化、放大与验证，确定合理可行的处方和工艺。研究工作更加细化，考虑各种参数，处方和工艺的影响因素都考虑进去。过程控制质量和设计控制质量注册阶段：周详的实验设计，大

12、量的试验数据，对药物的性质、与辅料的相容性，以及生产工艺的波动性等有相当的了解。-评价依据更加充分，趋于科学化。生产阶段：严格按照经过验证的工艺生产与检验。 三、处方工艺研究 与其他研究的关系新药的研究开发过程市场调研 选题设想 立题决策 研发实施 投产 销售 选题论证投产保证重新评价重新评价新药开发过程Phase IIbPhase III 耐受性人体药动- 药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整明确适应症安全有效性Phase IPhase IIaPre-Clinical有效性、毒性药动-药效 注册Phase IV相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用对药物&疾病模型的信心不确定性 Lal

13、onde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32发现与认知认知与确认药物研发过程中认知与确认目标特征(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I期临床剂型提高生物利用度优化稳定性采用新的II期临床剂型不改变II期临床剂型“桥接”-体外数据-人体PK研究最终剂量&TPPIII期临床剂型接近上市剂型适宜的生物利用度确定的稳定性剂型、处方和规格新药研究特点1、不确定性，需进行大量的探索和研究工作。2、阶段性，根据相应阶段的数据的支持，药物开发分

14、阶段推进。研究阶段(临床前、期临床)：制剂的剂型未定且用量小，研究以快为主。开发阶段(期、期临床)：对开发价值有了充分的认识，对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的。上市申请阶段：根据相关的法规和技术要求,根据前期的研究结果准备申报资料。原料药、辅料理化性质药理、毒理性质制剂研究产品申报、上市剂型创新制剂研究剂型选择处方工艺研究质量、稳定性等研究临床前、临床安全有效性试验处方工艺研究在新药研究中的地位处方工艺研究质量研究稳定性研究药品处方工艺研究整体性和系统性及阶段性处方工艺研究与其他研究的关系处方工艺研究：是制剂药学研究的基础和核心内容之一为

15、 药学其他研究和安全有效性试验提供物质基础和信息基础是 药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础工艺验证：药物上市的最后工序 能否按照预先设计，按照采用前期研究得到的处方，辅料，工艺路线，工艺条件，工艺参数等等，生产出的产品，质量是否能够符合预期设计。处方工艺是否能够符合预期设计？提供反馈信息过程控制质量和设计控制质量制剂处方工艺研究、工艺验证与其他研究的关系注重收集和整合信息：可评价信息差异导致对创新药、改剂型药物和仿制药物处方工艺研究思路的差别。 遵从研发的规律-逐渐递进的思路原辅料特征处方工艺研究质量控制项目剂型特征而不是质量控制项目决定处方工艺研究四、处方工艺研究的系统性研究的系统性

16、药学研究处方工艺研究，工艺验证本身不可分割，各有侧重处方工艺研究为质量控制体系（过程控制以及终产品的质量标准）的设定提供依据质量研究和稳定性研究提供处方工艺优化的信息四、处方工艺研究的系统性研究的系统性 学科间关注药学、药理毒理、临床研究间的横向联系有时需要根据生物等效性试验结果对溶出度、释放度等检查项目，甚至是处方和工艺进行修订。工艺的改变有可能改变吸收甚至是用法用量，比如难溶性药物，使用固体分散技术或者微粉化技术，可能提高生物利用度，对安全有效性的影响。四、处方工艺研究的系统性研究的系统性注射用制剂中使用EDTA-2Na为例 1、有无使用抗氧剂的必要性？ 药物的降解机理、同类药物、同品种其

17、它申报单位2、有使用抗氧剂的必要性是否有其他辅料可以代替金属络合剂？3、有使用金属络合剂的必要性使用哪种络合剂是否进行了络合剂类别的筛选4、确定了络合剂的类别降低研发的风险四、处方工艺研究的系统性总结1、制剂处方及制备工艺研究，是制剂研究的重要组成部分，是制成质量符合要求，具有期望性能制剂的重要基础。2、制剂处方及制备工艺研究是制剂质量控制的基础。3、需要系统性的看待该部分研究工作，并将其与稳定性研究、药理毒理、生物等效性等其他部分的研究工作紧密结合起来，不宜割裂。4、过程控制和终点控制不可割裂，重视过程控制。 过程控制应该体现在：剂型选择、处方筛选和优化，工艺研究和验证。产品的生产过程。质量

18、分析以及方法学研究过程中。5、新药研发应重视设计控制质量的理念。6、需要高度重视工艺验证的地位。总结第二部分 药物制剂研究的科研设计前言确定给药途径与剂型，使之根据临床的实际需求发挥出药物的治疗作用并保证用药安全、使用方便等，是药物制剂设计的重要基础。重视药物制剂处方前的研究工作（包括有关文献的检索、药物的理化性质测定），也是药物制剂设计的重要基础。其中理化性质的测定，是处方设计与制剂制备工艺条件选择的科学依据，是必须要搞清楚的。 药物制剂研究的科研设计 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。包括药物制剂研究开发前的科研设计药物制剂研

19、究开发过程中的科研设计（后者是一个动态的过程，所以把它称为药物制剂研究开发过程中的科研设计） 一、药物制剂设计的基础1、给药途径的选择2、剂型的选择 1、给药途径的选择 在人体有很多种给药途径可供选择，如：（一）口腔及消化道（二）腔道 （三）血管组织 （四）呼吸道 （五）皮肤 适用的剂型，特点（生物学特性等）药物生物学性质吸收的速度和程度 药物的治疗窗 消除速度 体内稳定性体内分布情况等毒性或刺激性等 吸收部位 对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。临床用药的安

20、全性与顺应性 药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性是剂型选择中需要关注的问题。用药的顺应性一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如:栓剂不包衣以白色为好药物的外观性价比药物剂型设计考虑的因素药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相过程分类药剂相（Pharmaceutical phase）药物动力相(pharmacokinetic phase)药效相（pharmacodinemic phase)发生过程给药和药物释放吸收、分布、消除药物-受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径改变药物的ADME优化生物利用度优

21、化所需的生物效应（疗效和副作用）药物在体内的行为-药物动力相制剂“三组分(three components)”：API：特性和缺陷辅料：性质和局限性制造工艺：优点和缺点理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用2、剂型的选择 选择药物剂型时，必须根据临床治疗的需求、给药途径的特点及药物的理化性质等对以下因素加以综合考虑：充分发挥药物应有的治疗作，保证用药安全及使用方便，使在全身或局部起作用。由于给药途径

22、的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，所以必须选择符合临床治疗要求的剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。 为了使药物合理地进入人体，在临床上呈现应有的疗效，应在制剂设计时，遵循以下基本原则： 1、要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度 初步设计与选择剂型时，应尽可能使药物迅速到达作用部位并保持有效的药物浓度，使之具有较高的生物利用度。二、药物制剂设计的基本原则 2、要避免药物在体内转运过程中的破坏 制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否会被肝首过效应破坏而失效，是否会被胃肠液的酸碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以解

23、决。 3、要考虑药物在体液中的溶解性 药物在水中的溶解性 （包括药物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同离子强度下的溶解度与溶解速度）；药物油/水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性；药物本身的稳定性（体内稳定性）等，如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在体液中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。 4、要研究体外溶出与体内吸收的相关性 体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其在缓控释制剂研究中特别重要。 5、要考虑吸收部位及其特点 在胃肠道中，因为小肠粘膜上有许多皱褶和绒毛，吸收

24、表面积很大，所以药物在小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大（即使药物在胃中不解离，而在小肠解离）。又如：经皮吸收的主要屏障是角质层，角质层的类脂通道是经皮吸收的限速步骤，因此在制剂设计时要考虑该部位的这些具体吸收特点。 三、药物制剂研究开发前的科研设计指尚未动手作实验之前必须要做好的科研设计以及必须注意的一些问题。包括：1、文献调研（包括“市场调查”、可行性报告等） 、提出明确的立题依据 、充分了解药物的性质等，进行药物制剂研发等的可行性研究2、研究策划（试验方案，研究计划：进度计划-关键路径，组织与实施-工作结构分解等）各学科的充分交流和沟通3、研究准备 立题依据类型（新制剂、剂型的改进、

25、 改变给药途径、制剂方法、新用途）？理由？信息情报：各地市场需求、市场数据，有何竞争？预期？何种专利？何时到期？行政保护期？定位？产品种类？难易度评估企业场地、技术能力、设施设备是否适合？满足要求？开发策略：独家？合作？委托？资金时间立题依据（化学药）立题背景：适应症的临床特点、治疗现状及常用药物、研发的科学依据、临床意义和定位、国内外研究开发阶段、其它相关背景资料等。品种的特点：化学结构、理化性质，药理作用，作用靶点击作用机制、药代动力学、毒性及不良反应。制剂剂型特点、复方制剂的组方特点等。国内外该品种的知识产权情况：专利，行政保护，同品种的新药保护期、过渡期、监测期情况，明确是否涉及侵权等

26、问题综合分析：在对以上三部分进行分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益风险比、药物经济学等方面进一步阐明。参考文献：按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，并附主要文献的原文及中文摘要。1、文献调研充分了解药物的性质这是文献调研的第二个目的，这样才能根据药物的机理及有关性质，制订目标产品概况，确定剂型以及设计好有关的实验方案，包括：、药物本身的治疗作用机理 、药物的基本性质 、药物的特殊性质 、与剂型生产的处方、工艺和技术（是否存在技术壁垒？）有关的资料 、药物本身的治疗作用机理了解适应症？药物作用的机理和靶点？ 比如有些药物的作用机理主要是杀灭厌氧菌，那么设

27、计的适应症以及拟开发的剂型应该是针对厌氧菌感染的某些疾病（如阴道炎栓剂、泡腾剂等；口腔炎口含片、贴膜剂等）。了解剂量、作用的长短、快慢、强弱？临床应用范围？用药合理性？ 如口服的药物制剂一次剂量多少才能达到血药的最佳有效浓度？此最佳有效浓度维持多长时间？一日服用几次才能继续维持此浓度范围而不致过高或过低？有无不良反应、刺激性等。考虑以什么剂型、途径给病人使用？工艺/剂量关系？、药物的基本性质药物的化学结构，溶解度（溶出速率 ）和pKa ，酸硷性，分配系数，熔点和晶型，酸、光、热中的稳定性和光谱特征等溶解度是药物的最基本性质之一，直接关系到该药物能否配制注射剂，能否在胃肠液中溶解，从而关系到设计

28、成何种剂型去充分发挥其治疗作用。如果药物的溶解性极差，就有可能在胃肠液中不能充分溶解而随粪便排出体外，那么这种药物制成的普通口服制剂就很可能发生“生物利用度”很低的问题，达不到应有的治疗效果。考虑需要采取什么措施来提高药物的溶解度（溶出度）？、药物的基本性质晶型：药物可能会产生多种晶型，多晶型可能会直接影响药物的疗效。例如：无味氯霉素有三种晶型，1型（稳定型）的血药浓度仅为2型的（2型是亚稳型，3型也是亚稳型，但3型易转变为几乎无效的1型），因此应该选用2型的来制备有关的制剂（中国药典2000版就是这样规定的）。另外，晶型问题也会影响药物制剂的制备工艺。例如：苯磺丁脲有1、2两种晶型（皆有效）

29、，但1型为蝶片状结晶，会使饲粉、压片发生困难，打不成片子，而2型则没有上述的问题。再比如：羟氯比胺（抗蠕虫药）混悬剂中会发生晶型转化的问题；致使粒子增大而出现沉降结块现象。在正式研制之前，应该对该药物的晶型问题有一个清楚的了解。 、药物的基本性质酸、光、热中的稳定性：如果药物遇光分解，那在制剂制备以及在相关的质量检查中（如含量测定，溶出度测定等）事先采取必要的避光措施。如果药物受热易分解，在药物的粉碎、颗粒干燥或溶解、配制、过滤直至灭菌等各个环节就要注意控制温度以免药物严重分解；如果药物在酸性条件下易水解，那么液体制剂就要注意控制pH值，片剂要包肠溶衣，否则药物可能在胃中严重分解，达不到应有的

30、治疗目的。在正式研制之前，应该对药物酸、光、热中的稳定性有充分的了解。、药物的特殊性质药物的特殊性质：生物半衰期、体内代谢机理等。生物半衰期：是指药物在体内消除一半所需的时间。半衰期越短，药物在体内的作用时间也越短，应该考虑将该药物制成长效缓释制剂，以免造成多次频繁给药、血药浓度波动很大的不良效果。如果药物在体内的代谢（消除）有明显的肝脏首过效应（即药物在肝脏中大量的迅速分解），剂型设计时必须想办法避开这种首过作用。例如：常见的硝酸甘油采用舌下片就是这个目的。因为硝酸甘油若用普通口服片剂给药，则药物从肠道吸收进入肝门静脉后，会发生严重的代谢反应（分解、消除），而采用舌下片时，硝酸甘油经口腔、舌

31、下粘膜迅速吸收直接进入血液循环，避开肝脏，可以充分发挥其对心绞痛等心脏病的治疗作用。也有硝酸甘油贴片（贴于胸前）的透皮给药系统上市，同样也避免了肝脏的首过效应。 2、研究策划试验方案： 确定TPP，根据现有条件确定研究方向，集中构思、设想和意图：将采取的技术线路，实验方法和步骤，勾画阶段目标和最终目标。需要做什么？为什么做？怎么做？如何做？在什么环境下做？用什么做-需要什么设备和工具？关键路径-不打算做那些事情？进度计划：何时做？谁做？组织、实施：工作划分、签订合同、落实任务、营造工作环境 一个恰如其分，切实可行的研究策划是使研究工作顺利进行的保证，可起到减少研究风险，保证研究质量，提高研究水

32、平，降低研究成本的作用。3、实验准备 根据现有的实验条件以及通过文献调研所了解的有关信息，应该至少补充的实验设备以及实验原材料。在实验设备方面，如果暂时没有充足的经费购买，就应该事先联系借用、租用等方面的价格和时间安排等事宜。在实验原材料方面，也应该至少搞清楚他们的产地、价格、国产还是进口以及是否有药用规格等。初步完成上述文献资料调研和实验准备工作后，就进入实际动手的科研工作中。四、药物制剂研究开发过程中的科研设计内容剂型选择、设计处方前研究设计处方筛选设计工艺筛选设计中试放样设计生产用制剂工艺设计药物制剂研究开发过程中的科研设计应考虑的事项1、考虑注册、药典等要求； 2、剂型、剂量选择（依据

33、是否充分？制剂规格能否满足不同给药对象的需要？研制、生产是否可行性-难易程度？）；3、处方前研究设计（在文献调研的基础上进行哪些必要的实验研究工作？）； 药物制剂研究开发过程中的科研设计应考虑的事项4、处方与工艺设计（辅料的选择考虑？处方筛选与工艺研究过程？（包括基本性能评价、稳定性评价与包装材料的选择）；处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。5、放大试验与初步质量评价设计。药物制剂研究开发过程中的科研设计应注意的事项规范性系统性全面性对数据的要求第三部分 处方工艺研究和工艺验证一、处方工艺研究特点二、剂型选择三、处方前研究四、

34、处方研究五、工艺研究六、工艺验证一、处方工艺研究特点1、探索性：在药物的发现阶段，为提供药效/毒理/药代等研究用样品而进行的相应工艺探索（产品或者剂型是否具有开发的可能或潜力；配合药效筛选（离体器官，受体，细胞，或者基因水平）进行的工艺研究，可以比较粗糙。与正式的工艺研究不同。后者比较系统，规范）。2、阶段性：在不同的研究阶段需要完成的工作不同（临床研究的同时可以改变剂型、改变规格/修订工艺等；上市后可以根据情况修订工艺）。3、针对性：针对研究对象的品种特点、研究背景确定研究重点4、可行性：中试设备（原理、技术参数）、工艺参数、中试规模（大生产与实验室的过渡）。工艺研究的阶段性 期 临床临床前

35、研究药物发现期临床期临床期临床初步探索给药途径中试研究制剂研究改变剂型改变规格修订工艺中试研究修订工艺研究阶段制剂处方与工艺研究 此阶段一般可采用一些工艺简单, 影响因素少的剂型如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则进行剂型或工艺改变等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研究用样品应在符合

36、GMP要求的车间生产。研究阶段的稳定性 需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径与降解产物,为制剂剂型与工艺的确定等提供参考。 由于新药的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。 开发阶段制剂处方与工艺研究 该阶段, 基本确定了药物的剂型和规格, 故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选, 并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围） 进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定

37、完善制备工艺 临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。开发阶段质量控制 因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。 重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。 根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。开发阶段稳定性 三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验,制定合理的稳定性研究方案 加速试验6个月，长期留样试验至

38、少6个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求 在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件和有效期上市申请阶段:重点关注上市药品质量控制体系的研究和建立生产控制体系(GMP) 生产工艺和生产设备 原材料的来源和质量控制 关键中间体的质量控制质量标准 检测项目选择的依据 分析方法及其验证研究 限度的设定稳定性研究变更的支持性研究制剂处方工艺的变更- 质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性对比研究、生物等效性研究等剂型的变更- 生物等效性研究等 质控方法的变更- 对比研究、方法学的研究与验证等盐基、粒度、晶型的变更- 生物等效性研究等二、剂型选择临床需要药物性质药代特点剂型特点

39、生产可行性经济成本文献参考二、剂型选择原则 理化特性适宜 疾病需求 有效安全 顺应性佳 难易程度适宜二、剂型选择 -考虑要点1、产品起始目标特征或目标产品概况（TPP） -给药途径 -给药剂量 -给药频率 -立即/维持释放等 -目标分布 确定TPP有助于建立制剂开发策略，使开发工作更为有效并具有针对性 要注意什么问题？需要着手研究解决什么问题？二、剂型选择 -考虑要点2、比较不同制剂/剂型（PK）优势 肠道内 肠道外-血管内、肌内、外用等 3、根据目标确定制剂/剂型 疾病特点与需求 - 人群（特殊人群：心脏病等）、部位 - 缓急、轻重 - 长、短 - 安全、有效二、剂型选择 -考虑要点4、物理

40、化学特征 -化学稳定性（固态和溶液中） -物理稳定性（吸水性、结晶、熔点等） -溶解性 -分配系数、解离常数 -渗透性 -与其他成分的兼容性5、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）6、生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等） 以上要点可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。二、剂型选择 -考虑要点二、剂型选择 -考虑要点7、生物利用度在临床前研究中应评估药物在人体内的特性：-在人体模型中使用体内药物吸收模型-设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子） 生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度） 新药的生物利用度受到下列因

41、素的影响： 溶解/吸收行为药物的BCS分类-吸收速率控制 体内/外相关性 食物影响BCS1：高溶解度，高通透性 胃排空 好 延迟BCS2：低溶解度，高通透性 溶解 好 增加BCS3：高溶解度，低通透性 通透性 不好 减少BCS4：低溶解度，低通透性高溶解度：药物的最高剂量能溶解于250毫升溶液高通透性：药物在消化道内稳定，吸收超过90%（与静注比较） 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除（肝、肾、胆）等有限的生物利用度需要使用特殊剂型举例：全面开发阶段(期、期临床) 剂型的选择 商业因素 目标产品特征 成本, 投资, 供应链 ，时限 上市剂型 活性成分特性 工艺选择 临床数据 溶解性

42、原则 安全、有效的剂量 吸收速率 剂量范围 、治疗指数 稳定性 生物利用度 固态特性 药代动力学特征 与其它成分的相容性 质量 质量标准 法规要求 稳定性 工艺稳定总结：申报要求-剂型选择要有依据 主要依据因素：(1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性质(2) 临床治疗的需要(3) 临床用药的安全性、顺应性(4) 工业化生产的可行性存在不符合的情况，注册申请将不予批准。注射剂的剂型选择还应符合化学药品注射剂基本技术标准的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂 - 无菌保证水平 - 杂质的控制水平 - 工艺的可行性 - 临床使用的方便性等处方前工作：主要为立题目的依据、

43、处方与工艺的设计和研究及质量控制研究等提供科学依据。原料药辅料剂型文献有的尽量应用，但应注意文献出处、研究方法的合理性等。文献有的尽量应用，但应注意文献出处、研究方法的合理性等。 三、处方前研究三、处方前研究-基于原料药方面考虑1、药物的基本理化性质 分子结构、色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、溶解性、溶解速度、pH值、分配系数、解离常数、水分、含量、纯度等。2、药物稳定性 热、湿、光、氧化对药物稳定性的影响。比如：阻止降解方法：加入抗氧剂，加入金属络合剂，加入pH调节剂，加入稳定剂，充氮隔绝氧气；3、药物的药理作用 作用机理、吸收位点、作用靶点。三、处方前研究基于辅料方面的考虑 辅料：

44、应掌握所用辅料理化特性，根据给药途径需要、剂型的特点、以及药物的性质进行筛选。 可获得的信息：（1）应符合/适应 给药途径的药用要求。（2）辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用的信息缺乏信息的，应考虑进行相容性研究，积累研究数据三、处方前研究基于剂型方面的考虑 不同的剂型：具有不同的特征：如：外形，片剂的溶出、颗粒的流动性，某些液体制剂的流变性，混悬制剂的物理稳定性，如沉降性。针对不同制剂的特征，在处方研究过程中，有针对性地研究。三、处方前研究基于剂型方面的考虑 相同的剂型：临床使用情况的差别 比如，无创伤的滴眼剂，外用制剂有创伤的滴眼剂，外用制剂对产品的质量要求不同，对原辅料的质量要求，以及处

45、方设计和工艺设计也是不一样的。四、处方研究内容：处方筛选设计，处方筛选与优化，处方确定原则： 研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处方筛选。 凡自行设计的处方均应进行处方筛选研究。四、处方研究-处方筛选设计前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。 确定初步处方

46、 明确影响制剂性能的关键因素剂型制剂基本评价项目基本性能片剂外观、有关物质、含量、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量片剂） 颗粒流动性（休止角）、硬度、脆碎度、崩解时限、胶囊剂外观、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊） 、有关物质、含量 内容物的流动性（休止角）颗粒剂性状、溶出度、有关物质、含量、干燥失重粒度、溶化性注射剂外观、含量、有关物质、色泽、澄明度、pH、细菌内毒素或热原、不溶性微粒 滴眼剂溶液型：性状、pH、渗透压、含量、有关物质、可见异物混悬型：性状、渗透压、pH、有关物质、含量沉降体积比、粒度、再分散性（多剂量产品）四、处方研究-基本评价项目 剂型制剂基本评价项目 软膏剂、乳

47、膏剂性状、有关物质、含量粒度（混悬型）、粘度口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂 溶液型：性状、pH、有关物质，含量澄清度、色泽乳剂型：性状、有关物质、含量、含量均匀度混悬型：性状、pH、干燥失重沉降体积比、再分散性（多剂量产品）贴剂性状、释放度、有关物质、含量剥脱力、粘附力、透皮速率、凝胶剂性状、pH、含量、有关物质、含量粒度（混悬型）栓剂外观、溶出度或释放度、含量、有关物质融变时限四、处方研究-基本评价项目 四、处方研究-处方筛选剂量（规格）选择辅料选择： 辅料的一般要求 辅料的来源 辅料选择评价辅料选择的一般要求根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要选择适宜的辅料。 例如小剂量片剂，主

48、要选择填充料或稀释剂，以便制成适当大小的片剂，便于病人服用；对一些难溶性药物的片剂，除一般成型辅料外，主要应考虑加入较好的崩解剂或表面活性剂；凝胶剂则应选择能形成凝胶的辅料。考虑辅料不应与主药发生相互作用，不影响制剂的含量测定等因素。 辅料的来源：使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准）及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药途径的

49、辅料，应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料。 重点考虑的因素: (1) 辅料来源的规范性 (2) 辅料使用的安全性(1)辅料来源的规范性 原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（SFDA以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。重点关注-注射用辅料来源的规范药用辅料管理办法（试行）（征求意见稿）情况之一: 采用已批准上市的注射用辅料 需提供合法来源及质量控制的详细资料情况之二: 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册以下情况除外： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料 申

50、请临床 暂不要求提供进口药品注册证 须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注： 该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？ 对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料 慎重！ 对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。 提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。 必要时还应进行相关的安全性试验研究（2）辅料使用的安全性 了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围 。 对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所

51、选用量下的安全性。 对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性 。化学药品技术标准-国食药监注2008271号原料药、辅料的来源和质量控制 重点-注射剂原料药和辅料 原料药： 是否为已批准上市的注射用原料药 质量是否能够达到注射用要求 辅料： 是否有使用依据 用量是否合理 质量是否符合注射用要求注射剂： 由于注射剂直接静脉给药，对辅料的要求比口服制剂严格得多。 在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料本身的安全性。 所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。注射剂选用辅

52、料的基本原则 符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。 尽可能采用注射剂常用辅料。 重点关注: 为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。目前注射剂药用辅料使用 需要注意的问题 注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑 目前在处方中常用: -羟丙基环糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -吐温-80 -依地酸二钠等 静脉注射的安全性- 羟丙基环糊精肾毒性：该辅料的已知杂质环糊精，先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞

53、器的显著性变化，这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失。 溶血性：在浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在时出现明显的溶血。 致畸和致癌性 ：羟丙基环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基环糊精的致癌试验呈阴性。 在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。 国内外的使用情况比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅料的用量比为1：40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基环糊精400mg）。 到目前为止，FDA仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基环糊精。 建议关注: 若在处方中使用大量的羟丙基-环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分

54、子间作用力与羟丙基-环糊精形成包合物，或与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的溶解性大为改变。 但对某些适应症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。 应根据具体的品种、处方、适应症、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性。增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用静脉注射iv：a、急性超敏反应可能水解释出油酸组胺释放急性超敏反应（犬发生率5%40%） 低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动

55、过速、发烧、寒战吐温80b、外周神经毒性 可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化外周神经毒性 c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）d、抑制P糖蛋白活性影响药物转运e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注！EDTA2Na 作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。 由于EDTA -2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA -2Na的用量。 FDA辅料数据库: 27个静脉注射小针中EDTA -2Na的参考用量为0.0

56、05-0.2%， 2个静脉注射小针中EDTA- 2Na （无水物）参考用量为0.01-0.5%， 20个静脉输注用产品中EDTA -2Na参考用量为0.00368-1.0%。建议：（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。（2） 输液中依地酸二钠参考用量:0.01%,小针中参考用量:0.01-0.48%; （3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。 小结：处

57、方研究考察要全面处方研究：原料药的特性辅料的选择影响产品质量的关键因素处方的筛选与设计初步确定处方辅料选择方面: -符合药用要求 -不应与主药发生不良相互作用 -根据制剂的需要选择必要的辅料详细调研辅料理化性质外, 还应注意: -已上市给药途径,该给药途径下的安全性?有无更好的辅料替代?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大) -各给药途径下合理用量范围 用量是否超过常规?用量有无可靠依据? -相容性 药物与辅料间 不同辅料间四、处方研究-处方优化 处方优化是在处方设计和初步筛选的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计，做进一步优化。 制剂基本性能评价 考

58、察评价指标 稳定性评价 适当的动物体内实验四、处方研究-处方确定 需根据临床研究结果判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果（如生物等效性等）进一步调整和优化处方。 处方研究过程中体现了过程控制质量和设计控制质量的理念 重点总结： 1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面 4.对处方组成作必要的风险分析五、工艺研究工艺设计工艺研究内容：制备工艺的选择工艺参数的确定制剂稳定性评价与包装材料的选择工艺的放大工艺设计工艺路线（根据剂型、处方、生产技术、设备条件）设计工艺条件（原辅料的前处理；制剂成型方法；制剂成型工艺条件；半成品质量保证与控制）设计工艺研究：基本工艺影响

59、产品质量的关键因素主要生产设备重要工艺参数初步确定工艺工艺筛选设计凡自行设计的工艺均应进行处方筛选与工艺研究。工艺条件筛选，应结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。工艺条件研究，应系统、规范。对每一环节的影响因素进行全面研究，对每个影响因素进行三个或以上的多水平研究。在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计、均一设计或其他适宜的方法如星点设计。根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分。制备工艺的选择基于药物的考虑辅料的考虑剂型的考虑制备工艺的选择药物的考虑-药物的理化性质湿、热，氧化不稳定的药物，制备工艺应尽量避免水分、温

60、度，氧化等影响炎琥宁多晶型物，晶型是否影响稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变卡马西平难溶性药物：考虑微粉化，或制成固体分散体等工艺制备工艺的选择辅料的考虑晶型，密度：片晶、针晶，密度不同，混合工艺。流动性： 是否可采用粉末直接压片的工艺？溶解性能： 在热水和冷水中溶解速度。其他：注射剂使用碳酸钠助溶，产生二氧化碳减压工艺，排气，或者改用其他辅料？制备工艺的选择剂型的考虑 某些常规制剂的常见制备工艺片剂：湿法制粒工艺、干法制粒工艺、粉末 直接压片、双层片等硬胶囊剂：粉末直接填充、颗粒填充、小丸填充软胶囊剂：滴制法、压制法经皮吸收制剂：涂膜复合工艺、充填热合工艺及 骨架粘