老年非小细胞肺癌的治疗策略

1、老年非小细胞肺癌的治疗策略胡义德 （第三军医大学新桥医院全军肿瘤诊治研究所，重庆 400037）肺癌在全球的总体发病率位居各类癌症之首，其总体5年存活率还不足15%，而肺癌年死亡的总人数也居各类恶性肿瘤的首位1。肺癌中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%，是一种典型的老年性疾病2。统计显示，美国NSCLC患者初诊时的中位年龄已达到70岁，死亡中位年龄为71岁。全球卫生统计显示，NSCLC患者初诊时50%的年龄大于65岁，30%以上的患者年龄大于70岁。研究发现，人体70岁之后各器官的功能明显下降，因此目前国内外把70岁定为机体衰老的年龄界

2、限。由于全球生活水平的提高和卫生条件的改善，6570岁的NSCLC患者一般具有较好的健康状况，通常可以耐受适用于年轻患者的治疗方案并从中获益，因此目前把年龄大于或等于70岁的NSCLC界定为老年NSCLC已成共识3。按WHO公布的全球近年年发肺癌120万人计算，每年全球将新增30万以上的老年NSCLC患者，其中我国将约占25%。随着世界人口老年化程度的加剧，老年NSCLC患者的比例和总人数将进一步增加。由于老年NSCLC患者的生理机能显著下降、合并症明显增多，往往容易让医生、患者和家属产生因年龄因素而放弃治疗的念头，同时，目前还缺乏针对老年NSCLC治疗的标准方案和相应指南，一些治疗建议的循证

3、医学证据尚不够充分，这就导致了一个庞大的老年NSCLC人群得不到科学、合理、有效的治疗4。因此，深入认识老年NSCLC患者的临床特点、个体化判断患者的全身状况、寻找充分的循证医学证据，对于制定老年NSCLC的治疗策略有重要意义。研究发现，老年NSCLC各组织学类型所占比例、临床分期与分布等方面与年轻患者相似，患者年龄与体能状况（PS）评分之间没有显著相关性，但相对生存期明显缩短，表明老年NSCLC患者较年轻患者预后差5。导致这一结局的重要原因是与机体衰老、合并症增多有密切关系，但这一结局并不是不 作者简介：胡义德，男，重庆市人，博士，主任医师，教授，博士生导师。担任中国中西医结合学会肿瘤专业委

4、员会委员、中华医学会呼吸病学会肺癌学组委员、全军肿瘤专业委员会委员、重庆市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员、重庆市抗癌学会肺癌专业委员会委员、重庆市抗癌学会化疗专业委员会委员；承担国家自然科学基金、全军“十一五”重点攻关课题和重庆市自然科学基金等课题，发表论文80余篇，参编专著4部，获重庆市科技进步二等奖1项。电话：（023）68774481，E-mail:huyide_mit收稿日期：2009-05-31；修回日期：2009-06-30能改变，通过科学、合理地应用手术、放疗、化疗和分子靶向药物治疗手段，有希望使老年NSCLC患者获得满意的临床疗效。1 外科治疗 老年NSCLC的外科治疗

5、仍然占有重要地位，但为了降低术后死亡率，对于外科治疗对象的选择必须严格把关。作为手术治疗对象必须具备有长期生存的预期，而且手术不会给术后生活质量带来不利影响。为达此目的，准确的术前TNM分期和心肺功能测试，一般状况、营养状态和中枢神经系统功能状况等的全面评估，以及对合并症如糖尿病、慢性肝、肾疾病等的仔细掌握均是必不可少的。 术前准确地进行分期的影像学诊断方法包括全身CT和全身PET检查，血清肺癌相关标志物如CEA等的检测也不容忽视6。任何区域淋巴结可疑肿大均必须进行活检，如纵膈镜可对气管旁、气管前附近的2R, 4R, 2L, 4L, 3, 7站淋巴结进行活检，超声内镜引导下针吸活检(EUS-F

6、NA)、可视化胸腔镜(VATS)和左前纵膈切开术可对主肺动脉窗后面的第5站、隆突下、食管周围、肺下韧带等处淋巴结进行活检7。 术前肺功能测试方法包括呼吸量测定和动脉血气检测。研究发现，7079岁患者的1秒钟用力呼出量（FEV1）55%，动脉血氧分压（PaO2）60mmHg或年龄80岁的NSCLC患者术后死亡率显著增加。术前心电图和超声心动图检查是必须的，如果怀疑有心脏结构或生理功能紊乱则必须进行进一步的心功能检查评估。在心肺功能和全身状况容许的前提下，根据患者的年龄和TNM分期，老年NSCLC的外科治疗指征是：（1）7079岁的AA期患者可直接外科手术治疗；（2）年龄80岁的期患者可进行肿瘤局

7、部肺楔形切除治疗；（3）7075岁N2病理学阳性患者可先进行新辅助化疗，然后再手术治疗；（4）年龄75岁的N2病理学阳性患者应个体化对待，年龄80岁的N2病理学阳性患者应避免手术治疗7,8。手术方式部分采取病灶部位的解剖学切除，部分采取非解剖学切除。大范围的淋巴结清扫术容易导致出血、膈神经和喉返神经损伤、乳糜胸等并发症，使术后死亡率增加，因此建议避免使用。近期采用的VATS手术和小切口改良手术在老年NSCLC外科治疗中的地位日显突出。手术包括麻醉给老年患者最小的打击、术中全程的生命体征监控和术后有力的康复措施是降低术后死亡率的重要方面。 近期研究显示，在正确选择病例的前提下，外科治疗能给老年N

8、SCLC患者甚至年龄80岁的患者带来益处。A期老年NSCLC患者进行肺段切除同样可以获得长期无疾病进展生存。老年NSCLC患者肺叶切除和楔形切除术后的长期生存率与年轻患者之间无显著差异。对于N2病理学阳性的老年患者，术后5年存活率显示不甚乐观，但没有叶、叶间和肺门淋巴结转移的N2病理学阳性的老年患者，术后5年存活率可达37%。Spaggiari等7对149例75岁的NSCLC患者行外科治疗结果显示，、期患者的5年存活率分别是75.2%、30.8%和14%，肺叶切除和肺段切除对患者长期存活的影响没有差异，但一侧肺全切患者术后3年存活率为0%。因此，老年NSCLC患者的外科治疗获益与风险并存，作为

9、临床医生应适度把握。2 放射治疗放射治疗是肺癌综合治疗的重要手段之一，其目的在于控制局部病灶、缓解临床症状、改善生活质量、延长患者生存期。老年NSCLC患者由于承受手术和全身化疗的能力相对下降，对放射治疗的依赖程度更高。目前认为放射治疗对于不能耐受手术治疗的、期老年NSCLC患者是相对安全和有效的治疗措施，如果没有禁忌，在所有治疗方式中应列为首选9。研究显示，、期老年NSCLC患者单纯放疗，剂量60Gy，5年存活率达到34%，与外科手术治疗疗效相比，2年和5年生存率略显不足，但放疗所针对的人群全身状况普遍偏差，而且放疗可使老年腺癌患者更受益，这与腺癌常发生在肺外周，容易执行放疗计划，不易导致严

10、重副反应有关，在副反应方面与年轻患者没有显著差异，可以使80%患者的胸痛或咳血症状得到有效控制911。然而，老年NSCLC患者大多数有长期、大量吸烟史，常常合并有慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿，肺功能相对较差，放射治疗后容易发生放射性肺炎，严重者将导致致死性放射性肺纤维化12。因此，放疗前耐受能力的充分评估，放疗适应证的准确掌握，放疗计划的合理制定与实施，都是老年NSCLC放射治疗所必须做好的事，但目前国内外针对老年NSCLC放射治疗的临床研究报道较少，在这些方面还没有形成广泛的共识。根据笔者的体会，在老年NSCLC的放疗中应注意以下几点：（1）、期患者的放射治疗应非常谨慎，执行放射治疗的患者

11、应有明确的治疗目的如控制疼痛或治疗咳血等，而且可以充分预计执行放射治疗不会给患者带来严重的副作用；（2）照射野不宜过大，大面积的肺野和引流淋巴结区域联合照射不能使患者从临床上获益；（3）不要过分强调根治性照射剂量，因为无限加大放射剂量非但不增加疗效，只会增加副作用；（4）同一个部位不能多疗程重复放疗；（5）合理使用立体定向、三维适形、适形调强等放射治疗新技术可使老年NSCLC患者显著受益13,14。3 化疗目前已有大量的临床研究数据证明，对有适应证的局部晚期和期老年NSCLC患者进行化疗，不仅能延长患者生存时间，而且能改善相关临床症状，显著提高患者生存质量。因此，化疗是老年NSCLC综合治疗的

12、重要组成部分。但机体衰老可直接影响化疗药物的药动学和药效学1518。比如老年人胃肠蠕动功能减退、内脏血流减少、消化酶分泌减少和粘膜萎缩均可以使药物吸收减少；老年机体脂肪含量是年轻时的两倍，同时老年人细胞内含水量下降，这会导致水溶性药物的药物分布容积(Vd)减少，而脂溶性药物的Vd增加，最终引起药物的血浆峰浓度和半衰期改变；衰老常伴有血清白蛋白降低和贫血，贫血与药物治疗疗效紧密关联，尤其是对需要与红细胞结合的药物影响更大，校正贫血可以使病人治疗受益，贫血是影响Vd的惟一可校正因素；随着年龄增长，肾脏的排泄功能下降，40岁以后，年龄每增加1岁肾小球滤过率(GFR)就下降1ml/min；老年人造血干

13、细胞储备减少与化疗所致的血液学毒性增加密切相关。除此以外，老年人还多种疾病并存，全身体能状态欠佳。因此，对老年NSCLC化疗适应证的准确把握、化疗方案的合理设计与实施、化疗疗效与临床受益的客观评估、毒副反应的有效预防和处理显得非常重要。3.1 单药化疗对绝大多数年龄在7079岁间的局部晚期和期NSCLC患者，单药化疗是首选方案。目前针对NSCLC治疗的第三代化疗药有长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉醇，此外还有培美曲塞。意大利的ELVIS III期临床研究结果显示，全身状况良好的老年人能够耐受中等剂量的长春瑞滨化疗，与最佳支持治疗相比，可以提高1年和2年生存率，延长生存时间，改善生活质量19

14、。MILES试验进一步研究证实，多药联合治疗方案不仅疗效没有明显提高而毒性反应却明显增加20。因此目前较一致认为第三代药物单药化疗是治疗7079岁老年中晚期NSCLC 的合适选择，尤其对PS评分为2的患者更适合，而对于年龄80岁的患者应根据个体化情况来决定21。在药物的选择上，考虑到患者的全身状况，应用吉西他滨或者培美曲塞的承受能力相对更好一些，应用长春瑞滨时要积极预防和处理麻痹性肠梗阻等毒副反应，应用紫杉类药物化疗时应密切关注心功能变化和过敏反应的发生。3.2 联合化疗衰老是一种个体化、非均一性的过程，因此实际年龄并不一定完全可以预知生理学上的衰退，不同的个体具有不同的机能储备水平，这就要求

15、肿瘤化疗必须个体化，年龄状况与合并症必须考虑在内22。由于医学伦理问题，关于老年中晚期NSCLC 患者联合化疗的临床试验国内外几乎没有开展。一些回顾性临床研究发现，对于PS评分为0和1、无严重合并症的7079岁老年患者，采用第三代药物与铂类两药联合，或非含铂类两药联合化疗，与单药化疗比较，显示联合化疗组患者的客观有效率(ORR)显著增加、中位生存期(MST)明显延长，而且联合化疗组毒性反应无显著增加23。因此，目前认为对于全身状况较好的7079岁老年NSLCSC患者可以接受两药联合方案治疗并从中获益，而对于PS2或年龄80岁的患者建议不使用联合化疗。在铂类的选择上，卡铂的肾脏毒性和胃肠道反应相

16、对较低，而顺铂的血液学毒性相对较低，联合化疗的疗效相当，因此应根据患者的具体情况来选择，同时还要进行必要的剂量调整，一般下调至标准剂量强度的50%70%24。4 分子靶向药物治疗近年来，分子靶向药物治疗NSCLC已初显成效。分子靶向药物治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程中的细胞信号转导和其它生物学途径的一种相对特异性药物调控治疗手段，这些药物能定向阻断癌细胞的增殖、转移信号通路，启动细胞凋亡信号通路，阻止肿瘤新生血管的生成，断绝癌细胞的血液和养分供给，从而抑制肿瘤的生长25。目前已有多种治疗NSCLC的分子靶向药物问世，由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，因此，在老年NSCLC患者治疗中

17、具有优势。吉非替尼(Gifitibib)和埃罗替尼(Erlotinib)是作用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的小分子靶向药物，通过阻断EGFR的信号转导通路，抑制癌细胞的增殖。但现有的研究资料显示，这两种药物治疗NSCLC存在着显著的个体差异，对亚裔、女性、无吸烟史和有EGFR基因突变的肺腺癌患者疗效更好26。由于它们是口服药，给药方便，毒副反应相对较低，因此对于不能手术、不愿放化疗、或其它治疗后进展的老年NSCLC患者，选择小分子靶向药物治疗是明智的27。而针对EGFR的单克隆抗体药物西妥昔单抗( cetuximab)和针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体药物贝伐单抗( b

18、evacizumab)，同样可以抑制癌细胞的增殖和阻断癌组织的新生血管生成，但目前的研究证实，他们要与化疗联合才能有较好的抗癌抑癌效果。因此，单抗类靶向治疗药物在老年NSCLC治疗中的价值还有待进一步研究。5 问题与展望老年NSCLC患者的治疗已经取得了一定的认识和临床经验，认为手术仍然是治疗老年早期NSCLC的重要手段，不能接受或不愿接受手术的老年早期NSCLC 患者可以行放射治疗。第三代单药化疗适合多数非手术老年晚期NSCLC患者，非铂类或以铂类为基础的两药联合化疗可以用于治疗全身状况良好的老年NSCLC患者，但要进行必要的剂量调整。分子靶向药物在老年NSCLC患者治疗中将越来越受到重视。

19、相信通过综合考虑，对每一位老年NSCLC患者均可以找到一种合适的治疗策略，以最大限度地缓解临床症状、提高生存质量、延长生存期2830。但无论如何，对于老年NSCLC的治疗还存在很多问题需要去研究和解决31。比如术前的新辅助化疗和术后辅助化疗是否会给患者带来临床受益？术后放疗是否会给患者带来临床受益？分子靶向药物介入老年NSCLC治疗的时机、剂量和疗程如何掌握？对这些问题的回答将有助于老年NSCLC治疗水平的提高。关键词：癌；非小细胞肺；老年人；治疗中图法分类号： 文献标识码：A参考文献：Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2

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