COC50年发展和研发进步课件-精品文档

1、COC50年发展与研发进步复方口服避孕药（COC）之父Gregory Pincus是研究口服避孕药的先驱。他被许多人认为是真正的“避孕药之父”。20世纪50年代末，他在波多黎各做了一项研究，首次用雌孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠。1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150g雌激素) 1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。ENOVID和AnovlarCOC发展出多样选

2、择ENOVID孕激素种类去甲睾酮左炔诺孕酮孕二烯酮去氧孕烯甲基炔诺酮螺甾内酯孕烷雌激素剂量30 g EE15 g EE0 g EE20 g EE组方21 days25 days长周期24 days1993年，口服避孕药被英国经济学家杂志评为现代7大奇迹之一“赋予女性自主选择生活的权利”“激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素/疫苗一样挽救了无数生命！”女性独立自主的里程碑全球使用人群逐年增加Source: Worldbank, MIDAS妇女比例57,658,658,960,861,562,420192019201920192019Q2 2019中国育龄女性COC普及率远低于发

3、达国家数据来源：United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2019) 人们对COC的常见误区研究最系统、使用最广泛的药物之一非常有效近100%避孕效果安全，久经验证 50年临床使用经验和研究证据迅速可逆:停药第一周期即有 70%女性恢复排卵停药3个月内90%恢复排卵广泛的非避孕健康益处曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2019: 2769COC是女性长期服用的“药” 有效安全受益育龄女性长期服用的“药”COC的作用机制机制作用孕激素抑制LH抑制排卵抑制子宫内膜

4、增厚宫颈粘液雌激素抑制FSH协同抑制排卵减少突破性出血FSHLHEP第一年避孕失败率% 51015202530正确使用常规使用OC避孕套阴道隔膜体外排精杀精剂安全期WHO: Medical criteria for contraceptive use. 4th Edition, 2009.COC避孕效果非常可靠优于其它短效避孕方法 0.3有效安全受益育龄女性长期服用的“药”全部意外事故1 / 2900交通事故1 / 5000飞机失事1 / 25000雷击1 / 200万年龄35岁、不吸烟的OC使用者1 / 166.7万年龄1,000,000 妇女年)相对危险度 (95% CI) Vessey

5、& Painter 2019(500,000 妇女年)相对危险度 (95% CI) 子宫内膜癌0.58 (0.420.79) 0.3 (0.20.6)卵巢癌0.54 (0.400.71)0.5 (0.30.7) 宫颈癌 1.3 (0.91.9)4.2 (1.812.0) 乳腺癌0.98 (0.87 1.1) 1 (0.81.1) Hannaford PC et al. BMJ 2019;335:651Vessey M & Painter R. Br J Cancer 2019;95:3859？降低子宫内膜癌和卵巢癌风险不增加乳腺癌风险 COC与心血管疾病WHO：无论任何年龄，只要是不吸烟、血压

6、正常、非糖尿病的女性，服用OC不增加心肌梗塞风险 WHO Technical Report Series, No. 877, 2019: 24.Croft P, Hannaford PC. BMJ. 1989;298:1658.无危险因素女性（无高血压，不吸烟），服用含EE35岁） VTE家族史及个人史 肥胖（年龄35岁且BMI 30时应慎用） 同时伴有其它VTE危险因素甄别危险因素，风险可控COC对生育的影响 WHO：COC不影响生育。因此停用COC后，妇女生育力的很快恢复，会像使用非激素方法的妇女一样很快怀孕。1因此停用COC后可以立即妊娠，无须等待 2WHO：既往高水平证据已表明COC不

7、会引起胎儿出生缺陷，如果妇女在服用COC期间妊娠或在妊娠后偶然服用了COC，也不会损害胎儿的健康。1WHO: Handbook for FP Providers. 2019.9程利南. 口服避孕药与妊娠.实用妇产科杂志, 2019, 23(10): 590. .癌症 卵巢，内膜，宫颈，乳腺心血管 心梗，卒中，VTE生育与出生缺陷 长期安全性 总体有益风险极低无影响有效安全受益育龄女性长期服用的“药”COC为女性生殖健康作出巨大贡献非意愿妊娠异位妊娠人工流产相关死亡 卵巢癌 子宫内膜癌 结直肠癌 盆腔炎性疾病 卵巢良性囊肿 贫血子宫内膜异位症多囊卵巢痤疮避孕益处（二）（三）痛经月经过多经前期综合

8、征（一）额外益处 1,21.曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2019: 2769.2.韩字妍.现代口服避孕药除避孕外的妇科临床应用.实用妇产科杂志.2009,25(2):71. 服用时间越长，患卵巢癌和子宫内膜癌风险越低服用5年风险下降20服用15年风险下降50%从未使用者服用年限相对风险(95%CI)International Collaboration of Epidemiological Studies of ovarian cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis

9、 of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2019, 371: 303-14.COC自问世以来，已预防了全球20万例卵巢癌发生和10万例相关死亡未来数十年内，每年可至少预防3万例卵巢癌发生长期服用COC可降低盆腔炎风险1.Robin GL, et al. Oral contraceptive and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol,1982,44,3

10、0-635.2.韩丽晖等. 我国妇女生殖健康现状. 中国妇幼保健, 2009,24:38963898.3.阮祥燕等. 复方口服避孕药与盆腔炎和异位妊娠. 实用妇产科杂志，2019,20（6）326327与未避孕女性相比，COC使用者的盆腔炎风险显著降低 RR=0.5(0.4-0.6)1COC可使输卵管炎发病率下降50-80% 2服用COC超过1年者，初发盆腔炎的危险只有无避孕者的1/3 3。美国因服用COC每年可减少5万例盆腔炎的初发 1长期服用COC可降低发生子宫内膜异位症的风险众多研究显示，长期服用COC可减少子宫内膜异位症发生：Westhoff 等(2000年)病例-对照研究: 748名

11、包括内异症囊肿在内的妇科良性肿瘤女性，结果发现：服用COC超过24个月可显著降低内异症囊肿发生风险 (25-60个月：OR=0.25；60个月：OR=0.15) Templeman等（2019年）前瞻性队列研究：229名子宫内膜异位症女性与43493名健康女性比较，结果发现：正在服用COC的女性发生子宫内膜异位症风险低于从未服用者 （OR=0.41，0.21-0.78）Westhoff, c. ET AL. Oral contraceptive and benign ovarian tumors. Am. J. Epidemiol. 2000,152:242Templeman, C., et

12、al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil. Steril. 2019, 90: 415体重增加和水潴留是服用COC最常见的副作用点滴出血体重增加经期延长经量增多突破出血恶心情绪改变乳房胀痛水肿毛发生长痤疮加重痛经加重Michael J. Rosenberg, et al. Family Planning Perspectives, 2019, 30(2):8992, 104.致电返诊因副作用而咨询的妇女比例19602019有效性Safety19602019安全性Added Benefit

13、sSafety19602019额外益处历经50年发展开启了研发新篇章更安全、更受益新型COC的研发需求炔雌醇19-去甲睾酮来源孕激素水钠潴留作用雄激素样作用 体重皮肤、毛发痤疮，皮脂溢 血压血脂HDL-CLDL-C水肿症状糖代谢异常不利不利研发新型孕激素合成孕激素19-去甲睾酮衍生物甾烷类甲基炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇雌烷类17-螺甾内酯屈螺酮孕酮衍生物孕烷类醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮屈螺酮的药理学活性接近天然孕酮常用孕激素药理学活性孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性抗盐皮质激素活性糖皮质激素活性孕酮+(+)+屈螺酮+CPA+(+)去氧孕烯+(+)

14、地诺孕素+孕二烯酮+(+)(+)左炔诺孕酮+(+)MPA+(+)(+)炔诺酮+(+)诺孕酯+(+)替勃龙+ 相关活性; (+) 无临床相关活性; 无活性CPA: 醋酸环丙孕酮; MPA: 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U, et al. Contraception 2019; 54: 24351. Rubig A. Climacteric 2019; 6 Suppl 3: 4954. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 2019; 761: 31135. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 2938. Philiber

15、t D, et al. Gynecol Endocrinol 2019; 13: 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrtze. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 2019屈螺酮与盐皮质激素受体的亲和力约为醛固酮的5倍促进水钠排泄与肾脏中醛固酮受体结合并阻断醛固酮的作用醛固酮屈螺酮醛固酮受体肾脏1.新型孕激素：屈螺酮.expert opin.pharmacother.2019;8(7):989-999醛固酮血管紧张素 I+雌激素血管紧张素原肾素水钠潴留,排钾血管紧张素 II1增

16、 加 血 容量2易感者血 压 增 加3水钠潴留(水肿,胃胀, 体重 增 加 , 乳房胀)Oelkers W. Mol Cell Endocrinol. 2019;217:255. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2019;341:709. 肾上腺屈螺酮XXX接近天然孕酮：对抗雌激素诱导的水钠潴留屈螺酮的抗雄作用通过直接竞争性结合雄激素受体发挥作用 不与SHBG结合 不阻断SHBG与雄激素结合抑制卵巢和肾上腺生成雄激素活性约为同剂量CPA30%Muhn P et al. Contraception 2019; 51: 99110.雄激素受体结合睾酮阻断雄激素受体结合睾酮

17、化不利为有利，改善不良作用炔雌醇19-去甲睾酮来源孕激素水钠潴留作用雄激素样作用 体重皮肤、毛发痤疮,皮脂溢 血压 血脂HDL-CLDL-C水肿症状 糖代谢异常屈螺酮对抗水钠潴留阻断雄激素受体无影响有利有利屈螺酮入选！优思明(屈螺酮炔雌醇片)问世全球首个含屈螺酮COC成份: 炔雌醇 (EE) 30 g屈螺酮 (DRSP) 3 mg服用方法：每天1片连续21天，停药7天屈螺酮炔雌醇优思明独特临床获益控制水潴留引起的体重增加缓解水潴留症状减轻痤疮和皮脂溢对血压有积极作用对血脂参数有利42*NHANES III. Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Heal

18、th Care. 2000:5:124-134.控制水潴留引起的体重增加18-35岁女性在2年内的自然体重增加去氧孕烯150 g/EE 30 g屈螺酮 3mg/EE 30 g周期体重变化N = 884有效改善经前期水潴留症状0平均评分基线期周期 6* p 0.001*MDQ (经期不适问卷)Boschitsch E.et al.Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40. 2468注意力不集中消极情绪水潴留食欲增加身心健康减少痤疮和皮脂分泌对皮脂分泌的作用对痤疮病损的作用(n=57)0-10-20-30-40-50-

19、60-701 3 69Pre-cycleCyclesMedian percentage changeBoschitsch et al, 2000*Compared to baseline, * p 0.0001420-2-4-6367试验月数367试验月数血压平均变化值 (mmHg)收缩压舒张压00随访期随访期Oelkers et al. J Clin Endocrinol Metab 2019;80:181621优思明EE/LNG对血压有利Taneepanichskul S,et al. Gynecological Endocrinology. 2019; 23(6): 347350.100名有避孕要求的妇女给予DRSP/EE，服用6个周期，分别检测基线时和第6个周期时的脂质水平，结果发现，服用DRSP6个周期后，血脂水平均发生有益变化基线051.83040506070121.6090100110120130LDL (mg/dL)HDL (mg/dL)65.1109.6基线治疗6个周期治疗6个周期对血脂有利：升高HDL/降低LDL优思明更安全、更受益控制水潴留引起的体重增加减轻水潴留症状 减轻痤疮和皮脂溢最接近天然孕酮的药理学特性 抗盐皮质激素活性抗雄激素活性对血压有利 对血脂有利谢 谢！简明处