流行学方法-课件(PPT 105页)

1、 流行病学方法第1页，共105页。队列研究cohort study 青岛大学公共卫生系流行病学与统计学教研室第2页，共105页。 队列研究（cohort study）又称: 前瞻性研究（prospective study） 定群研究（cohort study） 发生率研究（incidence study） 随访研究（follow-up study） 纵向研究（longitudinal study）等目前常用的名称是队列研究、定群研究。 前 言第3页，共105页。队列研究是分析流行病学研究中的重要方法，主要用于检验病因假设，是研究暴露与结局关联的最佳设计类型,它的时间顺序合理,能够减少与确定暴露

2、相关的偏倚,可以直接测量疾病危险指标,还能研究一种因素的多种效应,因此在因果关系的确定上比病例对照研究更有说服力。第4页，共105页。第一节 概述第二节 设计和实施第三节 资料的整理与分析第四节 偏倚及其控制第五节 优缺点第5页，共105页。基本概念特点种类用途 第一节概述 第6页，共105页。基本概念队列研究 是选定暴露和未暴露于某种因素的两种人群，追踪其各自的发病结局，比较两组发病结局的差异，从而判断暴露与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。第7页，共105页。基本概念1 队列（cohort）原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，

3、例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。第8页，共105页。基本概念2 队列或群组* 指以下两种人群 （1）泛指暴露于某事物或因素、具有共同特征的一群人。 （2）指特定时间内出生并按此出生时期确定的一组人，称为出生队列。第9页，共105页。固定队列 Fixed Cohort研究开始研究结束出现结局未出现结局根据人群进出队列的时间不同分类：第10页，共105页。动态队列 Dynamic Cohort研究开始研究结束出现结局失访第11页，共105页。基本概念3.队列研究的分组4.队列研究检验的假设5.暴露 与病例对照研究相似，指接触某种因素或具备某种特征或行为6.暴露因素

4、泛指能影响人群发病率变动、疾病结局的研究因素。第12页，共105页。随访随访暴露组非暴露组总体发病未发病发病未发病比例比例 队列研究的结构模式基本概念第13页，共105页。特点 （4个）1.自研究方法的性质上属于观察法 暴露是客观存在的，而不是人为给予的，且不施加任何干预措施。2.自设计上设立对照第14页，共105页。特点（4个）3.自研究方法方向上 属于纵向的、前瞻性、由“因”及“果” 的研究方法。4.自病因研究的价值上 能确证暴露与结局的因果联系 。且由于疾病是发生在事先确定的暴露人群中，因此能准确地估计人群发病的危险程度。第15页，共105页。种类1.前瞻性队列研究2.历史性队列研究3.

5、双向性队列研究第16页，共105页。种类11.前瞻性队列研究 最适宜做因果关系的推论，资料的偏倚较小，结果可信；缺点是所需观察的人群样本很大，观察时间长、花费大，因而影响其可行性，特别是对于发病率低的慢性疾病更是如此。第17页，共105页。种类22.历史性队列研究 研究开始时，暴露和疾病均已发生，所以根据已有的资料来确定暴露组和非暴露组，以及各研究对象的死亡和疾病情况。回顾性队列研究结果的可靠性完全取决于暴露与疾病资料的完整性与准确性第18页，共105页。优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的

6、过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料 第19页，共105页。种类33.双向性队列研究 最适宜于评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素。第20页，共105页。暴露组非暴露组暴露组非暴露组回顾性地收集已有的历史资料回顾性地收集已有的历史资料暴露组非暴露组前瞻性收集资料历史性队列研究继续收集资料双向性队列研究前瞻性队列研究过去某时点现在将来某时点图3 队列研究类型示意图时间轴第21页，共105页。幽门螺杆菌感染与胃癌发生的病因学研究回顾性队列研究从常州市第一人民医院病理科的病理组织库中选取19881993牟问，因消化不良或上腹部不适等症状作胃镜检查并活检的非胃癌住院患

7、者的组织切片符合入选和排除标准的共943例，以随访人群中胃癌发生为本研究观察终点。第22页，共105页。本研究为同群体的回顾性队列研究，从入选日期(即初次胃镜检查日期)起，随访记录患者胃部病变情况的变化及饮食、生活等方面情况，并调查胃癌的发生情况。不采取任何直接的干预措施。所有切片标本在上海中山医院统一阅片后，区分Hpylon感染情况，对自然形成的Hpylon阳性和阴性两队列进行随访，随访期为510年。采用统一的调查问卷，进行家访或信访；有症状者予胃镜或胃肠钡透等检查。胃癌确诊依据手术或胃镜加组织病理检查。随访结束时间为1999年底。幽门螺杆菌感染与胃癌发生的病因学研究回顾性队列研究第23页，

8、共105页。马鞍山市出生缺陷的队列研究在安徽省马鞍山市四家妇幼保健机构设置调查点，于2008 年10 月1 日至2009 年9 月30 日期间对前来建立围产保健手册和孕期体检的孕妇进行问卷调查。调查具体内容包括：孕妇及其丈夫的一般人口统计学特征，夫妻双方孕前半年的环境暴露情况、孕妇孕早期的环境暴露情况，以及妊娠结局等。第24页，共105页。研究观察起点为有偿供血人群HIV感染时间(1995年前后)，从感染到研究起点2004年11月期间的资料(尤其AIDS诊断死亡资料)，来自历史记录(包括当地HIVAIDS病例报告资料、流行病学资料、AIDS患者医院或疾控部门的所有病历和随访记录、其他部门有关记

9、录以及当地有关非法采供ira浆站信息等)和回顾调查(核补现有历史资料中缺失有误的必要信息)。我国既往不安全有偿供血感染HIV者自然史双向性队列研究第25页，共105页。我国既往不安全有偿供血感染HIV者自然史双向性队列研究2005年及以后资料来自课题现场调查(对新入选研究对象的相关调查，以入户调查方式为主，结合知情者访谈)和随访调查(对未治疗者或发病死亡结局不明确者，每6个月1次随访以明确结局)。观察终点为2006年7月24日。第26页，共105页。用 途 1.检验病因假设 2.描述疾病的自然史 3.评价自发的预防效果4.新药的上市后监测第27页，共105页。一、研究因素的确定二、结局的确定三

10、、研究对象的选择四、样本含量的估计五、资料的收集第二节设计和实施第28页，共105页。研究因素的确定1研究因素在队列研究中常称为暴露因子或暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规定和测量。一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑暴露方式。第29页，共105页。研究因素的确定2队列研究除了要确定主要的暴露因素外，还应确定同时需要收集的其他暴露因素资料及背景资料，包括各种可疑的混杂因素及研究对象的人口学特征，以利于对研究结果作深入分析。第30页，共105页。结局的确定1结局变量（outcome variable） 也叫结果变量，简称为结局。 是指

11、随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。结局就是队列研究观察的自然终点，它与观察期的终止不是一个概念。第31页，共105页。结局的确定2结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守。对非预定结局（如疾病或死亡）的信息也要收集。 第32页，共105页。研究对象的选择 1暴露人群的选择 1.特殊暴露人群 选择由于特殊原因暴露于特殊因素的人群作为暴露人群。如：接触过放射线、同位素治疗的人，贫铀弹、原子弹受害者。第33页，共105页。研究对象的选择 22 职业人群： (occupational exposure) 选择由于特殊职业原因暴露于某种特殊危险因素的人

12、群作为暴露人群，不但所需人数较少，而且较易发现暴露与疾病之间的关联。第34页，共105页。研究对象的选择 33.一般人群(general population)（1）一般居民 选择一个地区的全部人口或其无偏样本中的暴露者作为暴露人群。 如美国Framingham地区高血压的研究中研究人群来自Framingham小镇，当时该镇人口28，000人，其中3062岁的10，000人，在被选作观察样本的6，500人中，男女各半。第35页，共105页。研究对象的选择 4（2）有组织的人群团体 选择有组织的人群作为一般人群的特殊形式，如学生、士兵、会员等。第36页，共105页。研究对象的选择5对照人群的选择

13、 做到暴露组与对照组有良好的可比性是很不容易的，关键在于选择恰当的对照人群。1）内对照 3）总人口对照2）外对照 4）多重对照第37页，共105页。研究对象的选择6内对照 即先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为非暴露组。 当研究的暴露变量是定量变量时，可将暴露定量地分成若干亚组，而以最低亚组暴露的人群定为对照组。第38页，共105页。研究对象的选择7特设对照 也称外对照 当暴露人群选择的是职业人群或特殊暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照，而常需在该人群之外去寻找对照组，故名外对照。第39页，共105页。研究对象的选择8总人口对照 这种对照可认为是外

14、对照的一种，但也可看作不设对照，因为它实际上并未与暴露组平行地设立一个对照组，而是利用整个地区的现成发病或死亡的统计资料即以全人口率为对照。多重对照 或叫多种对照第40页，共105页。样本含量的估计1计算样本量时需考虑的几个问题 1.抽样方法 同现况调查2.暴露组与非暴露组的比例 一般说来，非暴露组的样本含量不宜少于暴露组的样本含量。3.预先估计失访率，适当扩大样本量。通常假设失访率为10%。第41页，共105页。样本含量的估计2影响样本含量的几个因素 1. 一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0 p0越接近0.5，所需样本量越小。第42页，共105页。样本含量的估计32.暴露组与对照组

15、人群发病率之差 用p1表示暴露组人群的发病率，用一般人群发病率p0代替对照组人群发病率，d=p1p0为两组人群发病率之差，d值越大，所需样本量越小。第43页，共105页。样本含量的估计43. 要求的第类错误（假阳性错误）值 通常取=0.05或0.01，取0.01时所需样本量较0.05为大。第44页，共105页。样本含量的估计54. 效力（power）又称把握度（1-），为检验假设时出现第类错误的概率，而1-为检验假设时能够避免假阴性的能力。通常取为0.10，有时用0.20。第45页，共105页。样本含量的估计6样本含量的计算 式中p1与p0分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均

16、值，q=1-p，Z和Z为标准正态分布下的面积，可查表求得。第46页，共105页。样本含量的估计7样本含量的计算举例 用队列研究探讨孕妇暴露于某药物与婴儿先天性心脏病之间的联系。已知非暴露孕妇所生婴儿的先天性心脏病发病率（p0）为0.007，估计该药物暴露的RR为2.5，设=0.05（双侧），=0.10，求调查所需的样本量。 第47页，共105页。样本含量的估计8样本含量的计算举例第48页，共105页。样本含量的估计9即暴露组与非暴露组各需2310人。将上述数据代入当P0=0.07时，N=203人第49页，共105页。样本含量的估计10 如果考虑失访的可能性，尚需在此基础上增加10%的样本量，即

17、两组各实际需要样本数量为n=2310（1+0.1）=2541人。如果抽样方法不是单纯随机抽样，还需适当增加样本量。 第50页，共105页。 基线资料 随访 资料的收集第51页，共105页。资料的收集 1（一）基线资料的收集 基线资料一般包括待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。第52页，共105页。资料的收集2获取基线资料的方式一般有下列四种：1、查阅记录或档案2、访问研究对象或其它能够提供信息的人3、对研究对象进行体格检查和实验室检查4、环境调查与检测第53页，共105页。资料的收集3（二）随访随访对象与方法

18、 对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。 随访内容 一般与获取的基线资料内容一致，但此处收集的重点是结局变量第54页，共105页。资料的收集4观察终点 观察终点（end-point）就是指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。 对观察终点的判断应在设计中订出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始至终不能改变。发现终点的方法要敏感、可靠、简单、易被接受。第55页，共105页。资料的收集5观察的终止时间：观察终止时间是指整个研究工作截止的时间。 随访的间隔：随访间隔与次数将视研究结局的变化速度、研究的人力、物力等条件

19、而定。一般慢性病的随访间隔期可定为12年。随访者 第56页，共105页。第三节资料的整理与分析一数据资料的整理二队列研究资料的分析第57页，共105页。第三节资料的整理与分析 队列研究资料归纳整理表 组别 发病数 未发病数 发病率暴露组 a b a/(a+b)非暴露组 c d c/(c+d)合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=T第58页，共105页。第三节资料的整理与分析 (一) 率的计算（二）率的差异显著性检验（三）剂量反应关系分析（四）计算暴露与发病的关联强度第59页，共105页。第三节资料的整理与分析(一)率的计算1累积发病率（cumulative incidence ，C

20、I） 某一固定人群 在一定时期内某病新发生例数（D）与时期开始总人数（N）之比。第60页，共105页。第三节资料的整理与分析累积发病率也就是一般所说的发病率。随访期越长，则病例发生越多，所以CI表示发病率的累积影响。CI又是平均危险度的一个指标，也就是一个人在特定时期内发生该病的概率。 CIDN第61页，共105页。第三节资料的整理与分析2.发病密度（incidence density，ID）： 当队列是一个动态人群时，观察人数变动较大（因失访、迁移、死于他病、中途加入等），应该用发病密度来测量发病情况。 发病密度是一定时期内的平均发病率。其分子仍是一个人群在一定时期内新发生的例数（D），分母

21、则是该人群的每一成员所提供的人时（ PT ）的总和。 ID=D/PT 如：25/10万人年第62页，共105页。第三节资料的整理与分析人时（person-time，PT）是观察人数乘以随访单位时间的积。时间单位常用年，故又称人年数（person-years）。一定的人时（人年）数可来自不同的人数与不同的观察时间。100人年(prsy)=100人1年 =200人0.5年 =50人2年第63页，共105页。人年的计算方法1以个人为单位计算人年2动态人群人年计算3寿命表法计算人年第64页，共105页。3.标准化死亡比 SMR(standardized mortality ratio) 即实际死亡（发

22、病）数与预期死亡（发病）数之比。 ai 是观察人群第 i 层年龄组的死亡观察数。 E（ai）是按标准人群年龄组死亡专率推算的第 i 层年龄组预期死亡数。第65页，共105页。当以全人群资料作为对照时，研究对象数量较少且发病率较低时，无论观察期长短都不宜计算率，而应该以该指标衡量发病的强度。某厂2024岁组工人500名，某年内1人死于某癌症，已知该年全人口2024岁组某癌症的死亡率是1.8，求其SMR.即某厂该年2024岁年龄组工人死于某癌症的危险超过相应一般人群的0.11倍。第66页，共105页。总体SMR的可信区间：判断其有无意义应看该区间是否包含期望死亡数。不包含则有意义。式中LP和UP表

23、示按Poisson分布所得死亡数可信区间的上限和下限；当实际死亡数D较大时（50），可用正态近似法求得；当D50时，可用Poisson分布查表法求得；E（D）为预期死亡数。第67页，共105页。例：一个观察人群若干年后，观察期内80人死于冠心病。选用该地区全人口的冠心病死亡率作为标准死亡率，计算得到预期死亡人数为71人，求SMR。SMR=80/71=1.13SMR的95%可信区间：62.4797.53，该区间包含了期望死亡数71，可认为差别无统计学意义。第68页，共105页。（二）率的差异显著性检验组别 病例 非病例 合计 发病率暴露组 a b a+b=n1 a/n1非暴露组 c d c+d=

24、n0 c/n0合计 a+c= m1 b+d=m0 a+b+c+d=T 第三节资料的整理与分析第69页，共105页。第三节资料的整理与分析率的差异的显著性检验 U检验 直接概率法 二项分布检验 泊松分布检验第70页，共105页。队列研究分级资料整理表 暴露分级 （0）（1）（2）（3）(xi) 合计观察死亡数 d0 d1 d2 d3 di D观察人年数 n0 n1 n2 n3 ni NXi是各暴露组剂量值，的di 是各剂量组死亡人数，ni是各剂量组暴露人年数。（三）剂量反应关系分析第71页，共105页。第三节资料的整理与分析（四）计算暴露与发病的关联强度1.相对危险度 RR （relative

25、risk）2.归因危险度 AR （attributive risk）3.归因危险度百分比 AR（attributive risk percent）4.人群归因危险度 PAR （population attributive risk ）5.人群归因危险度百分比 PARP第72页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度1.相对危险度 RR （relative risk）又称“危险比”（risk ratio）或“率比”（rate ratio） 定义：是暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）的比值。意义：说明暴露组发病率或死亡率是非暴露组的 倍数。第73页，共105页。（四）计算暴露

26、与发病的关联强度Var(InRR)=1/a+1/b+1/c+1/d第74页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度RR数值的意义：（1）RR=1，说明暴露因素与疾病无关联（2）RR 1，说明暴露因素与疾病有“正”的关联，暴露越多，发病越多，是致病的危险因素。（3）RR 1，说明暴露因素与疾病有“负”的关联，暴露越多，疾病越少，具有保护意义。第75页，共105页。 RR数值范围对暴露与疾病关联的意义 RR值范围 关联意义 0 0.3 高度有益 0.4 0.5 中度有益 0.6 0.8 微弱有益 0.9 1.1 不产生影响 1.2 1.6 微弱有害 1.7 2.5 中度有害 2.6 高度有害第

27、76页，共105页。 不同发病率和 OR时的RR 发病率（I0）OR 0.20 0.10 0.05 0.01 2 1.7 1.8 1.9 2.0 3 2.1 2.5 2.7 2.9 4 2.5 3.1 3.5 3.9 5 2.8 3.6 4.2 4.8 6 3.0 4.0 4.8 5.7 7 3.2 4.4 5.4 6.6 8 3.3 4.7 5.9 7.5 9 3.5 5.0 6.4 8.310 3.6 5.3 6.9 9.2第77页，共105页。第78页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度2.归因危险度 AR （attributive risk） 又称“超额危险度excess ri

28、sk”或“率差rate difference,RD” 是暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）的差值。表示疾病危险完全特异地归因于暴露因素的程度。 AR=暴露组发病率（Ie）-非暴露组发病率(I0)第79页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度3 归因危险度百分比 AR% （attributive risk percent）又称病因分值（etiologic fraction,EF），是指暴露人群中发病归因于暴露的成份占全部病因的百分比。 当AR75时，即可认为找到了主要病因AR%=（Ie-I0）/Ie100%第80页，共105页。 吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR与AR疾

29、病 吸烟者 非吸烟者 RR AR AR% （1/10万人年）（1/10万人年） 肺癌 48.33 4.49 10.8 43.8 90.7心血管病 294.67 169.54 1.7 125.1 42.4（四）计算暴露与发病的关联强度第81页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度RR 、AR和AR都说明暴露的生物学效应，即暴露的致病作用有多大。RR和AR具有病因学意义。AR具有疾病预防和公共卫生学意义。第82页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度4.人群归因危险度 PAR （population attributive risk ）是全人群发病率或死亡率（It）与非暴露组发病率或死

30、亡率（I0）的差值。 PAR = It I0第83页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度PAR的意义：PAR指整个人群中某时期由于某暴露因素引起的发病或死亡的率。是说明社会效应的一个指标，它说明某一人群（包括暴露者与非暴露者）中某一时期由于暴露因素引起的发病或死亡的率。第84页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度5人群归因危险度百分比 PAR为人群中暴露因素引起的发病或死亡占整个人群发病或死亡的比例。PAR也叫人群病因分值（population etiologic fraction PEF）第85页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度 PAR和PAR%说明暴露对一个具体

31、人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度，即暴露的社会效应。常用以评估社区干预项目的成本效果和成本效益。 PAR和PAR的大小既与RR和AR有关，又与人群中暴露者的比例有关。 第86页，共105页。 人群归因危险度百分比与相对危险度（RR）和人群暴露率（Pe）的关系 RR Pe 1.5 2 5 10 0.01 0.5 1.0 4.0 8.0 0.05 2.0 5.0 17.0 31.0 0.10 5.0 9.0 29.0 47.0 0.25 11.0 20.0 50.0 69.0 0.50 20.0 33.0 67.0 82.0 0.90 31.0 47.0 78.0

32、89.0第87页，共105页。（四）计算暴露与发病的关联强度例：吸烟者肺癌年死亡率为Ie=0.96，非吸烟者肺癌年死亡率为I0=0.07 ,全人群中肺癌死亡率为It=0.56 ，请计算：RR, AR, AR%, PAR, PAR%并说明意义。第88页，共105页。RR= Ie/ I0=0.96 /0.07 =13.7(倍）AR= Ie - I0= 0.96 -0.07 =0.89 AR%=（ Ie - I0 ）/ Ie=92.7%PAR= It- I0 =0.56 -0.07 =0.49 PAR%= （It- I0） / It 100%=87.5%（四）计算暴露与发病的关联强度第89页，共10

33、5页。下表是一项关于血清胆固醇水平与发生冠心病（CHD）的危险度的6年随访研究结果。这是从1948年开始的著名的美国Framingham心脏病队列研究的一部分（此研究后来以当初成员的后代为对象，继续进行）。（四）计算暴露与发病的关联强度第90页，共105页。 4059岁男子按初始血清胆固醇水平分组的冠心病6年发生情况危险度(累积发病率)：CI=D/N 平均年发病率=CI/6PAR%=（It I0）/It=(0.0120 0.0059)/0.0120=0.51=51% 血清胆固醇 人数 病例数 危险度 平均年发病率 RR AR（mmol/L） 5.5 454 16 0.0352 0.0059 1

34、.00 0.00005.5 455 29 0.0637 0.0106 1.80 0.0285 6.4 424 51 0.1203 0.0200 3.39 0.0851 合计 1333 96 0.0720 0.0120 第91页，共105页。第四节偏倚及其控制 选择偏倚（selection bias）失访偏倚（lost to follow-up）信息偏倚（information bias）混杂偏倚（confounding bias） 第92页，共105页。第四节偏倚及其控制1选择偏倚（selection bias）研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异。 第93页，共1

35、05页。选择偏倚产生的原因最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加；在历史性队列研究中有些人的档案丢失了或记录不全；研究对象由志愿者组成，他们往往或是较健康的或是有某种特殊倾向或习惯的；早期病人，在研究开始时未能发现等。第94页，共105页。1 严格遵守随机的原则选择对象；2 严格按规定的标准选择对象；3 如果有志愿者加入或有选定的研究对象拒绝参加，则应了解他们的基本情况后，与正常选择参加的人群进行比较。 选择偏倚的防止第95页，共105页。第四节偏倚及其控制2失访偏倚（lost to follow-up） 失访指研究对象因各种原因从原定的研究队列中退出。由此造成的失访偏倚是队列研究中的首要偏倚。失访从本质上是破坏了原有样本的代表性，因而失访偏倚实质上属于选择偏倚。一项研究的失访率最好不超过10%。如达到20%以上，则本次研究的真实性值得怀疑。