动脉粥样硬化的形成的机制之欧阳索引创编

1、欧阳索引创编2021.02.02欧阳索引创编2021.02.02动脉粥样硬化的形成的机制欧阳家百(2021.03.07)随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死 亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前己 成为全球人死亡的首位原因。动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同 基础。从生物化学的角度推测，动脉粥样硬化的发病机制可能是 由于动脉粥样硬化脂质浸润学说，动脉粥样硬化脂质浸润学说的 提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积，认为这杲血液中脂质 水平增高而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程：脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰：动脉粥样硬化的起始 步骤目前还存在

2、争议。动物实验显示，给与富含胆固醇 和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL 为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多 糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与 随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许多因素可导 致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加 LDL颗粒的沉积速度。而影响LDL颗粒沉积速度更重要 的因素是血浆LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就欧阳索引创编2021.02.02越容易发生动脉粥样硬化，而动物实验显示如LDLC 80mg/mL,则较难诱导动脉粥样硬化的产生。动脉内皮下 LDL等脂质颗粒蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。过多沉积的LDL等

3、脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而 清除，内皮下LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液 中正常运行的LDL,方便巨噬细胞的识别。脂质颗粒与 蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而 LDL的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步 骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II氧化酶等参与 LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平 滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO) 等也参与脂质颗粒的氧化。核细胞的粘附与迁移：正常的内皮细胞有抑制血液细胞 粘附的能力。但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞却需要吸 引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的 LDLO病变部位的内皮细胞

4、等表达P选择素等促使血液中 的单核细胞贴近血管以跃和滚动的形式行进，随后被内 皮细胞等表达的血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1 等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞的单 核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部位。研 究显示，内皮细胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可产 生单核细胞趋化蛋白1,而MCP1能够选择性吸引单核细 欧阳索引创编2021.02.02欧阳索引创编2021.02.02欧阳索引创编2021.02.02胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病灶部位。干扰 素诱导蛋白10等则参与T淋巴细胞向病灶部位的趋化和 迁移。沫细胞的形成迁移至内皮下的单核细胞随后分化为巨噬 细胞，修饰

5、的LDL颗粒在该过程中起了重要作用。细胞 表面的LDL受体是细胞摄取LDLC的经典途径，但并不 参与泡沫细胞的形成。先天缺乏LDL受体的个体仍然可 以产生泡沫细胞。细胞表面LDL受体数量受细胞摄取胆 固醇量的调节，如果细胞摄取了足以满足其代谢需要的 胆固醇，则LDL受体数量下调以减少甚至停止LDL的进 步摄取。研究显示，巨噬细胞表直的清道夫受体介导 脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过清道 夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受 所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成 泡沫细胞。其它受体包括CD36等亦可能参与氧化LDL 颗粒的清除和泡沫细胞的形成。病变部位的巨噬

6、细胞集 落刺激因子、白细胞介素3以及粒细胞巨噬细胞集落刺激 因子可诱导巨噬细胞增殖，以加快LDL颗粒的清除。巨 噬细胞吞噬的胆固醇可通过HDL转运至内皮外，使巨噬 细胞能够继续吞噬脂质颗粒，并最终完成清除工作。HDL有抑制泡沫细胞形作用并阻止动脉粥样硬化的逬 展。如果LDL沉积过多超过HDL转运能力，则巨噬细胞 吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。 大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可表现为动脉 粥样硬化的脂纹期。此时如果采取降低血LDLC浓度、 改善内皮功能等措施减少LDL等脂质颗粒在内皮下的沉 积，通过HDL对胆固醇的逆转运，动脉粥样硬化病变可 能消失，反之LDL等脂质颗粒的

7、沉积超过机体清除能力 则病变继续进展，大量泡沬细胞死亡形成脂池并最终发 展成典型的粥样斑块。有关他汀类药物临床试验中低密 度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平与冠心病事件的关系研究支 持了脂质浸润学说。该研究采用他汀类药物对高危患者 进行一级和二级预防，使得发生冠心病事件的比率直线下 降。说明血脂水平增高确实杲冠心病发病的重要危险因 素，两者呈直线相关关系。到目前为止,无论人类还是动物, 血脂杲惟一可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型，与 临床实践有直接关系的危险因素。在诸多冠心病危险因 素中，血脂仍然是最重要的危险因素。脂质浸润学说虽然 十分古老，但对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意 义。总之，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。内皮损伤 或血清胆固醇水平过高导致大量以LDL为主的脂质颗粒 沉积于动脉内皮下；这些沉积的脂质颗粒随后被修饰标 记并吸引血液中的单核细胞.淋巴细胞等迁移至内皮 下；迁移至内皮下的单核细胞转化为巨噬细胞并大量吞 噬修饰的脂质颗粒；如果超过HDL等把胆固醇向内膜外 转运的能力，则巨噬细胞形成的泡沬细胞最终死亡；大 量死亡泡沫细胞聚集形成脂池并吸引动脉中层的平滑肌 细胞迁移至内膜，随后平滑肌细胞由收缩型衍变为合成 型并产生大量胶原和弹力纤维等包裹脂池形成典型粥样 硬化病变。动脉粥样斑块在oxLDL的促