医学免疫学：第5章 章 细胞因子

1、第五章 细胞因子Cytokine，CK细胞因子研究历史1957年，发现干扰素1969年，提出淋巴因子概念1974年，定名为细胞因子近二十年,细胞因子研究发展迅速 现已发现二百种细胞因子成立专门的细胞因子学会，如国际细胞因子学会（International Cytokine Society, ICS）创办研究细胞因子的专门杂志，如Cytokine细胞因子的临床应用细胞因子的概念细胞因子（cytokine, CK）是指由多种组织细胞，特别是免疫细胞产生的一类具有多种生物学活性的小分子多肽或糖蛋白。 主要是免疫细胞，某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）及肿瘤细胞也可产生。 1、介

2、导多种免疫细胞间的相互作用； 2、CK既是免疫调节分子，又是效应分子； 3、CK与相应的受体(CKR)结合而作用于靶细胞； 4、有两种存在形式：分泌型CK及膜型CK第一节 细胞因子的分类一、细胞因子的分类： （一）根据来源分类 淋 巴因子 单核因子（二）根据结构和生物学功能分类1、白细胞介素：IL (interleukin)2、干扰素：IFN (interferon)3、肿瘤坏死因子：TNF (tumor necrosis factor)4、集落刺激因子：CSF (colony stimulating factor)5、生长因子：GF (growth factor)6、趋化因子：chemoki

3、neinterleukins， ILs 是指主要由白细胞产生的，能介导白细胞间或白细胞与其他细胞间相互作用的细胞因子。 现在报道有38种之多（IL138）。1、白细胞介素IL-2与IL-2RIL-2的主要功能2 、干扰素：interferon IFN种类： 型干扰素型干扰素 作用： 抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用 IFN- IFN- IFN-因具有干扰病毒感染和复制的作用而命名IFN-结构：同源双体IFN-的主要功能3、肿瘤坏死因子 Tumor Necrosis Factor， TNF 概念：是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。TNF家族至少有19个成员；TNFR家族至少32个成员。 种类：

4、 TNF（恶液质素）：由活化的单核-巨噬细胞产生 TNF（淋巴毒素 ）：由活化的T细胞和NK细胞产生 功能：杀瘤抑瘤作用、免疫调节作用、局部炎症反应、全身效应、感染性休克等。TNF结构：同源三聚体低血糖中毒性休克4、集落刺激因子Colony Stimulating Factor， CSF 概念： 指能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增殖分化、在半固体培养基中形成不同细胞集落的细胞因子。 种类： G-CSF： 粒细胞 M-CSF： 巨噬细胞 GM-CSF： 粒-单 EPO： 红细胞生成素 TPO： 血小板生成素 SCF： 干细胞因子 multi-CSF：多 各种CSF的特性5

5、、趋化因子（Chemokine） 性质与功能 是一类结构具有较大同源性，对白细胞具有趋化和激活作用的分子量为8 12KD的细胞因子。 主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。 亚家族 CXC 亚家族，例如IL-8（CXCL8） CC 亚家族，例如MCP-1、MIP-1/ C 亚家族，例如淋巴细胞趋化因子（XCL1） CX3C 亚家族，例如分形素(fractalkine)（CX3CL1）趋化因子（IL-8）在炎症细胞迁出中的作用6、生长因子（GF） 概念： 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。 种类:转化生长因子-： TGF-15表皮生长因子： EGF

6、成纤维细胞生长因子： FGF神经生长因子： NGF血小板衍生的生长因子：PDGF血管内皮细胞生长因子：VEGF第二节 细胞因子受体一、概述1、CK通过与其细胞表面相应CKR结合而发挥作用；2、从CK结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导;3、CKR有单体、双体和多聚体，为跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。细胞因子的信号转导1、膜型细胞因子受体2、可溶性细胞因子受体： （sCKR）二、细胞因子受体分类免疫球蛋白超家族受体型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族趋化因子受体家族存在于体液中。可由细胞分泌

7、产生，也可由膜表面的CKR脱落形成。免疫球蛋白超家族的细胞因子受体干扰素受体家族趋化因子受体及其配体可溶性细胞因子受体 作为相应CK的运载体； 与相应膜受体竞争结合CK，抑制CK对靶细胞的作用。第三节 细胞因子的共同特性和主要生物学作用一、细胞因子的共同特性（ 一）理化特性 1. 是低分子量(830kD)多肽或可溶性糖蛋白：天然的CK由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌； 2. 多以单体形式存在，少数为二聚体/多聚体； 1）单体：如IL-2、IL-3、 IL-5、IFN-； 2）二聚体：同二聚体：IFN- 、IL-10 异二聚体：IL-12； 3）三聚体： TNF （二）细胞因子来源和产生

8、特点1 .多源性：一种细胞因子可由多种细胞产生。免疫细胞非免疫细胞肿瘤细胞基因工程细胞2.多样性：一种细胞可分泌多种细胞因子，几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。3. 自限性：CK的合成分泌是一个短暂自限的过程，一般无前体储存形式。4.分泌型、膜型： 细胞刺激基因转录 合成CK * mRNA 不稳定 * 刺激停止后，很快就停止合成（三）细胞因子的作用特点1、CK可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。2、以较高的亲和力与其受体结合，具有高效性。例：IL-2刺激T细胞增殖所需浓度仅为10-910-11M。3、以非特异性方式发挥作用，且不受MHC限制，且半衰期短，有时效性。自分泌

9、：CK作用于该细胞本身旁分泌：CK作用于邻近细胞内分泌：CK作用于远端靶细胞4、CK的生物学活性可表现为多效性、重叠性一种CK可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性；(2) 几种不同的CK也可对同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性； 5、网络性各种细胞因子之间在合成分泌、受体表达、生物学效应等方面相互影响 相互调节,构成复杂的细胞因子网络。(1)一种CK可诱导或抑制另外一些CK的产生；(2)某些CK可调节自身或其他CKR在细胞表面的表达；(3) 一种CK可以抑制另一种CK的某些生物学作用，表现为拮抗效应；(4) 一种CK可以增强另一CK的某些生物学作用

10、，表现为协同效应。6、细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同组成细胞间信号分子系统。synergyReceptor inductionantagonism二、细胞因子的主要生物学作用1、调控CD4+初始T细胞发育分化2、参与和调节免疫应答（双向调节）3、介导炎症反应4、抗病毒和抗肿瘤的作用5、刺激造血功能6、诱导细胞凋亡IFN诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白TNF诱导肿瘤细胞凋亡IFN-活化巨噬细胞IL-2增强NK细胞的杀伤功能活化M分泌CK趋化、活化 免疫细胞引起发热刺激肝细胞合成急性期蛋白血管扩张、通透性增加血管内皮细胞表达粘附分子刺激造血干细胞增殖分化介导炎症反应细胞因子引起的病理反应第四节 C

11、K与疾病的关系和在疾病防治中的应用一、细胞因子异常与疾病（一）引发内毒素中毒性休克（二）与某些肿瘤的形成有关（三）与某些免疫相关性疾病的发生有关 1、免疫缺陷病 2、型超敏反应 3、自身免疫病 4、移植排斥反应二、细胞因子在临床疾病防治中的应用 原则：1. 细胞因子补充疗法： 例：IFN-治疗慢性乙肝；GM-CSF治疗再生障碍性贫血。2. 细胞因子阻断或拮抗疗法： 阻断细胞因子与相应受体的识别结合或给予具有抑制性效应的细胞因子。3. 体外诱导培养具有杀伤功能的细胞：用于肿瘤治疗。 应用：1. 感染性疾病的治疗2. 肿瘤的治疗 3. 免疫相关性疾病 (1) 自身免疫病的治疗 (2) 抑制超敏反应 (3) 抑制移植排斥反应 (4) 血细胞减少症的治疗新型杀伤细胞1. 淋巴因子活化的杀伤细胞： (lymphokine activated killer cells, LAK) 2. 肿瘤浸润淋巴细胞： (tumor infiltrating lymphocyte, TIL)3. 抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞： （anti-CD3 McAb activated Killer cells，CD3AK）4. 细胞因子诱导的杀伤细胞： （Cytokine Induced Killer Cells，CIK）细胞因子