免疫第五章补体系统

1、补体系统（complement system)C系统包括30余种组分，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。补体概述补体激活途径补体激活的调节补体的生物学意义补体与疾病的关系第一节 补体概述补体系统的组成补体的理化性质补体的代谢Jules Bordet (1870-1961),Discoverer of complement羊抗血清 +霍乱弧菌细菌裂解加热的羊抗血清+霍乱弧菌细菌裂解destroyed无抗体的新鲜血清+restored细菌裂解unable补体的命名 “C” ：补体的11种蛋白 (C1, C2C9)小写字母 ：表示蛋白酶裂解的片段(C3a o

2、r C3b)上横线 ：表示具有酶活性的蛋白活化复合物（C4b2b） 因子 ：一些旁路途径的成分 (B因子、D因子、P因子等) “R” ：补体的受体 (C3bR)一、补体系统的组成1.补体固有成分 经典途径成份:C1q, r, s, C4,C2； 旁路途径(替代途径 )成份: B因子, D因子, P因子； 甘露糖结合蛋白途径成份 (MBL途径)：MBL，MASP； 上述三条途径共同末端通路的 C3,C5-C9。2.补体调节蛋白以可溶性或膜结合形式存在（C1抑制物, I因子, C4结合蛋白, H因子, S蛋白，促衰变因子, 膜辅助因子蛋白）3.补体受体（CR） CR1（C3bR/C4bR，CR3(

3、C3aR/C5aR)）名称配体细胞分布主要生物学功能CR1 CD35 C3b, C4b,C3bi* ,C4bi*,红细胞,血小板,中性粒细胞,单核吞噬细胞, B细胞,NK细胞清除循环免疫复合物促进吞噬作用加速经典和旁路C3转化酶的灭活协助I因子灭活C3b和C4bCR2 CD21C3d*,EB病毒,C3bi*B细胞,树突状细胞,鼻咽上皮细胞 调节B细胞活化结合免疫复合物，促进吞噬作用EB病毒受体C3aRC3a,C4a肥大细胞, 嗜硷性粒细胞,中性粒细胞脱颗粒，释放组胺等炎性介子趋化作用C5aRC5a 肥大细胞, 嗜硷性粒细胞,中性粒细胞,单核吞噬细胞脱颗粒，释放组胺等炎性介子趋化作用分泌IL-1

4、补体受体分子的特征能使肥大细胞核嗜碱粒细胞脱颗粒的因素有哪些？二、 补体的理化性质 占血清总蛋白总量的5-6，其中C3含量最高；多为球蛋白，少数为球蛋白（如：C1s、D因子）和球蛋白（如：C1q、C8）；补体不稳定，56C温育30分钟灭活，室温下也很快失活，0-10C能保持3-4天，须保存于-20 C；多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体。三、补体的代谢1.补体的来源2.补体生物合成的调节 C1s1. C1分子的结构和功能C1由 一个C1q、两个C1r 和两个C1s分子的共同组成C1q(C1r-C1s)2C1q C1rC1分子的结构C1q分子由6个花蕾状亚单位组成

5、。C端球状结构是与Ab结合部位C1r起连接C1q和C1s的作用C1s分子是酶原，可被C1r激活成具有酯酶活性的C1s活化的C1(C1s)作用于C4和C2，引起酶促连锁反应。四、几种重要补体固有成分的结构和功能N端C端2. C4分子的结构、裂解片段和功能裂解形成的小片段 C4a有较弱的过敏毒素样作用大片段C4b可迅速与周 围临近的细胞或抗原-抗 体复合物非特异性结合 而获得相应的稳定性未被结合的C4b被 C4bp/I因子迅速灭活。3. C3分子的结构、裂解片段和功能在C3转化酶作用下裂解出的小片段C3a释放至液相成为过敏毒素大片段C3b与细胞膜表面的C3转化酶稳定结合成C5转化酶。C3b也可以N

6、端直接结合免疫复合物，C端同CR1结合，介导调理和免疫粘附作用。4. C9分子C9为单链结构, N端以亲水性氨基酸为主，C端均以疏水性氨基酸为主。被活化后形成管状结构的多聚体，由10个以上的单体分子组成，可通过其疏水性的C末端插入细胞膜,导致细胞溶解。5. B因子及功能 参与旁路途径中的重要分子，对激活物表面的C3b有较高的亲和力，在Mg2+存在下可形成C3bB复合物，可被活化D因子酶解成另一种C3转化酶。 B C3b D因子 C3b B C3b Bb B C3bC3转化酶第二节 补体激活途径补体激活反应实际上是级联酶促反应，其最终结果是在抗原表面形成膜攻击复合物(MACs），同时产生具有生物

7、学活性的补体小片段。生 化 级 联 反 应 IIb Ia II IIa IIb IIIIIIb IIIa发挥生物学效应一、 经典途径定义： 以抗原抗体复合物为激活物，使补体固有成份C1-C9发生酶促级联反应，产生一系列生物学效应和最终发生细胞溶解作用的补体活化途径。整个过程分为以下三个阶段：识别、启动阶段: Ag-Ab，C1q，r，s活化阶段：C3转化酶（C3 转化酶，C4b2b），C5转化酶（C5 转化酶， C4b2b3b）膜攻击阶段： C5-C9VHCH1CH2CH3VLCLHinge regionCOONH3+ComplementBinding Site AntigenBinding S

8、ite识别、启动阶段：Fab段Fc段C1q 结合位点被屏障结合抗原之前 CH1 CH2暴露的C1q结合位点结合抗原之后Ig分子结合抗原前后的构象变化Fab段Fc段C1q 结合位点被屏障结合抗原之前 CH1 CH2暴露的C1q结合位点结合抗原之后Ig分子结合抗原前后的构象变化Fab段Fc段C1q 结合位点被屏障结合抗原之前 CH1 CH2暴露的C1q结合位点结合抗原之后Ig分子结合抗原前后的构象变化未与抗原结合的IgM示意图与抗原结合后的IgM示意图一个C1q分子与两个以上抗体的Fc段结合并造成其构象发生变化；继之使C1r和C1s活化， C1r起连接C1q和C1s；C1s可被C1r激活成具有酯酶

9、活性的C1s，启动补体活化的经典途径。活化的C1(C1s)作用于C4和C2，引起酶促连锁反应。C4C4bC4a抗体抗原抗原活化阶段： C3 转化酶的形成活化的C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶 (C4b2b )和C5转化酶(C4b2b3b ) 的阶段。C3 转化酶的形成C4bC2aC2C1C4bC2b C5转化酶的形成C4bC3aC2bC4bC2bC3C3bC4b2b膜攻击阶段(终末途径）:C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段。 C5的裂解：C5转化酶裂解C5产生出C5a和C5b两个片段。C5a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化活性。C

10、5b可吸附于邻近的细胞 表面，但其活性极不稳定， 易于衰变成C5bi。b C5b678的形成：C5b虽不稳定，当其与C6结合成C5b6复合物则较为稳定，但此C5b6并无活性。C5b6与C7结合成三分子的复合物C5b67时，较稳定,不易从细胞膜上解离C5b67即可吸附于已致敏的细胞膜上。C5b67是使细胞膜受损伤的一个关键组分。它与细胞膜结合后，即插入膜的磷脂双层结构中。C5b67虽无酶活性，但 其分子排列方式有利于 吸附C8形成C5b678 。 膜攻击复合物(C5-9)的形成：形成的C5b678中的C8是C9的结合部位，因此继续 形成C5b6789，即补体的膜攻击单位，可使细胞膜 穿孔受损。目

11、前已经证明，C5b、C6、C7结合到细胞膜上时 细胞膜仍完整无损; 只有在吸附C8之后才出现轻 微的损伤，细胞内 容物开始渗漏。在 结合C9以后才加速 细胞膜的损伤过程， 因而认为C9是C8的 促进因子。 C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs C7C6C8补体膜攻击单位结构MACs 造成的细胞膜损伤70100 A补体膜攻击单位 细胞膜表面的C5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复合物。该复合物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构MACs，造成胞膜的穿孔损伤。补 体 活 化 的 经 典 途 径C1q : r :sC4C4b + C2C4aC2aC4b2

12、bC3C3bC3a Ca+Mg+ Ca+（C3转化酶）C4b2b3b（C5转化酶）识别活化C5C5b-C6,7,8,9C5a细胞溶解攻击二、 旁路途径 由微生物或外源异物直接激活C3，在B、D、P 因子参与下，启动补体级联酶促反应过程。生理情况下的准备阶段在正常生理情况下，C3与B因子、D因子等相互作用，可产生极少量的C3b和C3bBb（旁路途径的C3转化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后续的补体成分。D因子旁路途径的激活旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖等)的出现。激活物质的存在为C3b或C3bBb提供不易受H因子、因子灭活的一种保护性微环境C5转化酶(C3bBb

13、3b)的形成:C3bBb与其裂解C3所产生的C3b可进一步形成多分子复合物C3bBb3b或C3bnBb。 D因子D因子激活物Factor DFactor BLPSC3bC3bBbBaC3 转化酶的形成P因子：P因子旧称备解素.C3bBb与P因子结合成为C3bBbP时，这样可以获得更为稳定的、活性更强的C3转化酶。 C3 与 C3b 正 反 馈 环 路替代和凝集素途径激活补体的关键步骤是C3b依赖性正反馈环路的形成。当C3被激活物质激活时， C3裂解产物C3b与B因子结合为C3bB复和物，在D因子的作用下成为C3转化酶C3bBb。C3bBb作用于C3，产生大量的C3b，C3b的生成又导致更多的C

14、3bBb出现，形成迅速放大的正反馈环路。C3D因子 C3bBbB因子 C3bC3bB C3bBBLPSC3bBbC3转化酶C3bC5C5bC5aC3C5 转化酶的形成旁路途径C3C3b+B因子C3bBb(P) C3bnBb(P)DC3aBaC5b-C6,7,8,9 C5C5a正反馈调节环路LPS，多糖，凝聚Ig等活化P因子细胞溶解（C3转化酶）（C5转化酶） 三、 凝集素（MBL）途径bb经典激活途径旁路激活途径凝集素途径激活物质抗原与抗体（IgM、IgG1、IgG1、IgG3）形成的免疫复合物细胞脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4等激活物质广泛，主要是病原体表面的甘露糖或N氨基半乳糖，

15、由MBL和FCN识别。参与的补体成分C1C9C3，C5C9，B因子，D因子，P因子等C1-9，B、D、P因子C3转化酶C42（C4b2b）C3bBb(P)C42（C4b2b），C3bBb(P)C5转化酶C423(C4b2b3b) C3bnBb(P)C423(C4b2b3b) ， C3bnBb(P)作用参与特异性体液免疫的效应阶段，在感染后期发挥作用。存在正反馈放大环，参与非特异性免疫，在感染早期即发挥作用对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用三条激活途径的特点 第三节 补体激活的调节启动扩增效应调控Classical经典途径MBLAlternative旁路途径（C3转化酶）（C3、C5转化酶）（

16、MACs等）末端通路凝集素途径级联放大裂解效应前端反应主要包括：1.控制补体活化的启动；2.补体活性片段发生自发性衰变；3.血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。一、可溶性补体调节蛋白及其主要作用1.C1抑制物（C1INH): 为血清蛋白酶抑制剂家族成员，可与C1不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，即不再形成C3转化酶，从而阻断或削弱后续补体成分的反应；亦可灭活MASP遗传性血管性水肿：1）系常染色体显性遗传病，可发生于任何年龄， 而多见于成年早期。2）病因是患者血清中C1脂酶抑制物减少或功能缺损，以致C1

17、过度活化，C4及C2的裂解失控，所生成的补体激肽（C2a）增多。3）表现：微血管通透性增高，引起多以面部为中心的皮下血管性水肿。2. C4结合蛋白（C4bp): C4bp与C4b结合经下列方式抑制补体活化： 辅助I因子裂解液相中的C4b。 竞争抑制C4b对C2b的结合，阻止经典途径的C3转化酶的形成。 从C4b2b中解离并置换C2b，促进经典途径的C3转化酶的衰变。3. H因子（factor H): 对C3b有高度亲和力，辅助I因子裂解液相中的C3b。 竞争抑制B因子对C3b的结合，阻止旁路途径的 C3转化酶的形成。 从C3bBb中解离并置换Bb，促进旁路途径的C3 转化酶的衰变。4. I因子

18、（factor I): 协同C4bp、H因子，使C4b和C3b裂解灭活。5. S蛋白（SP) , 膜攻击复合物抑制因子(MAC INH):可结合C5b67复合物使之丧失与膜结合活性，阻止C5b -9膜攻击复合物的形成。 6. 过敏毒素灭活剂（AI): 具有羧基肽酶活性，可去除C2a、C3a、C5a羧基末端的精氨酸残基，使它们丧失过敏毒素活性。二、 膜结合调节蛋白及其主要作用广泛分布于血细胞及其他组织细胞表面（菌细胞表面缺失）防止补体活化对宿主自身正常组织细胞造成损伤，多数具有同源抑制作用（只对同一种属的补体具有抑制作用）。第四节 补体的生物学意义一、补体的生物功能1.细胞毒作用2.调理作用3.炎症介质