乙型肝炎抗病毒治(宁博主任)

1、慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南宝鸡市中心医院 宁 博共四十五页内 容 慢性乙型肝炎的流行病学(li xn bn xu)研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗疗效的判断 抗病毒药物的应用方法 其他共四十五页内 容 慢性乙型肝炎的流行病学研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗疗效的判断 抗病毒药物的应用方法(fngf) 其他共四十五页慢性乙肝是一种(y zhn)全球流行的传染病， 全球HBV感染者约3.5亿人 我国是HBV感染的高流行区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg

2、仅为0.96。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例.如果不积极治疗易发展 为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，预后差，病死率高，因而(yn r)慢乙肝的治疗非常重要。共四十五页 中国慢性乙肝防治指南（2010.12）指出：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中(qzhng)抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗共四

3、十五页 美国肝病研究学会（AASLD）慢性乙型肝炎防治指南：慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制HBV复制，延缓肝病进展，最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生(fshng)。 亚太肝病研究会所（APASL）慢性乙型肝炎处理共识：治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。治疗的关键是持续抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。共四十五页内 容 慢性乙型肝炎的流行病学研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗疗效的判断(pndun) 抗病毒药物的应用方法 其他共四十五页中国(zhn u)慢性乙型肝炎防治指南（2010.1

4、2）指出：慢性乙型肝炎抗毒治疗的适应症为：HBVDNA105拷贝/ml（HBeAg阴性(ynxng)者为104拷贝/ml）。ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素应2ULN。如ALT 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死。共四十五页如达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如HBVDNA持续阳性，且ALT异常，亦应考虑抗病毒治疗。应排除药物、酒精和其他因素(yn s)所致的ALT升高，亦应排除因应用降酶药后的ALT暂时性正常。共四十五页内 容 慢性乙型肝炎的流行病学(li xn bn xu)研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应

5、症 抗病毒治疗疗效的判断 抗病毒药物的应用方法 其他共四十五页单项应答(yngd)1. 病毒学应答： 血清HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线值下降2 log10。 2. 血清学应答： 血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3. 生化学应答： 血清ALT恢复正常。 4. 组织学应答： 肝脏组织学检查炎症(ynzhng)坏死或纤维化程度改善 达到规定值。共四十五页1. 完全应答（complete response，CR）: 治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出（PCR法）；HBeAg阳性(yngxng)的慢性乙型肝炎HBeA

6、g 血清学转换。 2. 部分应答（partial response，PR ）： 介于完全应答与无应答之间。 3. 无应答（non- response，NR ）： 未达到以上应答。联合(linh)应答共四十五页1. 初始或早期应答： 治疗12周时的应答。 2. 治疗结束时的应答（end-of-treatment response， ETR ）: 治疗结束时的应答。 3. 持久应答（sustained response，SR ）： 治疗结束后6或12个月以上，疗效维持不变，无复发。 4. 维持应答（maintained response）： 在抗病毒治疗期间，HBVDNA检测不到（PCR法）或 低

7、于检测下限(xixin)，或ALT正常。时间(shjin)顺序应答共四十五页5. 反弹（breakthrough）： 治疗后达到初始应答，在未更改治疗情况(qngkung)下， HBVDNA水平重新升高，或转阴后又转为阳性；可有 或无ALT升高，如有ALT升高，应除外其他因素引起。6. 复发（relapse）： 达到了治疗结束时应答，停药后HBVDNA有重新升高。ALT升高应除外其他因素引起。时间顺序(shnx)应答共四十五页内 容 慢性乙型肝炎的流行病学(li xn bn xu)研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗疗效的判断 抗病毒药物的应用方法 其他共四十五页抗病毒药

8、物及应用(yngyng)方法 目前国内外有2类6种药物被批准用于治疗成人慢乙肝。即干扰素 a（包括普通干扰素及长效 干扰素）和核苷（酸）类似(li s)物类（包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦及替比夫定）。 共四十五页1. 作用机制： 同时具有抗病毒及免疫调节效应。主要作用机制是与细胞膜受体结合，激活细胞内复杂的信号传递途径，引起多种效应蛋白释放，包括2 5寡腺苷酸合成酶、双链RNA依赖性蛋白激酶和Mx蛋白等，这些蛋白抑制病毒的不同阶段。且对人体免疫系统的多个环节发挥调节效应。长效干扰素可使药物吸收率减慢，半衰期增加(zngji)约10倍，可以较长时间维持血浓度，明显提高抗病毒疗效，且可每周用药

9、一次，方便病人。 干扰素a共四十五页2. 应用方法：（1）普通干扰素a： 35MU，皮下注射，每周3次，治疗6个月，有效者应用一年。 疗效(lioxio)：治疗4-6个月，HBVDNA转阴率37 （未治疗的对照组为17），HBeAg转阴 率为33（对照组12）， HBsAg转阴率 为7.8（对照组1.8）。持续应答率为24 。 干扰素a共四十五页（2）长效干扰素： 包括PEG-IFN-a 2a和PEG-Intro-a 2b。 1） PEG-IFN-a 2a 180ug，皮下注射，每周一次。疗程一年。治疗48周停药随访24周， HBeAg阳性者， HBeAg血清学转换率为32（普通干扰素25）；

10、HBeAg阳性者HBVDNA 2104/ml为42。 2） PEG-Intro-a 2b每次1.5ug/kg体重(tzhng)，皮下注射，每周一次。疗程一年。治疗52周停药后随访26周， HBeAg血清学转换率为29（与PEG-Intro-a 2b 联合拉米夫定治疗组相同）。 干扰素a共四十五页3.干扰素的不良反应及处理：（1）流感样症候群：服用解热镇痛剂。（2）一过性骨髓( su)抑制： 中性粒细胞计数 1.0109 /L，或血小板 50109 /L，须减量，1-2周复查，如恢复可用原量。如中性粒细胞计数 0.75109 /L，或血小板 30109 /L，应暂时停药，中性粒细胞计数明显降低者

11、可对症治疗。 干扰素a共四十五页（3）精神异常：抑郁、妄想、焦虑等。可应用抗抑郁药。症状明显者应停药。（4）诱导自身抗体或自身免疫病：产生(chnshng)自身抗体、甲状腺病、糖尿病等，应进行相应治疗，严重者停药。（5）其他：肾损害、心血管病、视网膜病变、剧烈咳嗽等。 干扰素a共四十五页4. 干扰素治疗(zhlio)的禁忌症：（1）绝对禁忌症：妊娠、精神病史、未控制的癫痫、自身免疫病、失代偿性肝硬化、酗酒、吸毒、心脏病；治疗前中性粒细胞计数 1.0109 /L，或血小板 30109 /L。（2）相对禁忌症：甲状腺病、视网膜病、银屑病、抑郁病史、未控制的糖尿病、高血压，血清总胆红素51u mol

12、/L。 干扰素a共四十五页 5. 干扰素抗病毒疗效的预测因素： 可能取得较好疗效的因素有： 治疗前ALT高水平； 治疗前HBVDNA 2108 拷贝/ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 不合并(hbng)HCV、HDV、HIV感染； 治疗12周时的早期病毒学应答。 其中治疗前ALT高水平、HBVDNA低载量、性别及治疗12周时的早期病毒学应答是预测疗效的主要因素。 干扰素a共四十五页 目前国内外批准(p zhn)应用于治疗慢性乙肝 的有拉米夫定（商品名:贺普丁）、阿德福 韦酯（商品名:贺维力）、恩替卡韦（商品 名:博路定）、替比夫定（商品名:素比伏）

13、。核苷（酸）类似物共四十五页1. 归类(u li)及主要作用机制：目前分两类（1）核苷类似物： L-构型核苷：包括拉米夫定及其衍生物替比夫定、克拉夫定、恩曲他滨等，属于胞嘧啶核苷类。 D-构型核苷或称环戊烷类：如恩替卡韦，属于鸟嘌呤核苷类。核苷（酸）类似物共四十五页（2）核苷酸类似物： 为无环磷酸类，包括阿德福韦酯及其衍生物替诺福韦等。 其主要作用机制是作用于HBVDNA聚合酶，通过取代(qdi)病毒复制过程中延长聚合酶链所须的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。不同类药物可引起对病毒复制能力和病毒变异位点的不同。核苷（酸）类似物共四十五页2. 核苷（酸）类似物抗病毒治疗的适应症：

14、 药物说明书上是治疗大于16岁的代偿期慢性乙肝。临床实践证明有肯定的抗HBV作用，毒副作用小，口服，便于长期服用，可作为慢性乙肝治疗的一线药物。但不同药物的疗效、耐药率、价格(jig)等不同，可根据病情、经济承受能力等选择。核苷（酸）类似物共四十五页3. 治疗方法： （1）拉米夫定：100mg每日一次，有较强的抗HBV效果，价格相对低，但耐药变异(biny)率及与其他核苷类似物交叉耐药率较高。 （2）阿德福韦酯：10mg每日一次，抗HBV作用缓慢，有潜在的肾毒性。价格相对低，耐药变异率低，目前未发现与其他核苷类似物的交叉耐药率。核苷（酸）类似物共四十五页 （3）恩替卡韦：核苷药物初治病人0.5

15、mg，拉米夫定耐药病人1mg，每日一次，服药前后均空腹2小时，抗HBV作用(zuyng)强而迅速，耐药变异率低，与拉米夫定及替诺福韦有交叉耐药，价格高。 （4）替比夫定：600mg每日一次。抗HBV作用强而迅速，HBeAg转阴率及血清转换率高于其他核苷（酸）类似物。价格相对较低，但耐药变异率稍高，与拉米夫定有交叉耐药率。核苷（酸）类似物共四十五页4. 疗程 HBeAg阳性的慢性乙肝病人，治疗后HBVDNA检测不到，ALT复常，且HBeAg血清学转换后至少一年以上，共须2年以上。 HBeAg阴性的慢性乙肝病人，治疗后HBVDNA检测不到，ALT复常，共需2.5年以上，甚至更长。5. 核苷（酸）类

16、似物的毒副作用 均较少，除阿德福韦酯大剂量(jling)引起肾毒性、恩替卡韦大剂量(jling)可对动物致癌外，仅少数病人有乏力、头痛、头晕、消化不良等不适，很少因此停药。核苷（酸）类似物共四十五页6. 核苷（酸）类似物治疗后的耐药变异： 核苷（酸）类似物可与HBVDNA聚合酶的某部位结合而影响病毒复制，病毒在此压力下可发生此区的基因突变(j yn t bin)，导致与药物结合力下降而引起药物敏感性下降及耐药。核苷（酸）类似物共四十五页（1）变异耐药的分类： 基因型耐药：检测出与耐药相关的基因突变。 表型耐药：基因突变病毒株体外实验证实(zhngsh)药物敏感性下降。 临床耐药：药物治疗过程中

17、，出现病毒学反跳。核苷（酸）类似物共四十五页（2）耐药变异(biny)位点即耐药变异(biny)率 所有变异位点均发生在HBVDNA聚合酶的逆转录酶区，此区分为A、B、C、D、E、F、G亚区，目前4种药物的耐药变异主要发生在A、B、C、D区。核苷（酸）类似物共四十五页1）拉米夫定主要(zhyo)变异位点是M204V/I和/或L180M。 HBeAg（）病人治疗后1-4年的耐药变异率为14、38、49、66。2）阿德福韦酯主要变异位点是N236T和/或A181T/V 。 HbeAg（-）病人治疗后1-5年的耐药变异率为0、3、11、18、29。3）恩替卡韦主要变异位点是拉米夫定的主要变异位点和S

18、202I和/或T184G、M250V 。 核苷初治病人治疗后4年耐药变异率均小于2.4）替比夫定主要变异位点是拉米夫定的主要变异位点和M204I。 治疗1年的耐药变异率分别为4.5，3年时20左右。核苷（酸）类似物共四十五页（3）治疗(zhlio)后发生耐药变异的对策 1）勿滥用抗HBV药。 2）应选择强效、快速、低耐药变异的抗HBV药。 3）治疗过程中应密切检测耐药变异的发生，一旦发生应立即调整治疗。 4）换用或加用无交叉耐药点的抗病毒药。 拉米夫定耐药：可加用阿德福韦酯或换用1mg的恩替卡韦。 恩替卡韦、替比夫定耐药：可加用阿德福韦酯。 阿德福韦耐药：加用拉米夫定或换用恩替卡韦。 多种药耐

19、药：未知。核苷（酸）类似物共四十五页内 容 慢性乙型肝炎的流行病学研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗疗效(lioxio)的判断 抗病毒药物的应用方法 其他共四十五页1. 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的治疗 慢性HBV携带者： 应作肝组织学检查，如显示Knodell HAI 4，或 G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。如肝组织(zzh)病变不明显或未进行肝组织(zzh)学检查，建议暂时 不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。但二者均应每 3-6 个月进行生化、病毒性和影像学检查，一旦ALT2ULN，应进行抗病毒治疗。其他(qt)治疗：共四十五页2.

20、 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBVDNA105拷贝/ml（HBeAg阴性者HBVDNA104拷贝/ml ），无论ALT正常或升高，均应抗病毒治疗(zhlio)。可选用核苷（酸）类似物。如必要应用干扰素亦可应用。3. 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBVDNA阳性，无论ALT正常与否，均应抗病毒治疗，选用核苷（酸）类似物，且不可停。其他(qt)治疗：共四十五页4. 肝衰竭（重型肝炎）病人 如HBVDNA阳性，在知情同意的基础上，应积极抗病毒治疗。选用核苷（酸）类似物，为更快抑制病毒可选用强效快速抗病毒药物或联合治疗。5. 小儿(xio r)慢性乙肝的治疗 12岁以上的慢性乙肝儿童，应用干扰素治疗的

21、适应症、疗效及安全性与成人相似。在知情同意的基础上可应用成人剂量和疗程的拉米夫定。其他(qt)治疗：共四十五页目前的抗HBV药仅抑制病毒复制，不能清除病毒。HBV特殊的复制模式，其复制的原始模板cccDNA半衰期长，难以清除，且目前的抗HBV药物及方法对其均无效，存在使HBV长期复制或复发。慢性乙肝病人均有不同程度(chngd)的免疫功能低下或耐受，HBV难以被免疫清除，长期在体内复制。抗HBV治疗困难(kn nn)的主要原因共四十五页1. 联合治疗： 包括同类或不同类抗HBV药或抗HBV药与免疫调节药的联合应用。抗HBV治疗须长期治疗，是发生耐药的基础(jch)。联合治疗可能提高疗效及减少耐药的发生。弊病 是联合治疗可能增加药物毒副作用及病人的经济负担。目前尚缺少选择联合治疗的循证医学证据。改善(gishn)治疗方法共四十五页2.序贯治疗： 抗HBV治疗须长期治疗，序贯治疗是把有效的抗HBV药连续、交替和顺序治疗，即在未发生病毒耐药突变前，更换药物(yow)，既可以长期有效的抗HBV，又可防治病毒耐药变异。但仍需大量治疗结果材料证实。 3.长期治疗