脓毒症诊治办法和治疗

1、脓毒症诊治办法和治疗流行病学资料美国每年有750,000 病人出现Severe sepsis ，死亡率达 30 -50%在中国估计每年400-500万人发生Severe Sepsis ，死亡率40-50全身性感染(sepsis): 流行病学Martin GS, Mannino DM, Stephanie Eaton S, et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54.全身性感染发病率的推算平均每年增加1.5%; 相当于年

2、增新发病例约22,875例Angus DC, et al. The epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care.脓毒症与其它严重病症的比较National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med.

3、 2001. AIDS*ColonBreastCancerCHFSevere SepsisCases/100,000 脓毒症的发生率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsisAMIBreast Cancer183873220300221000219000Cancer4120013426创伤烧伤胰腺炎缺血SIRSsepsisSEVERESEPSIS细菌其他病毒原虫真菌其他INFECTION感染、SIRS与脓毒症的关系严重全身性感染与感染性休克非特异性损伤引起的临床反应, 满足 2条标准: T 38C or 90 bpmRR 20 bpmWCC 12,000/mm3or 10%杆状核SIRS

4、 = systemic inflammatory response syndrome SIRS及可疑或明确的感染Chest 1992;101:1644. 全身性感染伴器官衰竭顽固性低血压SIRSSepsisSevere SepsisSeptic Shock全身性感染的医疗费用2000年ICU医疗费用的40%欧洲每年花费 7,600,000,0001美国每年花费 $16,700,000,0002Davies A et al. Abstract 581. 14th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine,

5、 Geneva, Switzerland, 30 September-3 October 2001Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:13031310凝血紊乱创烧伤休克细菌内毒素外毒素C5a补体促炎细胞因子氧自由基蛋白酶TNF-IL-1IL-6IL-12IL-18HM

6、GB-1Th1+Th2IL-10TGF-IL-1RaIL-4IL-10抗炎细胞因子单核细胞功能树突状细胞功能 凋亡中性粒细胞功能淋巴细胞功能 凋亡感染易感性组织因子APCPAI粘附分子HMGB-1新喋呤iNONO微循环障碍免疫高反应免疫反应 麻痹脓毒症发生机制免疫反应降低缺血再灌注导致的MODS组织器官低灌注组织缺氧无氧代谢血流再分布酸中毒再灌注损伤细胞功能障碍炎症反应/全身性感染MODS组织器官低灌注组织缺氧无氧代谢血流再分布酸中毒再灌注损伤细胞功能障碍炎症反应/全身性感染MODS组织器官低灌注组织缺氧无氧代谢血流再分布酸中毒再灌注损伤细胞功能障碍炎症反应/全身性感染MODS全身性感染的诊断

7、标准确诊或可疑感染，且满足部分下列标准：炎症指标 白细胞升高( 12 x 109/L)；白细胞缺乏( 10%；血浆C反应蛋白升高超过正常值2倍SD；血浆降钙素原(PCT)升高超过正常值2倍SDSepsis的诊断标准 炎症指标 白细胞升高( 12 x 109/L)；白细胞缺乏( 10%；血浆C反应蛋白升高超过正常值2倍SD；血浆降钙素原(PCT)升高超过正常值2倍SDSepsis的诊断标准血流动力学指标 低血压（收缩压SBP 90 mmHg，平均动脉压 40 mmHg或超过年龄校正的正常值2倍SD)Severe sepsis的诊断标准器官功能不全指标 低氧血症(PaO2/FiO2 300)；急性

8、少尿( 0.5 mg/dL；凝血障碍或aPTT 60 s)；肠梗阻(无肠鸣音)；血小板缺乏( 4 mg/dl或70 mol/L）Severe sepsis的诊断标准组织灌注指标 高乳酸血症( 1 mmol/L)毛细血管充盈差或皮肤花斑APTT，活化部分凝血活酶时间；INR，国际标准化比值；SD，标准差感染的诊断建议在用抗微生物药物前，至少获得两份血培养标本，只要不因此而延迟抗微生物药物使用（45min）；其中一份经体表穿刺抽取，另一份经各血管通路（除非为48h的近期放置）（Grade 1C）.提议侵袭性真菌感染的早期诊断采用时采用G实验监测（2B）；GM实验和甘露聚糖抗体检测（2C）。Surv

9、iving Sepsis Campaign Guideline最初复苏(initial resuscitation)诊断(diagnosis)抗生素治疗(antibiotic therapy)感染源控制(source control)液体治疗(fluid therapy)升压药物(vasopressors)强心药物(inotropic therapy)激素(steroids)活化蛋白C (recombinant human activated protein C)血液制品(blood product administration)ARDS机械通气(mechanical ventilation

10、of sepsis-induced ALI/ARDS)镇静(sedation, analgesia, and NMB in sepsis)血糖控制(glucose control)肾脏替代(renal replacement)碳酸氢钠(bicarbonate therapy)DVT预防(DVT prophylaxis)应激性溃疡预防(stress ulcer prophylaxis)考虑限制支持治疗水平(consideration for limitation of support)Surviving Sepsis Campaign Guideline最初复苏(initial resuscit

11、ation)诊断(diagnosis)抗生素治疗(antibiotic therapy)感染源控制(source control)液体治疗(fluid therapy)升压药物(vasopressors)强心药物(inotropic therapy)激素(steroids)活化蛋白C (recombinant human activated protein C)血液制品(blood product administration)ARDS机械通气(mechanical ventilation of sepsis-induced ALI/ARDS)镇静(sedation, analgesia, a

12、nd NMB in sepsis)血糖控制(glucose control)肾脏替代(renal replacement)碳酸氢钠(bicarbonate therapy)DVT预防(DVT prophylaxis)应激性溃疡预防(stress ulcer prophylaxis)考虑限制支持治疗水平(consideration for limitation of support)1.推荐对sepsis诱导的休克进行程序化复苏（即开始EGDT），Sepsis诱导的休克定义为组织低灌注（即经初始液体复苏后仍持续低血压，或乳酸浓度4mmol/L）。一旦发现存在低灌注，应尽快启动初始复苏流程，不应延

13、迟到入住ICU才启动。2.提议对存在乳酸水平升高为标志的组织低灌注者，复苏目标为尽快达到乳酸正常（Grade 2C），即强调乳酸清除率的重要性。3.提议6h复苏时，若ScvO2 70%(或ScvO2 65%)，分别持续液体复苏达到CVP目标，并输注浓缩红细胞达到Hct30%，和/或输注多巴酚丁胺（最大剂量20ug/kg.min）（Grade 2C）初期复苏最初的复苏治疗发生全身性感染诱发的低血压时低血压乳酸酸中毒隐性低灌注与创伤预后The Golden Hour and the Silver Day入选标准:成年创伤患者存活时间 24小时ISS 20血流动力学稳定SBP 100HR 1 mL/

14、kg/h乳酸 2.5 mmol/L或其他灌注不足表现Blow O, Magliore L, Claridge J, Butler K, Young J. The Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Hypoperfusion within 24 Hours Improves Outcome from Major Trauma. J Trauma 1999; 47(5): 964隐性低灌注与创伤预后Blow O, Magliore L, Claridge J, Butler K, Young J.

15、The Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Hypoperfusion within 24 Hours Improves Outcome from Major Trauma. J Trauma 1999; 47(5): 964严重创伤患者两次输注液体或血液制品重复Swan-Ganz, 动脉插管, 肾脏剂量多巴胺将PCWP提高到12 15将Hct提高到30%重复升压药物(多巴酚丁胺)心脏超声检查若LA仍隐性低灌注与创伤预后Blow O, Magliore L, Claridge J, Butler

16、K, Young J. The Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Hypoperfusion within 24 Hours Improves Outcome from Major Trauma. J Trauma 1999; 47(5): 964液体治疗4. 建议对Sepsis诱导组织低灌注怀疑低血容量患者，初始液体挑战时以输注晶体液1000ml开始（最初4-6小时至少30ml/kg）；部分患者可能需要更大更快的输液（Grade 1B）。5.建议只要血流动力学改善，就继续采用分次递增方法进行液

17、体挑战。血流动力学改善的依据，动态（PP、SVV）、或静态（动脉血压、心率）指标（Grade 1C）。液体治疗1. 建议严重Sepsis的初始复苏用晶体液进行（1A）；2建议在Sepsis和感染性休克初始液体复苏组合中加入白蛋白（2C）；3. 建议不用MW200和/或取代基0.4的羟乙基淀粉酶（1B）。 （备注：万汶及天晴宁为第三代羟乙基淀粉其MW=130 取代基=0.4）液体治疗 N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77.早期复苏（最初6小时）的目标是:CVP 812mm HgMAP 65mm Hg尿量 中心静脉 (上腔静脉) 或混合静脉血氧饱和度 7

18、0%或 65%, (Grade 1C)晶体液葡萄糖液生理盐水乳酸林格氏液其他电解质液 胶体液天然胶体 人工胶体全血（浓缩RBC） 明胶新鲜冻干血浆（FFP） 右旋糖酐人血白蛋白溶液 羟乙基淀粉 （706代血浆、 贺斯）液体治疗中所使用的液体目前常用晶体液的比较生理盐水林格液乳酸钠林格注射液醋酸钠林格注射液电解质补充Cl-、Na+ Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+酸碱平衡无缓冲作用无缓冲作用有酸碱缓冲作用有酸碱缓冲作用氯钠含量高于血浆 高于血浆与血浆相近与血浆相近pH值偏酸偏酸偏酸弱碱纠正酸中毒作用无无有有维持机体内环境稳定作

19、用无无无有代谢部位肾脏肾脏肝脏肝脏、肾脏、肌肉等 蓄积无无有乳酸蓄积无葡萄糖可以自由的进出细胞及血管是造成细胞和组织水肿的 最主要的原因之一。葡萄糖不能用于容量支持治疗，只用于营养支持电镜扫描照片: 正常的内皮细胞连接Donald McDonald 1999电镜扫描照片: 毛细血管渗漏模型手术、感染或死亡的病人都可以通过白蛋白标记法观察到迅速而加重的毛细血管渗漏现象血管活性和炎性介质释放 局部血管扩张，毛细血管通透性增加 水肿，影响伤口愈合组织损伤导致毛细管渗漏组织细胞组织间隙毛细血管细胞内液组织间液血浆毛细血管渗漏5%15%40%白蛋白漏出，胶体渗透压降低，加重组织水肿正常组织乳酸林格溶液晶

20、体液导致组织水肿组织水肿Frankel HL, J Trauma, 1996血管活性药物建议去甲肾上腺素作为首选的缩血管药物；建议需要更多缩血管药才能维持足够血压时，用肾上腺素（加用或替代（2B）。提议可增加血管加压素0.03U/min，与NE同时或后续替代（2A）。提议在高度选择的病例，（心律失常风险极小，存在低心输出量和/或慢心率），以多巴胺做NE的替代（2C）。药理作用相同：多巴胺和去甲肾上腺素均属儿茶酚胺类药物 受体兴奋作用 增加血管阻力 降低心榆出量和局部（皮肤、内脏和肾脏）血流 受体兴奋作用 通过强心及变时作用维持血流，增加内脏灌注 增加细胞代谢，并具有免疫抑制作用不同：多巴胺能受

21、体兴奋作用 增加内脏和肾脏灌注，减轻肺水肿 免疫作用：影响下丘脑垂体功能，降低催乳素和生长激素水平 研究Comparison of Dopamine and Norepinephrine in Treatment of Shock -De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. N Engl J Med 2010; 362(9): 779-789 多中心、随机、对照临床试验 （比利时、奥地利和西班牙的8个ICU） 2003年12月19日至2007年10月6日对比1：血流动力学指标两组患者 MAP 相似 去甲肾上腺素组 12-24 小时 MAP 稍高 对比

22、2：药物剂量-两组相似 28天病死率、ICU病死率、住院病死率、 6个月病死率和12个月病死率无差异Kaplan-Meier生存曲线无差异对比：不良反应多巴胺组心律失常更多 以房颤为主 更多患者因严重心律失常停用试验药物 （）（见下表） 不良反应正性肌力药 当患者存在心功能不全（心脏灌注压升高伴低心输出量）时，推荐静脉输注多巴胺进行治疗。 不推荐使用正性肌力药物将心脏指数升高至某一预设的超常水平。多巴酚酊胺的使用：在容量已经灌注良好的基础上，如果仍伴有严重的心输出量低下可考虑使用。不建议过高的心输出量，过高的氧输送不能改善死亡率。修正的EGDT方案液体复苏的反应性平均动脉压血管活性药物阳性晶体

23、阴性7585mmHg降低氧耗ScvO270%血管活性药撤离试验70%输入红细胞达标 HCT30%强心药物P(cv-a)CO26达标1小时内抗生素的应用与感染源的控制继续血管活性药撤离方案继续血管活性药物撤离方案停止继续血管活性药撤离方案1.返回最初的血管活性药输注剂量2.血流动力学监测（包括超声心动图）补液液体反应性指标MAPEGDT达标：1.液体和血管活性药滴定至（1）液体反应性指标阴性（2）MAP75mmHg2 70%且P(cv-a)CO26 血管活性药撤离试验每510分钟减少去甲肾上腺素g/(kgh)至MAP降低至6575mmHg的阈值6575mmHg36Sepsis Bundle101

24、名严重全身性感染患者符合6小时Bundle普通病房: 90 (89%)急诊科: 11 (11%)71名收入ICU符合24小时Bundle: 69 (98%)43 (61%)转出ICU28 (39%)死于ICU35 (81%)存活8 (19%)死亡65 (64%)存活36 (36%)死亡Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe se

25、psis: a prospective observational study. Critical Care 2005, 9:R764-R770 (DOI 10.1186/cc3909)Sepsis Bundle符合6小时Bundle (n = 101)符合24小时Bundle (n = 69)52% (52/101)30% (21/69)依从率Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital morta

26、lity in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Critical Care 2005, 9:R764-R770 (DOI 10.1186/cc3909)Sepsis Bundle (6 hour)RR 2.12 (1.20 3.76)Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospecti