老年性痴呆 阿尔茨海默病

1、老年性痴呆 阿尔茨海默病佩里科莫 歌手 19122001巴里戈德华特 美国政治家19091998丽塔海华斯 演员 19181987艾丽斯默多克 英国作家 19191999罗宾森 世界中轻量级拳击冠军19211989诺曼洛克威尔 画家1894 1978查尔斯布朗森 演员19212003罗纳德里根 美国总统19112004查尔顿赫斯顿 演员19232008范沃格特 科幻作家 1912 2000托马斯 多罗西 黑人灵歌之父 18991993撒切尔夫人 英国首相1925高锟 诺贝尔物理学奖得主1933加西亚马尔克斯 哥伦比亚作家 1927阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)人们常

2、说的“老年性痴呆”，实际上是指阿尔茨海默病，又叫“阿尔茨海默型痴呆”、“早老性痴呆”。由于其病因目前还不明确，故属于原发性痴呆1. AD的定义&流行病学2. AD的病理&临床特征3. AD的诊断及鉴别诊断4. AD的治疗本章内容概念定义：发生于老年和老年前期、以进行性认知功能 障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍 阿尔茨海默病 AD 病因不明的神经系统变性病 痴呆最常见的病因(约占老 年期痴呆的50%) Alzheimer(1906)首先描述概念Alois Alzheimer(18641915)概念

3、AD的流行病学痴呆是在癌症和心脏病后的第3位花费最大的疾病；在老年人中，AD是继心脏病、肿瘤、脑卒中后的第四位死亡原因。美国 500万 欧洲 500万 中国 600万 65岁以上老年人AD患病率在发达国家约4-8%, 我国约3-7%，依次推算，我国目前有600-800万AD。患病率随年龄增高而增高， 85岁以上每3-4位老年人中就有1名罹患AD。概念AD的流行病学阿尔茨海默病(AD)全球危机Alzheimer Report 20102012年WHO和ADI发表报告“痴呆：一项公共卫生重点”每4秒新发一例AD患者3560万6570万11540万 2010，约540万AD病人在中国为世界最大的痴呆

4、人群 全球770万/年 新发AD病人概念AD的流行病学流行病学研究发现众多危险因素与AD相关:文化程度低膳食因素女性雌激素水平降低高血糖高胆固醇高同型半胱氨酸血管因素等女性高于男性AD通常为散发, 约5%AD患者有明确家族史 家族性AD 常染色体显性遗传 AD具有遗传异质性, 与AD有关的基因: 21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变 14号染色体早老素1(PS1)基因突变 1号染色体早老素2(PS2)基因突变 病因&发病机制 散发性AD 19号染色体载脂蛋白E 4(APOE4)携带者FAD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高AD确切病因有多种假说: 病因&发病机制 _淀粉样蛋白（A）瀑布

5、假说 : A的生成 与清除失衡。 Tau蛋白假说：过度磷酸化的Tau蛋白影响了神 经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原 纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正 常功能。 神经血管假说：脑血管功能的失常导致神经元 细胞功能障碍，并且A清除能力下降，导致 认知功能损害。1. AD的定义&流行病学2. AD的病理&临床特征3. AD诊断及鉴别诊断4. 治疗本章内容病理正常脑AD脑AD大体病理特征:脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩Preclinical ADMild to Moderate ADSevere AD病理 AD的组织病理学特征病理 神经炎性斑(N

6、P) 神经原纤维缠结(NFTs) 结构与成分: 以Ab沉积为核心，核心周围是更多的Ab和各种细胞成分。病理1. 神经炎性斑(neuritie plaques, NP) 主要分布: 大脑皮质海马杏仁核前脑基底细胞核丘脑AD 病的NP(银染)2. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs) 病理 NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑海马 杏仁核前脑基底细胞核某些下丘脑神经核 脑干的中缝核脑桥的蓝斑神经原纤维缠结(银染) 神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状或袢形 结构神经原纤维缠结(箭头处)病理 AD起病隐匿 持续进行性发展临床表现 认

7、知功能减退和非认知性神经精神症状独自到处走动焦虑幻觉记忆障碍判断力降低性格改变兴趣丧失时间、地点定向障碍理解力下降急躁、兴奋、暴力行为、妄想、抑郁状态、主动性降低等核心症状伴随症状识别AD的常见症状痴呆诊疗的实践，Clinical Conference Seminar，2012，临床表现轻度认知功能障碍发生前期 pre-MCI没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微 的记忆力减退主诉一、痴呆前阶段轻度认知功能障碍期 MCI记忆力轻度受损，学习和保持新知识能力下降 ,其他认知领域，如注意力、执行能力、语言 能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影 响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。 痴呆前阶

8、段和痴呆阶段临床表现1.轻度 近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一 些物品遗忘 远期记忆减退，对发生已久的事情和人物的 遗忘 部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家 的路，不能精确地临摹立体图，面对生疏和复 杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还 会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修 边幅、暴躁、易怒、自私多疑二、痴呆阶段 轻 重 中记忆障碍临床表现2.中度 常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患 者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原 来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任 何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变， 甚至做出一些丧失羞耻感的行为 除记忆障碍继续加重外，工作、学习新

9、知识 和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识 和技巧出现明显的衰退临床表现 除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、 哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日 常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无语 而卧床，与外界逐渐丧失接触能力。四肢出 现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍 并发症：肺炎、尿路感染、压疮、全身衰竭3.重度辅助检查CSF：Ab42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高早期改变主要是波幅降低和节律减慢。少数患者早期就有波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，可逐渐出现较广泛的活动，以额、顶叶明显，晚期则表现为弥漫性慢波实验室 脑电图辅助检查CT & MRI：脑皮质萎缩明显影像学

10、CT健康人AD 患者 MRIAD病PET表现(左: 健康人, 右:Alzheimer病患者)辅助检查淀粉样沉积的Florbetapir成像辅助检查神经心理学检查对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉和执行功能7个领域大体评定量表、分级量表、精神行为评定量表、用于鉴别的量表辅助检查大体评定量表简易精神状态检查量表(MMSE)蒙特利尔认知测验（MoCA）阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表认知能力筛查量表（CASI）分级量表临床痴呆评定量表(CDR)总体衰退量表（GDS）辅助检查精神行为评定量表痴呆行为障

11、碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷（NPI）用于鉴别的量表Hachinski缺血量表AD的筛查1.画钟实验 CDT2.迷你认知评估 Mini-Cog3.简易精神状态检查表 MMSE画钟试验(CDT)画一个10点10分的钟评分（4-5分正常）：钟的轮廓1分所有的数字依次排列1分所有数字的位置正确1分钟面上有两个指针臂1分时间正确1分画钟试验(CDT)迷你认知评估 Mini-CogBest Practices in Nursing Care; (3), 2013给三个单词供记忆（如“皮球、树木、国旗”）画钟试验复述三个单词如果受测试对象3个词均能回忆：很可能不痴呆迷你认知评估

12、 Mini-Cog如果受测试对象3个词均不能回忆：很可能痴呆如果处于两者之间，根据CDT结果：CDT完全正确：很可能不痴呆CDT不完全正确：很可能痴呆 简易智能精神状态量表（MMSE）指导语：现在我要问您一些问题，来检查您的注意力和记忆力。大多数问题很容易回答。年纪大了，记忆力和注意力会差一些，我尽量讲慢一点，请您努力回答正确。1、今年的年份1017、79-7（72）102、现在是什么季节1018、72-7（65）103、今天是几号1019、回忆：皮球104、今天是星期几1020、回忆：国旗105、现在是几月份1021、回忆：树木106、省（市）1022、辨认：手表107、县（区）1023、辨

13、认：铅笔108、乡、镇（街道）1024、复述：四十四只石狮子109、现在我们在几楼1025、按卡片闭眼睛1010、这里是什么地方1026、用右手拿1011、复述：皮球1027、将纸对折1012、复述：国旗1028、放在大腿上1013、复述：树木1029、说一句完整句子1014、100-7（93）1030、按样作图1015、93-7（86）1016、86-7（79）10总分：定向力(10分)记忆力（3分）注意力/计算力（5分）回忆能力（3分）语言/结构能力(9分)文盲： 17分小学： 20分中学： 22分大学： 24分MMSE辅助检查基因监测: 为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可

14、确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据 1. AD的定义&流行病学2. AD的病理&临床特征3. AD诊断及鉴别诊断4. 治疗本章内容诊 断 临床诊断主要根据: 详细病史 临床症状 神经心理学量表检查 神经影像学 相关基因突变检测等 诊断准确性: 85%90% 应用最广泛的AD诊断标准: 美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔 茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1984年制定，2011年美国国立老化研究所和 阿尔茨海默病协会对此标准进行了修订，制 定AD不同阶段的诊断标准，并推荐AD痴呆阶 段和MCI期的诊断标准用于临床诊 断痴呆阶段的临床诊断标准 （1）很可能

15、的AD痴呆1）核心临床标准：符合痴呆诊断标准起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现 有明确的认知损害病史表现为遗忘综合征或非遗忘综合征诊 断诊 断2）排除标准：伴有认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有路易体痴呆的核心症状 有额颞叶痴呆的显著特征有原发性进行性失语的显著性特征有其他引起进行性认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物过量或滥用证据3）支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据（2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断1）非典型过

16、程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据： 伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释诊 断源性MCI的临床诊断标准诊 断（1）符合MCI的临床表现：患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活能力基本正常 未达痴呆标准（2）发病机制符合的AD病理生理过程：排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍有纵向随访发现认知功

17、能持续下降的证据有与AD遗传因素相关的病史 路易体痴呆(LBD) 波动的认知障碍幻觉PD综合征鉴别诊断 MRI/CT:无典型表现 神经心理学:视空间功能障碍鉴别诊断血管性痴呆(VD) 中风病史 + 明显局灶NS体征 + CT证据 多梗死性痴呆 关键部位梗死性痴呆 Bingswanger脑病穿鞋带帽穿鞋带帽抑郁症 (Depression): 又称假性痴呆主要表现: 抑郁心境, 对各种事情缺乏兴趣合并认知损害: 记忆障碍注意障碍等伴睡眠障碍: 失眠早醒等伴躯体化症状: 易疲劳或无力鉴别诊断 抑郁症常被误诊为痴呆 由于抑郁症临床常见&通常可以治疗 两者鉴别非常重要 额颞叶痴呆(Pick病) 行为障碍

18、明显痴呆局限脑萎缩鉴别诊断Pick病: 额叶明显萎缩Pick病: 额叶明显萎缩 帕金森病痴呆（PDD） 运动迟缓震颤锥体外系强直痴呆(晚期)鉴别诊断Parkinson病痴呆鉴别诊断其他 Huntington病(HD) 舞蹈样不自主运动痴呆家族史 进行性核上性麻痹(PSP) 核上性眼肌麻痹轴性肌张力障碍痴呆CJD病理CJD的MRI鉴别诊断 Creutzfeldt-Jakob病 肌阵挛痴呆+特征性EEG鉴别诊断其他可治性痴呆 正常颅压脑积水: 痴呆步态异常尿失禁三联征 Wernicke脑病: VB1缺乏病史精神症状眼外肌麻痹共济失调 代谢缺氧性脑病: 代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶 一氧化碳

19、中毒1. AD的定义&流行病学2. AD的病理&临床特征3. AD诊断及鉴别诊断4. 治疗本章内容不治疗早治疗时间认知功能 早诊断早治疗的意义治疗治疗1. 改善认知功能2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗1）胆碱能制剂 乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂多奈哌齐(donepezil, 安理申）重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine, 艾斯能)加兰他敏石杉碱甲 (Huperzine A)1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗 多奈哌齐(donepezil, 安理申)治疗1.改善认知功能1）乙酰胆

20、碱酯酶(AChE)抑制剂 轻、中度D患者的首选药物。 临床上最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心、 呕吐、腹泻，发生率约10%。 5mg, qn, 46w, 10mg, qn。酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmine, 艾斯能)1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗轻、中度AD患者。酒石酸卡巴拉汀不受肝微粒体P450酶影响。该药最常见的副反应是恶心、呕吐、腹泻和眩晕、头痛。一般并不严重，持续时间也不长。 1.56mg, bid: 1.5mg bid;2w,3mg bid;2w,6mg bid. 石杉碱甲 (Huperzine A)1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑

21、制剂治疗 是我国中药分离得到，也是我国开发的最为成功的治疗AD药物。 副作用一般不明显，剂量过大时可引起头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等反应，一般可自行消失，反应明显时减量或停药后可缓解、消失。 心动过缓、支气管哮喘者慎用。 0.10.2mg ，bid 加兰他敏(Reminyl): 412mg, bid1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗 氢溴酸加兰他敏片:2008年2月28日获得FDA的批 准，用于治疗轻至中度AD。严重肝功能损害或 肌酐清除率低于9ml/min的严重肾功能损害患者 ，不建议使用加兰他敏。治疗改善认知功能1）胆碱能制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受

22、体拮抗剂3）脑代谢赋活剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 美金刚（Memantine，易倍申）。治疗1.改善认知功能2） NMDA受体拮抗剂：用于中、晚期AD患者。常见不良反应有幻觉、意识混沌、头晕、头痛 和疲倦。少见的不良反应有焦虑、肌张力增高 、呕吐、膀胱炎和性欲增加。有癫痫发作的报 告，多发生在有惊厥病史的患者。 5mg qd 1w；5mg bid 1w；10mg qd 5mg qd(4pm) 1w；10mg bid 1w。治疗改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮

23、抗剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗3）脑代谢赋活剂 吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦3）脑代谢赋活剂治疗治疗改善认知功能1）胆碱能制剂2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂3）脑代谢赋活剂2.控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗2. 控制精神症状2. 抗精神病药抗抑郁药 抗精神病药 氯氮平50400mg/d 利培酮(维思通)24mg/d 奥氮平520mg/d 喹硫平300450mg/d治疗 抗抑郁药 选择性5-HT再摄取抑制剂 氟西汀1020mg /d 西酞普兰1020mg/d 舍曲林50mg/d 帕罗西汀20mg/d2. 控制精神症状 低剂量起始 缓慢增量 增量间隔时间稍长 尽量使用最小有效剂量 治疗个体化 注意药物间的相互作用治疗治疗改善认知功能1）胆碱能制剂2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂3）脑代谢赋活剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗3. 社会康复&智能训练 尽量维持生活能力、积极参与社会活动 加强家庭和社会对病人的照顾和帮助 对肢体强直等进行康复治疗和训练3. 社会康复&智能训练 减少外出, 以防迷路和走失治疗3. 社会康复&智能训练治疗阿尔茨海默病: 危险因素无法改变可以改变