01第一章 药物毒理学的原理ppt课件

1、 药物毒理学 Drug toxicology 实验药理与毒理学教研室 李 才.第一节 概述第二节 药物对机体毒性作用的普通规律第三节 影响药物毒性作用的要素第四节 毒理学根本概念结论第五节 表示毒性的常用参数第一章 药物毒理学的根本原理.第一节 概述一、药物毒理学 概念 是研讨药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进展定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研讨的一门科学。 药物毒理学.药物的毒性是由许多可变要素决议的药物的吸收途径在生物体内的运转体内的生物转化药物的排泄过程概 述药物毒理学药物的理化性质毒性反响能否可逆.第一节 概述一、药物毒理学 概念药物毒理学与药理学的区别 药

2、物毒理学研讨药物的毒性，讨论药物对人的危害及防止发生危害的平安剂量。药理学研讨药物的治疗作用及其有效剂量。从而发扬其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。概 述药物毒理学.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的.1了解药物的毒性反响 药物是用于防病治病，但它具有两重性，即药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物对人产生一定的有害作用harmful-effect，这种有害作用有赖于药物毒理学任务者加以分析论述。研讨目的.2确定药物毒作用的靶组织或靶器官，进 而确定药物毒性作用的机制 药物并不是对一切组织或器官都具有同等强 度的作用，靶器官确实定往往有助于分析毒性作用机制。毒性机制的研讨是药

3、物毒理学研讨的一个中心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加深认识，同时，也可指点进一步的毒性研讨工作，为临床上的平安用药提供一定的平安保证。研讨目的.3确定毒性作用的剂量范围 即确定治疗的平安范围，在这方面的研讨意在划分毒物与药物的界限,即了解“剂量-反响关系。研讨目的 1有助于评价一个药物的开发价值。一个新研制出来的化合物假设其治疗剂量与中毒剂量非常接近，毫无疑问它作为药物而开发利用的价值就几乎不存在了；对于药物的这一特性的了解 2有助于临床医生合理用药。“只需平安的医生而从来就没有平安的药物，而这种平安的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。.4了解药物的毒性作用能否具有可逆性 一个

4、药物的毒性能否可逆，在停药或采取某些治疗后，被毒性损害的生理功能，能否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决议一个药物命运的重要根据之一。研讨目的.5研讨解毒药及药物中毒后的挽救措施 随着科学的开展，解毒药被赋予了新的意义。对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及其机制的根底之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合运用，是现代药物毒理学研讨中的一个较高层次的研讨领域。研讨目的.6. 经过对动物实验的反复给药，为阐明药 物的毒性作用及疗效机制提供线索 作为药物开发研讨的毒理学组成部分，从方法学上看其特点，其中较长时间地反复给药是临床前药理学所不能及的。研讨目的.7.为生命科学提供资

5、料 由于药物毒理学在上述几个方面研讨的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。研讨目的.8.开发新药 很明显，随着对药物毒性作用的深化了解，从毒理学研讨中很有能够“偶尔发现新的治疗作用的药物。例如氯丙嗪，青霉素等。研讨目的.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的三、药物毒理学研讨的意义.1. 正确了解药物和毒物的辩证关系研讨的意义 药物的治疗作用与毒性作用是对立一致的矛盾体。“神农尝百草，一日遇七十毒。从药物治疗作用发现的时候，对其毒性的认识亦相伴行。.药物是一把双刃剑 毒理学实验研讨的奠基人 Paracelsus (14931541年) 曾说：一切物质都是毒物，剂量将

6、它们区分为毒物和药物。.平安合理用药药物是一把双刃剑药物毒理学Pharmacology治病Drug Toxicology致病药 理 学在常用剂量下当剂量过高、用药时间过长或用药者本身为过敏体质时.1. 正确了解药物和毒物的辩证关系 毒素药物毒理学研讨的意义植物性(毒草、毒芹)动物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒)矿物性(砷、铅)一方面开掘这些物质的治疗作用；另一方面发现预防毒性及解毒的方法。.2. 药品是一种特殊的商品，涉及药品的特殊性 药物作为商品与其他化学物质相比较，它与人类的关系是较为亲密的。普通来讲，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的平安有艰苦意义。研讨的意义.3. 从经济学角度思

7、索药物毒理学研讨的意义 在新药的开发研制阶段，药物的毒性研讨与平安性评价尤为重要，一个药物的开发往往要破费成大量资金，因此应尽能够早地发现毒性作用。 假设开发早期不能提示和预测新化合物的潜在危害，那么会对进一步开发研讨带来不良影响甚至是严重的后果。 研讨的意义.抗乙肝病毒化合物非阿尿苷FlAu人 动 物 在DNA中积累并引起线粒体妨碍 迟发性肝毒性由美国麦姆利癌症中心开发。1993年美国NIH在进展为期24周、加大剂量的II期临床实验时15位病人中7人出现了肝衰竭，需求肝移植，其中5人死亡。.因此，非阿尿苷被停顿实验。阐明虽然在长期临床实验前曾经进展了大量动物实验，但在临床实验中新药仍能够出现

8、不良反响。那么，是不是曾经发生严重不良反响的药品都应该停顿消费？不是！这取决于获益与风险的综合衡量。.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的三、药物毒理学研讨的意义四、药物毒理学的义务.药物毒理学的义务药物毒理学主要进展药物的平安性评价，讨论：药物对靶器官的毒性作用机制； 对人的危害； 平安剂量 没有这门科学，人们就无法去认识对人类安康具有潜在危险的药物。药物毒理学的义务.海豹肢畸形.镇静催眠药；治疗妊娠呕吐药害事件 1. 沙利度胺与海豹畸形药物药物毒理学的义务作用国家危害意义沙利度胺thalidomide，反响停1957年上市，婴儿海豹肢畸形12000余例德国等国家加强新药临床前

9、药物毒理学评价1961年11月在世界各国陆续被强迫撤回缘由软骨发育不全，长骨生长受阻处置.相关链接两位英雄麦克布里德澳大利亚 凯尔西美国FDA任务人员1998年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风结节性红斑及某些癌症.乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；药害事件 2.乙烯雌酚与少女阴道癌药物药物毒理学的义务时间国家危害意义1966-1972年；作用保胎；美国；少女阴道癌(8-25岁,91 例)(迟发性毒作用);“乙烯雌酚女儿较其他人患阴道癌的危险性高132倍。加强新药临床前药物毒理学评价。.二甘醇的磺胺酏剂；药害事件 3.磺胺酏剂与肾脏损害药物药物毒理学的义务国家危害治疗感染性

10、疾病；作用美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经同意，采用工业溶剂二甘醇替代酒精；肾功能衰竭358人，死亡107人。1937年；时间缘由二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；.西立伐他汀钠片，拜斯停；药害事件 4. 拜斯停与横纹肌溶解症药物药物毒理学的义务时间厂家危害1997年上市；我国1999年进口； FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，制止运用拜斯停。单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症作用德国拜尔公司；横纹肌溶解症，肾损害全球52例；.药害事件 5. 盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物毒理学的义务盐酸苯丙醇胺PPA;含于多种感冒药当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊及减肥药中；药物时间药

11、厂危害作用治疗鼻塞；FDA于 2000 年 11 月 6 日，我国于 2000 年 11月14日撤销一切含PPA的制剂；服用含PPA药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的时机高出50%。中美史克；.如庆大霉素,卡那霉素,新霉素,红霉素,万古霉素等；严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研讨的重要意义。药物毒理学的义务药害事件 6. 氨基糖苷类抗生素与耳聋药物时间危害作用治疗感染性疾病；我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。截至1990年；.药物毒理学的义务药物毒理学的义务特别是现代新药不断问世的今天，假设没有药物毒理学这门科学对所消费的药物毒性进展全面深化的研讨，药

12、政部门是不会受理的。.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的三、药物毒理学研讨的意义四、药物毒理学的义务五、药物毒理学研讨的内容.1. 药物对靶器官毒性作用机制的研讨 肝脏 肾脏 包括 神经 内分泌 呼吸系统 胃肠道药物毒理学研讨的内容.2. 对药物进展普通毒性实验的研讨 急性毒性实验 包括 长期毒性实验 部分毒性实验药物毒理学研讨的内容.3. 对药物进展特殊毒性实验的研讨 普通生殖实验 生殖毒性实验 致畸实验 围产期实验包括 致突变实验 致癌实验 药物依赖性实验 毒性实验中的病理学检查药物毒理学研讨的内容. 药物毒理学研讨的最终目的是：研讨药物对人的损害作用(毒性作用)及其机制，

13、但在人体的研讨实践上难以实现，因此，药物毒理学主要是借助于对动物的毒性实验，再外推到人。 留意哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面的异同。药物毒理学研讨的内容.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的三、药物毒理学研讨的意义四、药物毒理学的义务五、药物毒理学研讨的内容六、药物毒理学研讨的方法.1. 体内实验in vivo,以动物实验为主也称为整体动物实验，在体动物实验。严厉控制实验条件，使动物接受药物，然后察看药物引起的各种功能或形状的变化。多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠 、狗和猴等。检测药物的普通毒性，多在整体动物中进展，哺乳动物体内实验是药物毒理学的根本

14、研讨方法。药物毒理学研讨的方法.2. 体外实验 in vitro,利用游离器官、培育的细胞或细胞器进展药物毒理学研讨。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体经过血管流经某一离体的脏器( 肝脏、肾脏、肺、脑等), 借此可使离体脏器在一定时间内坚持生活形状，与药物接触，察看药物在该脏器出现的有害作用，以及药物在该脏器中的代谢情况。药物毒理学研讨的方法.2. 体外实验 利用游离器官、培育的细胞或细胞器进展药物毒理学研讨。细胞：利用从动物脏器新分别的细胞( 原代细胞) 或经传代培育的细胞如细胞株及细胞系 。细胞器：将细胞制造匀浆，进一步离心分别成为不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用于实验。

15、药物毒理学研讨的方法.体内实验和体外实验各有其优点和局限性，应主要根据实验目的和要求，采用最适当的方法，并且相互印证。.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的三、药物毒理学研讨的意义四、药物毒理学的义务五、药物毒理学研讨的内容六、药物毒理学研讨的方法七、毒理学的分支学科及相关学科.1. 按研讨对象分类药物毒理学工业毒理学化学品毒理学军事毒理学农药毒理学法医毒理学动物毒理学环境毒理学管理毒理学毒理学的分支学科及相关学科.2. 按研讨的学科分类生化毒理学细胞毒理学分子毒理学遗传毒理学免疫毒理学临床毒理学毒理学的分支学科及相关学科.3. 按研讨的靶器官与组织分类心脏毒理学肝脏毒理学肾脏毒

16、理学血液系统毒理学内分泌系统毒理学皮肤毒理学毒理学的分支学科及相关学科.毒理学的分支学科及相关学科药物平安性评价药政管理学药毒动力学动物学胚胎学统计学分子生物学药理学生物学病理学遗传学临床科学细胞生物学药物毒理学.第一节 概述一、药物毒理学 二、药物毒理学研讨目的三、药物毒理学研讨的意义四、药物毒理学的义务五、药物毒理学研讨的内容六、药物毒理学研讨的万法七、毒理学的分支学科及相关学科八、药物毒理学开展简史 . 第二节药物对机体毒性作用的普通规律. 药物的种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面。经长期的研讨，人们对药物对机体毒性作用的普通规律、作用机理及毒性作用的影响要素都有了一些深化的

17、认识。药物对机体毒性作用的普通规律.1. 氧的吸收、运输和利用遭到抑制一些刺激性的气体(氮芥子气等)吸入后，可呵斥肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；药物对机体毒性作用的普通规律药物的毒性作用机理经过影响血红蛋白：一氧化碳与具有携氧才干的血红蛋白结合，从而使血红蛋白丧失携氧才干；能引起高铁血红蛋白生成量过多的一些物质(如芳香胺、偶氮化合物等), 同样亦可使血液输氧才干明显降低；外表活性剂和肼的衍生物，能加剧红细胞的破坏溶血使血红蛋白失去运输氧的才干。 .1. 氧的吸收、运输和利用遭到抑制药物对机体毒性作用的普通规律药物的毒性作用机理2. 抑制酶系统活性而产生损害作用 进入机体内的药物，有些对酶系

18、统具有直接作用或影响其生成，或改动它的活性，从而使酶所参与的生化反响遭到影响，使机体有关的生理功能遭到干扰，这是许多药物对机体产生毒性作用的缘由。.1. 氧的吸收、运输和利用遭到抑制药物对机体毒性作用的普通规律药物的毒性作用机理2. 抑制酶系统活性而产生损害作用3. 对组织细胞构造的损伤作用 有些药物直接损伤组织细胞构造，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒性。由于这些药物对肝细胞引起化学损伤，使肝组织出现变性和坏死，从而细胞内所含的酶被释放到血液中，此时血中谷丙转氨酶就可以被检测到。.1. 氧的吸收、运输和利用遭到抑制药物对机体毒性作用的普通规律药物的毒性作用机理2. 抑制酶系统

19、活性而产生损害作用3. 对组织细胞构造的损伤作用4. 干扰代谢功能 有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响，破坏其动态平衡，使相应的生理功能遭到损害，这是药物呈现毒性作用较为常见的。.1. 氧的吸收、运输和利用遭到抑制药物对机体毒性作用的普通规律药物的毒性作用机理2. 抑制酶系统活性而产生损害作用3. 对组织细胞构造的损伤作用4. 干扰代谢功能5. 影响免疫功能 药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面: 一方面是诱导兴奋，出现超出寻常的免疫反响，如变态反响、本身反响。这些过强的免疫反响，可对机体产生程度不同的损害，重者可危及生命；另一方面那么是引起抑制，使免疫监视功能低下，导致机体对感染或其他

20、疾病抵抗才干下降。. 第三节影响药物毒性作用的要素. 总的来说可以归结为5个方面：药物的理化性质受试动物的种属及个体差别赋形剂给药途径环境要素.1.了解动物种属差别和个体差别对药物毒性作用的 影响。影响药物毒性作用的要素2.不同给药途径的吸收度如何？自学要点3. 运用赋形剂需留意的问题. 第四节毒 理 学 基 本 概 念 .一、剂量dose剂量的概念相当广泛，有多种表示方式。可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量外剂量 ，也可指药物被吸收入血的量内剂量、或药物到达靶器官作用部位或体液中的浓度靶剂量或靶浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，普通指给予机体或与机体接触的

21、量，并以每单位体重给予药物的分量来表示，如 g/kg体重,mg/kg体重。 毒理学根本概念.二、正常值normal value 为了确定药物损害作用和无损害作用，需求一个“正常值作为比较。通常选定一群按照目前认识程度可以以为是“安康或“正常的个体进展某项察看目的测定，并以平均规范差作为正常值范围体温，血压，肝功能等。当察看到的变化的程度超越“正常值范围时，即属于损伤作用。大鼠体温37.838.7 毒理学根本概念.三、对照control, contrast 对照是比较的根底，是药物毒理学实验设计的重要原那么之一。对照是除了实验要素以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。如在药物

22、毒理学实验中，各组动物的性别、体重、品系、对照组所用的溶剂、容量等均应与给药组一样。对照组一方面起到对比作用，另一方面起到监控实验条件的作用，可保证明验的可靠性。毒理学根本概念.四、毒物poison或toxicant毒物是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。药物和毒物这两个概念是相对的，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。毒理学根本概念.药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别也是相对的。毒理学根本概念如砒霜、箭毒、蛇毒等；有些毒物在低于中毒的剂量时，也可用作药物。很多药物运用过量时也能中毒。如山道年、阿托品、可待因等；普通视为无毒的物质如食盐

23、，当一次服用 1560g 时有益于安康；而一次用至 200250g 时可因电解质严重紊乱而引起死亡。 在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学妨碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒。.五、毒性Toxicity毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的才干。毒性高的药物以极小剂量即可呵斥机体的一定损害，甚至死亡；毒性低的药物那么需较大剂量才干呈现毒性。药物的毒性除与剂量有关外，还与接触的方式、给药途径(经口、注射、经皮) 及给药时间分布 (一次给药，多次给药)有关。毒理学根本概念.衡量药物的毒性需求一定的客观目的，这些目的可包括各种生理、生化正常值的变化，甚至死亡。普通来说，一种药

24、物进入生物体后，其作用愈大，毒性也愈大。一切药物的毒性并不相等，因此，我们常用“极毒、剧毒、中等毒、低毒、无毒等来表示药物的毒性。 毒理学根本概念.六、中毒Poisoning机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。急性中毒 是机体在短时间内如几分钟、几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物而引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或忽然死亡。慢性中毒 是机体在较长时间内如几天、几周、几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物所引起的疾病形状。毒理学根本概念.中毒作用包括部分作用和全身作用。部分作用：部分作用是指发生在药物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用：全身作用是指药物被吸收进入血

25、液循环，分布到全身各脏器后出现的病理变化和功能妨碍或毒效应。 毒理学根本概念.七、危害性Hazardness危害性是指在药物与机体接触或运用过程中，能引起中毒的能够性。危害性与毒性不同，任何一种药物，不论其毒性强弱，其危害性的大小取决于动物能否与它接触过。毒理学根本概念.八、平安性safety平安性 为一有争议的术语，普通指对安康不引起或只引起“可被接受的细微影响的危险程度。毒理学根本概念.九、非损害作用Non-adverse effect)非损害作用亦称无损害作用。普通以为非损害作用的特点是不引起机体形状、生长发育和寿命的改动；不引起机体功能变化容量？和机体对额外应激形状代偿才干的损伤。毒理

26、学根本概念.十、损害作用adverse effect 损害作用与非损害作用相反。当机体与一种药物延续或延续接触过程中，可出现了以下变化： 1. 机体的形状、生长发育出现不可逆的变化，寿命缩短。 2. 机体功能或对额外应激形状代偿才干的降低，此种降低可以经过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面等目的检出。 3. 机体维持稳态才干的降低是不可逆的。毒理学根本概念.十一、阈值doorsill value药物使机体(人或实验动物)刚刚开场发生效应的剂量或浓度。当剂量或浓度稍低于阈值时效应不发生，而到达或稍高于阈值时效应将发生。一种药物对每种效应都可有一个阈值，因此，一种药物有多个阈值。毒理学根本概念

27、. 第五节表示毒性的常用参数. 指引起实验动物急性中毒死亡的剂量(或浓度)，是评价药物毒性和危险性的一类重要参数，常用有以下几种 :毒性上限目的 1.绝对致死量(LD100)或绝对致死浓度(LC100): 指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。 2.半数致死量(LD50)或半数致死浓度(LC50):指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。. 3.最小致死量(MLD或LD01)或最小致死浓度(MLC):指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。 4.最大耐受量(MTD)或最大耐受浓度(LD0或 LC0):指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。 5.致死剂量或致死浓度(LD或LC):笼统表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。. 普通来说，LD50LC50受实验动物个体差别影响相对较小，剂量反响关系较敏锐，重现性较好，因此，普通均以 LD50LC50表示毒性上限。 LD50大，表示毒性小； LD50小，表示毒性大。 . 阈剂量或阈浓度：指药物在动物实验中，只需个别动物在某项生理、生化或其它察看目的出现最细微效应的