-溶栓药物的规范化应用课件

1、1溶血栓药物的规范化应用作者简介 刘立根主任医师，教授，硕士研究生导师上海市首批“医院新星”培养对象上海市“领军人才后备队”培养对象学习目标1了解溶血栓药物的分类和作用机理2掌握溶血栓药物应用的适应证和禁忌证3掌握常见血栓性疾病的溶血栓药物临床应用方案课程结构溶血栓治疗及其生物学效应1溶血栓药物的分类2溶血栓药物的适应证和禁忌证3常见血栓栓塞性疾病的溶血栓药物的应用方案4何谓溶血栓治疗？第一节溶血栓治疗定义溶血栓治疗（thrombolysis）是指通过溶血栓药物(thrombolytic drugs)将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶裂解纤维蛋白，溶解已形成的血栓，从而达到治疗血栓栓塞性疾病的一种

2、方法。广义的溶血栓治疗尚包括超声等其他溶解血栓的治疗方法。纤维蛋白溶解（fibrinolysis）溶血栓治疗的主要生物学效应溶血栓药物的分类第二节纤维蛋白特异性和非特异性两大类常用纤溶酶原激活剂的比较溶血栓药物临床应用的适应证和禁忌证第三节 适应证急性心肌梗死急性缺血性中风（脑血栓形成）周围动脉血栓形成，包括肝肾和肠系膜动脉血栓形成心房或心室附壁血栓深静脉血栓形成以及肺梗死动静脉瘘与阴茎异常勃起绝对禁忌证出血性脑卒中凝血障碍性疾病主动脉夹层颅内血管异常，如动静脉畸形中枢神经系统损伤或肿瘤近期有较大创伤或手术史1个月内有消化道出血史相对禁忌证最近6个月内有一过性脑缺血发作正接受口服抗凝药物治疗妊

3、娠或产后1周内不可压迫部位的穿刺创伤性复苏难治性高血压晚期肝病感染性心内膜炎消化性溃疡活动期溶血栓药物出血并发症及其监测发生率：轻微出血 5%-10%；脑出血0.3%-0.8%。监测：常见血栓栓塞性疾病的溶血栓药物的应用方案第四节 ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）患者评估 根据患者到达的首诊医院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的适应证及无禁忌证的STEMI患者，下列情况首选溶血栓治疗： （1）不具备24 h急诊PCI治疗条件的医院； （2）不具备24 h急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院； （3）具备24 h急诊PCI治疗条件，患者就诊早（症状持续3 h），而且直接PCI明显延迟

4、； （4）具备24 h急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状持续3 h，但就诊-球囊扩张与就诊-溶栓时间相差（PCI相关的延误）超过60 min或就诊-球囊扩张时间超过90 min。常用药物和用法尿激酶：150万单位（2.2万单位/kg）溶于100 ml注射用水，3060 min内静脉滴入。），溶栓开始后12 h,皮下注射7500 IU肝素钙, 之后每12小时皮下注射7500 IU持续35d。阿特普酶： （1）90 min加速给药法：首先静脉推注15 mg，随后30 min持续静脉滴注50 mg，剩余的35 mg于60 min持续静脉滴注，最大剂量100 mg。 (2) 3 h给药法：首先静脉推注

5、10 mg，随后1h持续静脉滴注50mg，剩余剂量按10 mg/30 min静脉滴注，至3 h末滴完，最大剂量100 mg。辅助治疗药物抗血小板药物：阿司匹林咀嚼片 300 mg，即刻服用，后75160 mg/d。阿司匹林联合氯吡格雷优于单用，75岁以下的患者首剂阿司匹林300 mg负荷，此后氯吡格雷75 mg/d，至少14 d或长期治疗1年。抗凝药物（1）普通肝素:特异性纤溶酶原激活剂（如阿替普酶、瑞替普酶）溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后给予12 U/kg.h（最大量1000 U/h），将APTT调5070 s，持续48 h；非选择性溶栓药物（链激酶、尿激酶）治

6、疗的高危患者溶栓12 h后给予普通肝素皮下注射，48 h或住院期间，最长8 d。（2）低分子质量肝素:依诺肝素 30 mg静脉注射，1 mg/kg皮下注射，每天2次。出血并发症及其处理预测危险因素包括：高龄、女性、低体重、脑血管疾病史，以及入院时血压升高。措施： （1）停止溶栓、抗血小板和抗凝治疗； （2）立即进行影像学检查排除ICH； （3）请神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊； （4）ICH患者根据情况输注新鲜冰冻血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物； （5）使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力； （6）抽吸血肿治疗。急性肺血栓栓塞症（APTE）专用术语与定义深静脉血栓形成(deep

7、 venous thrombosis，DVT)是引起PTE的主要血栓来源，DVT多发于下肢或者骨盆深静脉，脱落后随血流循环进入肺动脉及其分支，PTE常为DVT的合并症。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)由于PTE与DVT在发病机制上存在相互关联，是同一种疾病病程中两个不同阶段的不同临床表现，因此统称为VTE。肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，P

8、TE)是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征，占肺栓塞的绝大多数，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的PE即指PTE。肺梗死(pulmonary infarction，PI)定义为肺栓塞后，如果其支配区域的肺组织因血流受阻或中断而发生坏死。大块肺栓塞(massive pulmonary embolism)是指肺栓塞2个肺叶或以上，或小于2个肺叶伴血压下降(体循环收缩压90 mm Hg，或下降超过40 mm Hg/5分钟)。次大块肺栓塞(submassive pulmonary embolism)是指肺栓塞导致右室功能减退。专用术语

9、与定义APET的分类、临床表现与治疗溶血栓治疗的适应证(1)二个肺叶以上的大块肺栓塞者；(2)不论肺动脉血栓栓塞部位及面积大小只要血流动力学有改变者；(3)并发休克和体动脉低灌注(如低血压、乳酸酸中毒和/或心排血量下降)者；(4)原有心肺疾病的次大块肺血栓栓塞引起循环衰竭者；(5)有呼吸窘迫症状(包括呼吸频率增加，动脉血氧饱和度下降等)的肺栓塞患者；(6)肺血栓栓塞后出现窦性心动过速的患者。溶血栓治疗的时间窗起病48小时内即开始行溶栓治疗能够取得最大的疗效，但对于那些有症状的APTE患者在614天内行溶栓治疗仍有一定作用。临床常用溶栓药物及用法-尿激酶我国尿激酶治疗急性大块肺栓塞的用法为: U

10、K 20000 IU/kg/2 h静脉滴注。2008年欧洲心脏病协会推荐方法为负荷量4400 IU/kg，静脉注射10 min，随后以4400 IU/kg/h持续静脉滴注1224 h；或者可考虑2 h溶栓方案：300万IU持续静脉滴注2 h。临床常用溶栓药物及用法阿特普酶我国专家共识推荐阿特普酶用法：50100 mg持续静脉滴注2 h。法国用法：0.6 mg/kg 静脉注射15分钟。德国用法：静推10 mg，90 mg静脉注射2小时。意大利用法：静推10 mg，90 mg静脉注射2小时，然后给予肝素抗凝。溶血栓治疗的注意事项溶栓前常规检查血细胞计数、血型、APTT、血气分析等。肝素使用：勿同时

11、应用，溶栓治疗后每24 h测定APTT，当其水平低于基线值的2倍或80秒时，开始规范的肝素治疗。不要联合使用溶栓及下腔静脉滤器，因为滤器的尖头会刺伤下腔静脉，同时溶栓可能导致下腔静脉管壁出血。急性缺血性中风（acute ischemic stroke ,AIS）溶血栓治疗的理论基础病理和血管造影研究表明，高达80%患者血管内有阻塞性血凝块。血管造影无血栓证据的患者，可能由于造影前血栓自发性溶解。血管造影不能发现微血栓阻塞小血管导致的梗塞患者。静脉用阿特普酶的临床应用入选标准：年龄18岁以上，明确的神经功能缺损，发病-治疗前时间3小时以内，头颅CT未发现出血病灶。排除标准：轻微或快速改善的症状或

12、体征，颅内出血的CT征象，颅内出血病史，中风时癫痫发作3个月内中风或严重头部受伤，2周内大手术或者严重创伤,3周内消化道或尿路出血，收缩压185 mm Hg以上, 舒张压 110mm Hg, 需要强烈治疗降低血压，血葡萄糖50 mg/dL以下或者400 mg/dL以上, 蛛网膜下腔出血的症状，1周内不能压迫部位的动脉穿刺或者腰穿，血小板小于100109/L, 48小时内肝素治疗有关的APTT延长，提示心肌梗死后心包炎的临床表现，妊娠，口服抗凝药抗凝（INR大于1.7）。发病3小时以内：ACCP-8推荐阿特普酶 0.9 mg/kg （最大剂量90 mg） IV ，首剂总剂量 10%，余输注60

13、min。国内推荐0.85 mg/kg （最大剂量90 mg）。 发病3小时-4.5小时或者CT发现广泛低密度灶（大脑中动脉1/3区域），不建议静脉使用阿特普酶。发病4.5小时以上，反对静脉使用阿特普酶。静脉用阿特普酶的临床应用静脉用尿激酶的临床应用100万单位-150万单位溶入生理盐水注射液100-200ml中30min内滴完。适应证：主干动脉阻塞和基底动脉血栓形成。溶血栓药物：尿激酶或者阿特普酶导管内局部注射，尿激酶最高剂量75万单位。动脉内溶血栓药物的临床应用影响溶栓治疗效果的因素被阻塞动脉的大小：小动脉优于大动脉。其他近端及远端的梗阻：远端优于近端。血栓情况：新鲜血栓效果好溶血栓药物：纤

14、维蛋白特异性和足够剂量占优。溶栓时机：症状发生后6小时内优于6小时后。高龄、高血压以及合并抗凝治疗者出血风险大效果差。脑出血并发症的易发因素和防治易发因素：高龄（70岁以上）、血压180/100mmHg以上、溶血栓治疗时机晚、大面积脑梗死、心源性脑栓塞、联合用药（抗凝剂、钙拮抗剂等）、溶血栓药物剂量过大或者选择性不强。预防：严格掌握适应证、把握用药时机、调整血压、溶血栓后24-48h内禁用抗凝血药物和影响血小板功能的药物。治疗：立即停止溶血栓治疗、补充凝血因子或血小板，必要时应用抗纤溶药物。新的溶血栓药物第五节 优化溶血栓药物的策略1.增加对纤维蛋白的特异性2.延长血浆半衰期3.增强内源性纤维

15、蛋白溶解活性纤溶酶原激活剂-1(PAI-1)的抑制剂活化的凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂(TAFIa)的抑制物活化凝血因子XIII (XIIIa) 抑制剂Alfimeprase来源：其前体物质蛇毒溶栓酶Fibrolase为分离自南方铜斑蛇蛇毒的一种含锌金属蛋白酶， Alfimeprase是基因重组截短形式的fibrolase 。作用特点：直接降解纤维蛋白（原）的a链，无需通过纤溶酶发挥作用，避免PAI-1抑制，起效快，可能还具有抑制纤维蛋白形成的作用。Alfimeprase 进入血液后可以被2巨球蛋白快速中和，可以避免全身性纤溶，适合局部用药。BB10153来源：为人类纤溶酶原基因重组异构体，其

16、激活位点由纤溶酶原激活改变为凝血酶激活.潜在的优势：（1）凝血酶活性局限在血栓部位，激活也在血栓部位，全身纤溶状态低；（2）保留了父本分子的纤维蛋白结合位点，具有血栓的选择性；（3）仅作用于新鲜血栓；（4）血浆半衰期3h；（5）再阻塞发生率低。去氨普酶来源：为自吸血蝙蝠唾液中分离的全长形式纤溶酶原激活剂的基因重组类似物，与t-PA同源性大于70%。作用机制：去氨普酶通过其纤维连接蛋白指状结构域与纤维蛋白结合，在纤维蛋白存在时催化活性增强。一旦与纤维蛋白结合即将纤溶酶原转化成纤溶酶诱导纤维蛋白降解。由于其没有t-PA的第二个促发全身性纤溶状态的环状结构，因而具有更强的纤维蛋白特异性。其半衰期3h以上，出血发生率低，目前希望其能用于AIS发生3小时以上的患者。 相关链接李家增，王鸿利，王兆钺，王学锋。血栓与出血的诊断及治疗。上海：上海科技教育出版社，2003。刘泽霖，贺石林，李家增。血栓性疾病的诊断与治疗。北京：人民卫生出版社，2006。李家增，王鸿利，包承