太赫兹科学技术在生物医学中的应用研究_何明霞pdf(共10页)

1、第 26 卷 第 6 期电子测量与仪器学报Vol. 26 No. 62012 年 6 月JOURNAL OF ELECTRONIC MEASUREMENT AND INSTRUMENT 471 DOI: 10.3724/SP.J.1187.2012.00471聚华信息(xnx)：王编辑 QQ：916211375太赫兹科学技术在生物医学中的应用(yngyng)研究*何明霞1, 2陈 涛1, 2(1. 天津大学 精密测试技术及仪器国家重点实验室,天津 300072; 2. 天津大学 太赫兹中心, 天津 300072)摘 要: 介绍了近十年来国内外太赫兹科学技术在生物医学领域的研究与应用(yngyn

2、g)进展。重点总结了太赫兹辐射的生物效应、 太赫兹光谱技术和太赫兹成像技术, 在生物医学领域的研究与应用的 3 个大类的成果。有关太赫兹辐射的生物效应, 分不同频 率、不同功率和不同辐射时间下样品的生物学反应来介绍。又根据探测样品属性不同分为生物体、生物组织、生物细胞、生物 细胞器和生物大分子等 6 个层次的内容。充分论证了太赫兹科学技术对生物医学的安全性和适用性。由于太赫兹光谱包含丰富 的生物分子及分子间的组成信息和构象信息, 在生物医学领域的研究与应用最多。对不同生物大分子的太赫兹特征频谱进行了 解读, 对太赫兹光谱技术的应用进行了梳理, 目的为让更多的人了解太赫兹科学技术的优越性和应用前

3、景。在太赫兹波成像技 术方面, 总结了其在癌变组织诊断、皮肤烧伤探测等方面的研究应用。为使迷人的太赫兹波科学与技术更好的服务于人类, 尝 试较为全面地对太赫兹科学技术在生物医学领域取得的研究成果进行归纳与总结, 同时也探讨了现阶段在生物医学领域所存在 的不足, 以及今后努力的方向。关键词: 太赫兹辐射; 生物效应; 太赫兹光谱; 太赫兹成像; 生物大分子; 医学检测中图分类号: TN29文献标识码: A国家标准学科分类代码: 510.20Application of terahertz science and technology in biology and medicine researc

4、hHe Mingxia1,2Chen Tao1,2(1. State Key Laboratory of Precision Measurement Technology and Instruments, Tianjin University, Tianjin 300072, China;2. Terahertz Center, Tianjin University, Tianjin 300072, China)Abstract: The overview of research and applications about terahertz science and technology i

5、n the biomedical field over the last decade home and abroad is introduced. The results of three major categories of research and application in-cluding biological effects of terahertz radiation, terahertz spectroscopy and terahertz imaging technology are summarized. According to the properties of te

6、st sample, 6 contents about organism, tissue, biological cells, biological organelles and biological macromolecules etc. are respectively introduced. The safety and applicability in biology and medicine of tera-hertz science and technology are fully demonstrated. Terahertz spectra contains a wealth

7、of biological molecules, molecu-lar composition and conformational information used for research and applications in the biomedical field. This paper de-scribes the characteristics of terahertz spectrum of different biological macromolecules different interpretations, and the application of terahert

8、z spectroscopy, in order to let more people understand the advantages and application prospects of terahertz science and technology. Also the paper summarizes the research application of terahertz imaging technology in cancerous tissue diagnosis, skin burns detection etc. We try a more comprehensive

9、 induction and conclusion of terahertz science and technology in the field of biomedical research achievements, but also discuss the shortcomings, as well as the direction of future efforts, so as to the terahertz science and technology serves to humanity better.Keywords: terahertz radiation; biolog

10、ical effects; terahertz spectroscopy; terahertz imaging; biological macromo-lecules; medical testing1 引 言通常是指频率范围在0.110 THz, 波长在30.03 mm太赫兹波(Terahertz Waves, THz), 也称作 T 射线,(1 THz = 1012 Hz) 之间的电磁波。自 20 世纪 70 年代本文(bnwn)于 2012 年 3 月收到。*基金项目: 国家自然科学基金(60977064); 天津市应用基础及前沿技术研究(ynji)基金(10JCYBJC01400)。

11、472 电子测量(cling)与仪器学报第 26 卷首次(shu c)提出后, 在相当(xingdng)一段时间由于缺少相应的发射 和探测技术一直被称作“THz 空隙”1。20 世纪 80 年 代随着技术和材料的发展, 尤其是超快激光技术和 半导体材料科学技术的发展, 为太赫兹电磁波的产 生和探测提供了有效途径。在很多领域, 如生物学、 医学、化学、农学、天文学、国防安全和通信等, 掀起 了一股太赫兹研究应用的热潮, 至今方兴未艾2-3。统计表明, 截至 2012 年 3 月前报道的近 100 场 有关太赫兹科学的国际会议(不完全统计), 我们发现 在生物学和医学领域的研究日益增多。以生物学研

12、究为例, 其在整个太赫兹国际会议中的比例如图 1 所示4。图 1 太赫兹相关的国际会议数量Fig. 1 International conferences related to terahertz research由图1 可以看出, 2007 年在生物领域的太赫兹研 究数量显著增加。2008 年召开的红外、毫米波和 太赫兹波的国际会议中, 太赫兹在生物医学方面的 研究更是成为会议的第一大议题。原因主要在于： 高功率、高质量的太赫兹源无论在连续波还是脉冲 波方面都取得了进展; 生物大分子的骨架振动、转动 以及分子之间弱的相互作用(氢键、范德华力等)正好 位于 THz 频段范围内, 能够检测到物质

13、结构和成分 的微小变化, 为分析细胞结构和医学诊断提供了 新方法; 太赫兹波的光子能量非常低(1 THz = 4.1 meV), 是 X 射线的强度的百万分之一, 对生物体 无害4等。太赫兹辐射效应在生物医学中的研究生物医学的研究对象主要包括生物有机体、离体组织、生物细胞、生物细胞器和生物大分子。生 物医学的研究属于生命科学的范畴, 关系人类健康(jinkng) 与未来。因此该领域的基础研究和应用研究一直是 十分活跃的。从微观的角度讲, 大量的分子尤其是 生物分子的转动和振动跃迁在太赫兹频段表现出 强烈的吸收和色散, 而且太赫兹波的温度低(4.8 478 K), 能量(nngling)小(0.

14、441 meV), 对生物(shngw)分子无损 伤。因此利用太赫辐射效应, 一方面可以了解体内 的“纳米机器”如何控制生物网络的运转, 进而利用 这些生物效应对生命活动进行有益的干扰; 另一方面在医学上可为疾病的诊断和治疗提供相应的理论 依据5。在太赫兹波辐射效应方向的研究主要考虑 2 个 因素, 即太赫兹辐射参数(频率、功率、辐射时间等) 和生物样品组成及特性。我们综合了 2012 年最新的 国内外相关的具有代表性的 46 篇研究文献报道, 具 体文献数量及研究内容如图 2 所示。这些研究成果 涉及不同生物对象, 从生物大分子到有机体, 在不 同辐射参数下的生物效应4, 描述了太赫兹辐射效

15、 应在生物医学方面的研究状况。2.1有机体水平的研究有机体水平的研究对象主要是活体大鼠和小 鼠。唯一对人体进行研究是在 2005 年, Ostrovskiy 等 人预测 THz 辐射可能会加快烧伤修复。为证实假设, 他们分别对表面烧伤和深度烧伤的病人进行 THz 辐射。辐射参数为 0.15 THz 和 0.03 mW/cm2 , 每天进行710 次治疗, 每次 15 min。结果表明 THz 辐射能够 加速外皮形成, 缩短了皮肤的修复时间。作者指出这 种效应主要来自体内代谢产物一氧化氮(NO)对太赫 兹的强烈吸收, 并有望成为烧伤治疗的有效方法6。2008 年 Kirichuck 等人首次对活

16、体大鼠展开了THz 生物效应的研究7。他们认为 THz 辐射能够引 起血小板的功能活动, 并且与性别有关。为此, 他们 分别对雌性和雄性小鼠进行 THz 辐射。辐射参数为0 .15 THz、0.7 mW 和 0.2 mW/cm2 , 辐射时间为 15或 30 min。3 h 后用血小板分析仪和数理统计的方法 分析实验数据。实验表明, 被 THz 辐射的雌鼠和雄 鼠都表现出了血小板聚合的恢复能力, 而雌鼠对这 种治疗更为敏感。作者认为是代谢产物(NO、O2、 CO2、CO)在 0.15 THz 的选择性吸收造成了这种 结果。通过进一步的研究, 该小组证实患有束缚应第 6 期太赫兹(hz)科学技术

17、在生物医学中的应用研究 473 图 2 太赫兹波在生物医学方面(fngmin)的研究(n 代表(dibio)文献数量) Fig. 2 THz research in biomedicine (n is the number of literature)激的大鼠经过 30 min 的 THz 辐射后高血脂症改善明显8。除了上述研究外, 还有对鼠类血凝特性以及行 为学变化的研究9-10。这些研究都在一定程度上取得 了进展, 为 THz 辐射最终应用于临床医学造福人类 提供了极有价值的前期研究。2.3细胞的体外研究1968 年 Webb 等人就证明了太赫兹辐射对细胞 具有独特的作用13, 从那时起对

18、细胞的研究一直没 用中断。一些研究也表明较弱的太赫兹辐射能够刺 激细胞的生长, 而较强的辐射能改变细胞的形态, 激活细胞应急反应机制, 甚至使细胞死亡14。2.2离体组织与血液的研究2010 年Dalzell 等人分别应用理论模型和实验方 法, 研究了生物组织在太赫兹辐射下的损伤阈值11。 实验对象为新鲜的猪肉组织和蛋白组织, 辐射参数 为 1.89 THz、189.92 mW /cm2 。辐射时间为 1 h。理 论模型应用的是 Arrhenius 损伤模型。实验结果为猪 肉组织没有明显的损伤而蛋白组织出现了肉眼可分 辨的凝结。剂量测定数据显示在辐射期间蛋白的温 度升高1012。与此同时测定鹿

19、皮肤组织短时间(2s)对 THz 的辐射损伤阈值为 7.16 W/cm2。损伤阈值是治疗应用的辐射极限, 在阈值以前 能否达到治疗作用还待研究。Androvov 和 Kirichuk等人12猜测 THz 辐射能够治疗患心绞痛的病人。由 于 THz 辐射能够被 NO 强烈吸收, 因此有望改善血 液的流变学参数。为此他们分别采集了健康人和患 有心绞痛的病人的全血, 并在其中加入异舒吉(抗心 绞痛药, 属硝酸盐类)。一组进行 THz 辐射; 另一组 作为参照组。辐射参数为 0.24 THz 和 1 mW/cm2 , 辐射持续时间为 15 min。实验(shyn)结果表明：结果 THz 辐 射组血黏度

20、(nind)下降, 红细胞变形(bin xng)能力增加。这无疑利于 心绞痛的治疗, 该实验为太赫兹辐射应用与其他相 似疾病的治疗提供了参考。2002 年 Hadjiloucas 等人研究了酵母细胞在 THz辐射下的生长率问题15。辐射参数为 0.20.35 THz和 5.8 mW/cm2 。辐射时间 30150 min 不等。实验 表明 THz 辐射能够促进细胞生长, 并且呈现出了一 定的统计规律。单细胞生物的辐射反应较为明显, 多细胞生物 的研究也已展开。Jonathan Bock 等人对小鼠的干细 胞进行 THz 辐射的实验16。研究发现虽然 89%的蛋 白质编码基因对实验中的太赫兹辐射

21、并不敏感, 但 剩下的基因的表达明显受到抑制。通过激活过氧化 酶活化增生受体 ,太赫兹辐射能够加速干细胞向脂 肪型细胞分化。同时分子动力学模拟也显示该受体 促进了 DNA 与特定功能的基因结合。因此太赫兹辐 射有望成为细胞重组的有力工具。对人类细胞的活性研究是太赫兹辐射研究的另 一个重要内容。Clothier 和 Bourne 等人在 2003 年研 究了 THz 辐射对人类角蛋白细胞影响, 并在 2008 年做了进一步的实验, 样品扩大到角膜细胞和 ND7/23细胞17-18。辐射参数为 0.15 THz 和 2462 mW/cm2 ,辐射时间为 101440 min。辐射后这些细胞并没有发

22、 生可探测出的变化, 没有表现出生长或死亡。2010 年, Gerald 等人对人类皮肤的成纤维细胞 474 电子测量与仪器学报第 26 卷展开了研究19。他们将样品置于温度可控的箱体中,光泵浦的气体分子 THz 激光器进行辐射。辐射参数用 2.52 THz 的气体激光器进行时间不等的照射, 并为 2.52 THz, 最大辐射照度为 227mW/cm2, 辐射时用传统的 MTT 法检测照射后细胞活性。研究表明间为 4080 min。实验主要探讨了高功率辐射造成细2.52 THz 的辐射对哺乳动物的细胞热效应显著, 因胞死亡的原因以及 THz 辐射是否会对基因表达产生此可以用 THz 热效应预测

23、传统的热损伤模型。影响。试验中检测到温度升高 36, 细胞出现不同无独有偶, 美国空军研究实验室近年来也进行程度的死亡, 具体如表 1 所示。实验结果表明辐射后了多次实验19-21, 主要是观察哺乳动物的细胞在高细胞死亡的方式有坏死和凋亡两种, 并且一些基因功率的 THz 辐射下的反应。实验样品为人类皮肤的经过辐射后得到了优先表达, 这些基因有望成为成纤维细胞和Jurkats 细胞(一种白血病T 细胞), 采用THz 辐射的标志物。表 1 实验参数与结果Table 1 Experimental parameters and results实验样品辐射频率(THz)方式辐射时间 (min)辐射照

24、度 (mW/ cm2 )温度升高 ()细胞死亡率(%)成纤维细胞2.52连续8081.53.010%Jurkats 细胞2.52连续40227.06.062%成纤维细胞2.52连续80227.06.0凋亡2.4生物(shngw)大分子研究生物大分子主要(zhyo)是指糖类、蛋白质和核酸等生 物分子。它们在细胞中构成了“纳米(n m)机器”, 调控着生 命活动的运转。在这些分子中, DNA 和蛋白质扮演的 是控制的角色, 因此对他们的研究无疑为重中之重。DNA 可分为三级结构：一级结构是指构成 DNA 的 4 种脱氧核糖核酸; 二级结构为双螺旋结构; 三级 结构是指 DNA 中单链与双链、双链之

25、间的相互作用 形成的三链或四链结构。对 DNA 的研究主要涉及基因毒性和损伤评估。 2007 年Zeni 等人针对人类淋巴细胞进行THz 基因毒 性的研究22, 实验结果显示 THz 辐射与基因毒性并 不存在统计学意义上的关系。损伤评估主要是研究 DNA 在太赫兹辐射下的 反应。2009 年 Alexandrov 等人研究了 DNA 在太赫 兹辐射下的呼吸动力学机制23。研究表明双链 DNA 的分离需要一个阈值振幅, 否则电磁扰动会造成动 态的二聚体。因此特定的太赫兹辐射会影响 DNA 的 动态过程, 进而影响 DNA 的复制和基因的表达。2011 年 Federov 等人通过实验认为 THz

26、 辐射可能会 造成 DNA 的构象和结构发生变化24。对蛋白质的研究主要涉及酶活性、白蛋白和血 红蛋白的 THz 辐射效应。研究表明, THz 辐射能够 引起蛋白质的结构变化并且与辐射照度的强度有 关25。2009 年 Homenko 等人进一步证实低强度(0.08mW/cm2 )的 THz 辐射(fsh)会影响酶和抗体的分子识 别26。而对牛血清蛋白的研究(ynji)也表明, 太赫兹辐射(fsh)对 蛋白质的影响也来自周围水分子的吸收27。2.5小 结THz 辐射效应对在生物医学领域的研究越来越 受到重视。在有机体层面上, 太赫兹辐射能够加快烧 伤修复, 增加纤维蛋白溶解因子, 减少血小板聚

27、合; 在细胞层面上, 强度低的太赫兹辐射能促进细胞增 殖, 而高强度辐射会造成生态学可见的变化, 包括 改变细胞的应激反应机制或造成细胞死亡。对细胞 膜而言, 太赫兹辐射会造成其表面流动性和识别能 力增强, 有时也会造成薄膜损坏; 在生物大分子层 面上, 太赫兹辐射会造成酶活动中结构和功能的变化, 而大多数的研究也表明 THz 辐射在强度较低时 不会对 DNA 分子的结构和功能造成不利的影响14。太赫兹光谱技术在生物医学中的研究相比于红外光谱、X 射线等传统光谱分析技术, THz 光谱概括主要有以下 4 点独特的优势：1) 光子 能量低, 不足以造成分子的化学损伤, 不会从原子 中激发出粒子,

28、 因此不会因为电离而破坏分子; 2) THz 波对极性分子非常敏感, 例如生物中的水分 子以及水化作用, 因此对软组织的检测 THz 波比 X 射线更具有优势; 3) 太赫兹时域光谱技术(Terahertz第 6 期太赫兹(hz)科学技术在生物医学中的应用研究 475 time-domain Spectroscopy, 英文简称 THz-TDS)是一内的吸收系数和折射率32。光谱结果显示多聚甘氨种相干测量技术, 能够直接测量经过样品的太赫兹酸在波数 45.5 cm1 处出现吸收峰, 作者认为是分子波的振幅和相位信息, 通过傅里叶变换得到表征样间的转动造成的。品特性之一的折射率和吸收系数; 4)

29、 很多分子的转Plusquellic 等人33通过检测不同晶型的多肽获动、振动能级和分子间的弱相互作用能级, 位于太赫得了明显不同的太赫兹光谱, 发现在50500 cm1 波兹波段, 例如分子中氢键的转动运动和振动运动的段短链晶型有明显的特征吸收。能级正好落在太赫兹波段。因此太赫兹光谱技术在3.2 DNA 的太赫兹光谱研究研究生物分子的结构特性和动力学, 以及医学研究脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, 缩写为中对生物组织的成像方面有重要的应用价值。DNA)又称去氧核糖核酸, 是一种生物大分子, 可组3.1 氨基酸与多肽的太赫兹光谱研究成遗传指令以引导生物发育与生命机能运

30、作。太赫氨基酸是构成蛋白质的基本单位, 赋予蛋白质兹波对 DNA 构形和构象的变化非常敏感, 因此可以特定的分子结构和形态。氨基酸在 THz 波段的吸收通过太赫兹光谱进行基因分析或无标记探测。是由分子转动或扭动造成的。因此了解氨基酸的太DNA 分析是通过鉴别核酸上的碱基序列对基因赫兹光谱特性是了解蛋白质成分和功能的基础。结构和功能进行分析34。DNA 分子对 THz 光谱的响2003 年 Kutteruf 等人测量了 20 种氨基酸的吸收光应主要来自互补的 DNA 中NH2 中氢键的振动模谱28, 观察到大量的振动模式, 然而在当时条件下式。M. Brucherseifer 等人研究指出 DN

31、A 的组成和拓单分子密度泛函理论并没有提炼出光谱特点, 原因扑结构对依赖于双螺旋碱基对的氢键的运动非常敏在于太赫兹频段下分子间相互作用, 如氢键和声子感, 因此有望研究基于 DNA 互补杂交的无标记传感模式造成了光谱重叠。为了解分子间的相互作用,器35。另外, 应用太赫兹时域光谱系统(THz-TDS)可Korter 等人研究了两种不同的氨基酸的太赫兹光谱,以检测出一些遗传疾病的单点变异。2002 年 M.Nagel即 L-丝氨酸和 L-半胱氨酸的太赫兹光谱29。这两种等人36应用THz-TDS 技术研究了遗传性的血色素沉氨基酸在结构上是相同, 只是官能团不同, 分别为着症的 DNA 序列。观察

32、三组杂交 DNA 对 THz 的透OH 和SH。结果显示, 2 种氨基酸的太赫兹光谱过谱和共振频率。实验表明, DNA 的序列差异越大,有明显的区别, 尤其是在低频段。由此印证了THz 光THz 的透过率越小, 共振频率越低。因此 THz 光谱谱能够探测物质结构的微小差异。能够区别 DNA 的自由链和杂交链。这种技术的高灵国内也对氨基酸的光谱特性展开了研究。马士敏度甚至可以和荧光标记技术媲美。华等人用太赫兹时域光谱技术研究了室温条件下的太赫兹光谱对 DNA 序列的检测虽然前景可观,多晶天冬氨酸样品的光谱特征30。发现了天冬酰胺但一直处于定性分析的阶段, 直到 2006 年 James在 0.52.4 THz 内有 2 个吸收峰, 一个是 1.6421.758Kolodzey 等人应用经验模式分解(EMD)的方法去除THz 的宽带峰; 另一个是位于 2.266 THz 的吸收