2021年川崎病合并巨大冠状动脉瘤101例中长期随访(全文)

1、2021年川崎病合并巨大冠状动脉瘤101例中长期随访(全文)川崎病属急性发热性疾病，主要病理特征为血管炎，全身中小动脉均可受累，以冠状动脉受累最常见。因静脉丙种球蛋白(intravenousimmunoglobulin，IVIG)的使用，川崎病合并冠状动脉并发症的发病率由20%下降至5%左右，但仍有约0.1%患儿合并巨大冠状动脉瘤(giantcoronaryarteryaneurysm,GCAA)。GCAA可造成冠状动脉内血栓形成、狭窄或钙化，导致心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件的发生，对患儿的长期生存质量造成不良影响。Kato等对26例川崎病合并GCAA患儿随访1

2、3.6(10.021.0)年，发现无一例恢复正常。2017年美国心脏病协会川崎病指南中提出GCAA几乎不能恢复。GCAA的病理发生机制尚不明确，Orenstein等也从病理过程推断GCAA不能“消退”，但临床上发现正规严格抗凝治疗后少部分患儿GCAA内径可回缩到4.0mm以下，患儿无心肌缺血证据，似乎与以往报道不符。本硏究旨在探索北京儿童医院101例川崎病合并GCAA患儿的临床转归，为川崎病患儿长期随访管理及预后评估提供依据。对象和方法一、对象回顾性队列硏究。本课题组自2004年建立了北京儿童医院川崎病冠状动脉瘤随访患儿队列病例库，数据库记录了川崎病合并冠状动脉瘤患儿发病及每次复查的临床数据。

3、本硏究选取数据库中的GCAA患儿作为硏究对象。纳入标准：川崎病和GCAA诊断标准参照美国心脏病协会及日本川崎病硏究小组编写的相关指南，因纳入患儿包含2017年之前尚未使用冠状动脉内径Z值判断冠状动脉瘤分级的患儿，本硏究仍使用冠状动脉瘤内径8.0mm作为GCAA诊断标准。入组患儿包括急性期在本院治疗或外院确诊为GCAA后在本院规律随访的患儿。排除标准：（1）随访时间不足1年者；（2）合并其他影响冠状动脉病变的疾病和严重影响预后的疾病，如严重先天性心脏病（包括先天性冠状动脉痿）、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、感染（真菌、晚期梅毒）、家族性高胆固醇血症、心肌病等。本硏究经首都医科大学附属北京儿童医

4、院医学伦理审查委员会批准（2020-Z-081）,并豁免患者知情同意。二、方法按照课题组随访计划，川崎病合并GCAA患儿规律进行门诊复查。全部患儿门诊复查均由资深心内科医生进行。截至终点未门诊复查患儿进行电话或网络随访。记录入选患儿发病时及每次复查的临床资料，包括临床表现、体征、实验室检查结果、治疗用药及剂量等，对冠状动脉瘤恢复情况及不良预后事件的发生情况进行分析。患儿随访时间：参照中华医学会儿科分会川崎病协作组制定的管理方案、日本及美国相关指南进行规律随诊。患儿分别于急性期、出院后2周及1、2、3、6、9、12个月复诊，1年后根据患儿个体情况每6个月复诊。随访内容：患儿每次随访内容包括详细询

5、问病史、体格检查、心电图检查、超声心动图检查、凝血功能检查等。有心肌缺血症状的患儿随时进行运动负荷心电图或平板运动试验检查，无心肌缺血症状的患儿在随访第5年常规进行平板运动试验。对出现典型心肌缺血症状及心电图缺血性改变的患儿行CT冠状动脉造影(computedtomographyangiography，CTA)或者经皮冠状动脉造影检查，无明显心肌缺血症状及心电图缺血改变患儿在随访45年常规进行CTA检查，对冠状动脉病变的严重程度进行评价后，调整治疗和随访方案。随访期间药物使用：(1)所有入组患儿口服小剂量阿司匹林及华法林，华法林剂量0.050.12mg/(kgd),1次/d，维持国际标准化比值

6、1.52.5，期间密切监测患儿出血倾向，随时调整华法林用量，并对家长进行宣教，维持稳定的维生素K摄入。（2）自2017年开始，参照美国心脏病协会川崎病冠状动脉瘤管理指南，对于冠状动脉瘤内径10.0mm以上者，加用氯吡格雷（0.21.0mg/kg）口服。（3）对于合并心脏扩大、心功能不全患儿，在以上药物基础上，加用B受体阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂口服，合并皿级以上心功能不全加用利尿剂及其他抗心力衰竭药物。（4）对于有明显心肌缺血表现，但是药物治疗不能改善的，需要考虑经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉移植术等外科干预手段。（5）如果患儿已经有严重、弥漫性左心室收缩功能不良或有危及生命的心律失常和冠

7、状动脉外周段明显病变，需考虑心脏移植。4随访结局：本硏究随访结局包括患儿不良预后和冠状动脉瘤的演变情况两部分。随访终点定义为最后一次随访时间或死亡时间。患儿不良预后包括发生心肌梗死、心脏扩大、心功能不全、接受冠状动脉搭桥术治疗或死亡。冠状动脉瘤演变情况定义为3类，（1）冠状动脉回缩为冠状动脉内径4.0mm;（2）冠状动脉部分缩小为冠状动脉内径4.0mm且8.0mm;（3）冠状动脉无明显变化为冠状动脉内径8.0mm。按照患儿不良预后及冠状动脉瘤演变情况分组进行统计。三、统计学处理采用SPSS23.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以图片s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计

8、量资料以M（Q1,Q3）表示；计数资料以例（）表示，组间比较采用x2检验或Fisher确切概率法，以P0.05为差异有统计学意义。左回旋支与其余部位GCAA恢复情况进行4组间比较，应用Bonferroni校正P值，以P0.008为差异有统计学意义。一、患儿一般资料截至硏究终点，共有110例GCAA患儿完成随访，其中9例（8.2%）因随访时间1年被剔除，余101例纳入本硏究硏究对象。纳入患儿全部完成随访，其中92例（91.1%）来院复诊，3例（3.0%）为线上咨询随诊，6例（5.9%）通过电话随诊。101例患儿中男82例（81.2%）、女19例（18.8%）,男女比例为4.3：1,发病年龄2.5

9、（1.0,4.5）岁，35岁25例（24.8%）,5岁19例（18.8%）。101例入组患儿中2例（2.0%）为复发患儿，分别于第1次发病后1、6个月复发。所有患儿均无家族史。二、患儿发病时冠状动脉瘤情况101例GCAA患儿发病时受累冠状动脉共170支，其中24支（14.1%）位于左侧主干,GCAA最大内径（9.51.4）mm;57支（33.5%）位于左前降支，最大内径（10.52.4）mm;10支（5.9%）位于左回旋支，最大内径（9.82.6）mm；78支（45.9%）位于右侧冠状动脉中段，最大内径（10.82.9）mm;1支（0.6%）位于右侧冠状动脉远段，内径8.9mm。56例（55.

10、4%）为单侧GCAA受累患儿，45例（44.6%）为双侧GCAA受累患儿。101例GCAA患儿中51例（50.5%）发生在单支冠状动脉，35例（34.7%）发生在2支冠状动脉,11例（10.9%）发生在3支冠状动脉，4例（4.0%）发生在4支冠状动脉。三、随访及不良预后情况101例患儿随访时间为4.5（2.7,7.5）年，其中13年35例（34.7%）,35年23例（22.8%）,58年26例（25.7%）,810年6例（5.9%）,10年11例（10.9%）,最长随访时间为19.0年。随诊过程中，全部患儿均口服小剂量阿司匹林及华法林，32例（31.7%）同时口服氯吡格雷。37例（36.6%）

11、因心脏扩大、心功能降低或心肌梗死口服美托洛尔治疗，38例（37.6%）口服卡托普利治疗。65例（64.3%）出现心电图异常，包括ST-T改变46例、异常Q波38例、P-R间期延长7例、QTC延长1例、房性早搏2例、右束支传导阻滞3例、窦房传导阻滞1例。14例（13.9%）患儿行冠状动脉增强CT检查，2例（2.0%）行CTA检查，其中有5例（5.0%）冠状动脉狭窄75%。表1例川嗚病恵儿不同位養右匚AA的娥疑渭况支（%）表1例川嗚病恵儿不同位養右匚AA的娥疑渭况支（%）1。至随诊终点,101例患儿中13例（12.9%）发生心肌梗死,13例（12.9%）发生心脏增大，11例（10.9%）合并心功能

12、不全，2例（2.0%）接受冠状动脉搭桥手术，6例（5.9%）死亡（4例为心源性猝死、2例死于心力衰竭）。死亡病例均通过电话确认，均为男童，发病年龄2.6（2.3,3.2）岁，从确诊到患儿死亡时间为8.7（5.6,12.1）年，2例为单侧GCAA,4例为双侧GCAA;1例为单支受累，其余均为多支受累。四、冠状动脉终点情况截至随访终点，受累的170支GCAA中,77支（45.3%）无明显变化,65支（38.2%）部分缩小,28支（16.5%）回缩。101例GCAA患儿中,11例（10.9%）患儿GCAA内径回缩至4.0mm及以下。（一）不同部位冠状动脉恢复情况按照受累部位进行分析，回旋支GCAA回

13、缩情况与其他部位GCAA回缩情况差异无统计学意义（x2=6.618,P=0.085）。RCA远端仅有1支受累，未纳入统计。左、右侧冠状动脉回缩情况差异无统计学意义18.7%（17/91）比13.9%（11/79），x2=2.473,P=0.116,见表无明益査比画编LM苹7可H（諷3L2,S)LAD87MC42.124(42.1)9(15.8)LCX10325蛇越対崔皿11R：向股I1D01707753；65(39.2)28门已注；牙巨次觅伙却報窗：LhE左仇窃5社汪干：閱対盘氓内逵蚱；时吐右加耳谭马赛：例報0以下的不计巽首甘比GCAA不同受累部位的回缩情况见表2。仅左侧冠状动脉病变患儿23例

14、，包括左侧单支、左侧2支及左侧3支受累。左侧单支病变患儿中，仅左前降支单支受累病变患儿有恢复病例（4/13），左主干及左回旋支单支受累患儿无恢复病例。左侧2支及3支病变患儿无冠状动脉回缩病例。双侧受累的45例GCAA患儿中，2例（4.4%）患儿受累冠状动脉回缩，均发生在左前降支和右侧冠状动脉中段同时受累病例中，其余的双侧2支病变（左侧主干+右侧冠状动脉中段、左回旋支+右侧冠状动脉中段）、双侧3支、双侧4支病变患儿均无冠状动脉回缩病例。单、双侧GCAA患儿回缩情况差异无统计学意义16.1%（9/56比4.4%（2/45）,2=2.381,P=0.123。表3曜访过程中101例I埼病恵丿LT同位运

15、冠拔动脉内径晟大逍的变化。廿浪去粽V去帐、31EE60000BL。(so.oVds)回悝电叵61EVV2Og叵K-、m浪尽芒钗型g-Km常伺奖/gM职vvzo0H0叵K-iwf(u)师陽tKt-KnL益朋“血爲盘童IQ求吕w“脱挝国WYXTwa箱N盘口3H-息酮盘貳恫眾Ki州!O-寸ooooQrn.T比IMorT-KMOoEEorjiiora曽寸11rs5mg卞邑冒工+303娶DH4XTr3Ms理日吕号XJVks煌.舉HD吾僅）舷片起慝(mmrs1J)雋确点mm.riiJ在舸署杭菊転干拥9-51-4总土氛4一训血577.634905109,B2.6&.73.50.001右對晋牯动券斗段757.

16、115“血讨论川崎病是一种急性、自限性、发热出疹性疾病，主要发生于5岁以下婴幼儿，自1976年Kawasaki首次报道以来，发病率呈上升趋势，日本最近报道发病率达306/10万，2000和2004年北京报道川崎病发病率分别为40.9/10万和55.1/10万，2014年达116.6/10万。在发达国家或地区，川崎病已取代风湿性心脏病，成为最常见的获得性心脏病病因。川崎病病因复杂，主要病理特征为免疫性血管炎，以冠状动脉受累最为常见。川崎病合并冠状动脉损伤主要包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤以及在其基础上出现的闭塞、狭窄、冠状动脉瘤破裂等。GCAA是冠状动脉损伤中最为严重的一种，病理机制尚不明确，可能

17、与管壁过度炎症反应、基因异常、金属蛋白酶-9水平升高等因素有关。GCAA常常不能恢复，后期合并冠状动脉内血栓形成，冠脉狭窄、闭塞，部分患儿发生心肌梗死、缺血性心脏病，心血管事件发生率和病死率均明显高于其他川崎病患儿，严重影响患儿预后及长期生存质量，因而这部分患儿的长期管理是十分必要且棘手的问题。目前对这部分患儿进行的长期预后硏究多来自日本及美国，我国GCAA患儿长期预后报道资料不多。已有硏究证实男性是冠状动脉损伤的危险因素，本硏究中男女比例为4.3：1,提示GCAA多发生于男性，与既往文献报道结果一致。在川崎病恢复期冠状动脉瘤的预后取决于其大小和形状，通常认为GCAA不易消退。Kato等对14

18、6例川崎病急性期合并冠状动脉瘤的患儿进行了1020年的追踪随访，发现一半中小型冠状动脉瘤可在2年以内消退，而GCAA组无完全恢复病例，表现为持续存在，不能消退，或发生冠状动脉狭窄。在本硏究结果显示,11例（10.9%）的GCAA患儿冠状动脉内径回缩，受累的170支GCAA中28支（16.5%）冠状动脉内径回缩。本组患儿回缩情况似乎优于Kato等3的报道，考虑原因为：（1）Kato等硏究对象中仅有26例GCAA患儿，病例数较少。（2）近些年来，对本病的认识深入，急性期处理更为规范，并发症处理更为及时，可能有益于GCAA的转归。（3）近年来，对于GCAA患儿的随访更为规范化，华法林、低分子肝素等药

19、物的使用可能有益于GCAA的回缩。（4）两组对回缩的定义不同，本硏究将冠状动脉内径降至4.0mm及以下认为回缩。因本硏究样本量较小,乃需要多中心、大样本、长期随访硏究来进一步讨论。Samada等对48例川崎病并发GCAA患儿随访1031年，34例（70.8%）并发冠状动脉狭窄和（或）闭塞。Tsuda等报道川崎病并发GCAA的121例患儿，急性期后随访5、10和15年的冠状动脉狭窄发生率分别为44%、62%和74%。本组患儿狭窄比例5.0%,似乎低于Samada等、Tsuda等的报道，考虑可能本组患儿行冠脉造影及CTA较少有关，本课题组自2008年开始开展冠状动脉瘤CTA检查，发现CTA仅对冠状动脉瘤运动试验提示缺血患儿的治疗方案调整有指导价值，考虑CTA对儿童的辐射作用，2009年后CTA检查相对较少，属于硏究的缺陷之一。在影响GCAA回缩的因素硏究方面，美国目前最大的多中心冠状动脉瘤硏究队列中，纳入了1979至2014年的500例冠状动脉瘤患儿，发现双侧冠状动脉瘤的患儿更不容易回缩（HR=0.38,P0.001），张丽等对55例GCAA进行随访发现，双