流行病学：病因与因果推断课件

1、 病因与因果推断Causes and Causal Inference第一节 病因的概念第二节 病因研究的方法与步骤第三节 因果推断一、病因定义二、病因分类三、病因模型四、病因的作用方式第一节 病因的概念一、病因定义（一）病因概念的认识历程（二）现代流行病学的病因定义 鬼神、上帝、天意活的传染物迷信阶段 朴素唯物主义生物学病因 病原微生物 单一病因说 多病因说 单一病因 多病因病因概念的认识历程公元前5世纪19世纪末，发明显微镜20世纪80年代 德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖 Robert Koch (1852-1885）Koch法则某病患者中总是能检出该

2、病原体；其他疾病患者中不能检出该病原体；从该病患者中分离该病原体，传代培 养物能引起实验动物患相同疾病；能从患该病动物中分离到相同病原体。（特异性病原体的4条法则） Lilienfeld AM（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。 对非传染性疾病的病因的认识病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就不会发生。并且进一步论述了必要病因和充分病因的概念。Rothman KJ（20世纪90年代）美国流行病学家必要病因和充分病因必要病因 necessary cause

3、： 某病( Y）的发生必须具有某种因素（ X ），缺乏该因素，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。充分病因 sufficient cause： 最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。YYYX A CB X DE F X 组分病因（component causes）：联合作用效果中的 各个因素称为组分病因。 但并不意味着各组分病因 必须同时发挥其致病作用，他们可以在疾病形成、发 生、发展过程的不同阶段相辅相成，产生交互作用。图9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系Rothman用饼图举例说明了某病发生的3种充分病因,其中，A为必要病因。没有哪一个因素可以

4、是某病的充分病因，从而引入组分病因的概念。现代流行病学病因定义 病因 causation of disease ： 那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。 危险因素 riskfactor ：流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施二、病因分类宿主因素环境因素先天因素congenital factors后

5、天因素acquired factors遗传基因、染色体、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化学因素chemical factors社会因素social factors三角模型致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病图9-2 流行病学三角宿主致病因子环境三、病因模型轮状模型核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境强调环境与机体的密切关系以遗传为主的疾病

6、，遗传核作用可大些；与环境密切的疾病，外围的环境作用则大些图9-3 轮状模型 生 物 环 境 遗传核 社 会 环 境宿主(人) 理 化 环 境病因链和病因网模型病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网病因链模型根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因（proximal cause）远端病因（distal cause）中间病因（intermediate cause）病 因图9-4 常见慢性病的病因链远端病因中间

7、病因近端病因疾 病- 全球化- 城市化- 人口老龄化- 高血压- 高血糖- 超重/肥胖- 冠心病- 糖尿病- 肿瘤越靠近病因链近端病因，病因学意义明确，但涉及的人群面越窄，预防的机会越小。远端病因病因机制可能不很明确，但是针对此环节的干预措施涉及的人群面广，预防的机会大。 不合理膳食 少体力活动 吸烟图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率多因素病因理论的实际意义 病因的作用方式多因多病多种因素引起多种疾病的发生一因一病一种因素仅引起一种疾病的发生多因一病多种因素导致一

8、种疾病的发生一因多病一种因素可以引起几种疾病的发生四、病因的作用方式一因单病 X1 Y1一因多病 Y1 X1 Y2 Y3多因一病 X1 X2 Y1 X3 多因多病X1 Y1X2 Y2X3 Y3结核杆菌结核病？吸烟肺癌，冠心病， 胃溃疡，等吸烟，空气污染，烹调油烟 肺癌肥胖，高血脂，吸烟 冠心病，高血压， 糖尿病第二节 病因研究的方法与步骤检验病因假设建立病因假设验证病因假设队列研究病例对照研究病例报告现况调查生态学研究随机对照试验现场干预试验病因推断描述性研究分析性研究实验性研究 建立假设 - 逻辑推理法（Mill准则） 1.求同法 2.求异法 3.同异并用法4.共变法 5.剩余法求同法如果从

9、不同情况下的某病病人中，均观察到有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。 如某学校教职工、家属、学生中都有发生腹泻，这些患者都有在校内某一食堂某冷饮食用史，则食用该冷饮可能与腹泻有关。求异法指在差异现象中寻找病因假设。 例，在同一地区内，查布查尔病只发生在锡伯族，而不发生在当地的其他民族。按求异法的原理，寻求在民族杂居的地方，锡伯族与其他民族相比有何特点时发现，提出该病最可能与锡伯族的特殊食品“米送乎乎”有关的假设。同异并用法 将求同法与求异法结合起来进行分析，从而提出病因假设。 例如，分析某食物中毒事件的原因，首先采用求同法，调查发病者食物食用史，发现其中共同食用的食物，然后在未发病

10、者调查该食物食用史，如果发病者食用史比例显著高于未发病，提出该食物污染可能是此次食物中毒暴发的原因。共 变 法当有关的暴露因素是等级或定量的，并与事件效应成量变关系，且两者之间有共同变动的关系时，可认为他们之间可能存在因果关系。 例，吸烟与肺癌，随着吸烟剂量的增加，肺癌的发病率也增加，所以支持吸烟是肺癌的病因。剩余法 在可能引起某病的已知病因因素中，当排除了其中的可能因素后，剩余的不能排除的因素就有可能成为病因。 例如，分析某个HIV感染者的可能感染来源，如果排除了性接触、母婴传播可能性，则可能由于经血液途径而感染。检验假设流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研究和队列研究论证的步骤一般是先

11、做病例对照研究，然后做队列研究 验证假设无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证研究方法多数是干预试验或类试验表9-1 不同研究方法的因果关系论证强度比较 第三节 因果推断一、因果关联的推断步骤二、因果推断的标准 一、因果关联的推断步骤1.统计学关联 随机误差？2.排除虚假关联 偏倚（选择、信息）？3.排除间接关联 混杂偏倚？4.判断因果关联偏倚 bias 指随机误差以外的，可导致研究结果与真实情况差异的系统误差，有固定方向，可发生于研究设计、实施、数据处理和分析的各个环节。 2. 排除虚假关联 （1）选择偏倚：主要

12、发生在研究的设计阶段 入院率偏倚，奈曼偏倚，检出征候偏倚， 志愿者偏倚，失访偏倚 （2）信息偏倚：主要发生在研究的实施阶段 报告偏倚，回忆偏倚，调查者偏倚， 测量偏倚，生态学偏倚，诊断怀疑偏倚3.排除间接关联 混杂偏倚？母亲分娩年龄孩子出生序次Down综合征混杂间接关联4.判断因果关联 由于一定的原因产生相应的结果。 在排除虚假、间接联系后，才能进行事物间的因果关联判断。 因素关联的推断步骤虚假关联间接关联 因果关联 关联结果解释 研究发现 排除 可能不太可能随机误差机遇是是否不成立否成立选择/信息偏倚混杂偏倚因果推断有统计学关联因果推断的标准，Hills criteria关联的时序性剂量-反

13、应关系关联的强度生物学合理性关联的可重复性关联的一致性关联的特异性实验证据关联的时序性 temporality指因与果出现的时间顺序 怀疑暴露因素X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。 暴露因素与疾病发生的时间顺序，通过前瞻性队列研究可以判断。 关联的强度 strength 指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大关联的可重复性 consistency指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论；系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技

14、术支撑。指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）关联的特异性 specificity剂量-反应关系 dose-response relationship 指暴露于某因素的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。生物学合理性 biologic plausibility能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性； 即所观察到的因果关联可以用已知的生物学知识加以合理解释。 例，高血脂症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据及动物实验结果吻合。但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有

15、成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。关联的一致性 coherence指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。 有学者认为，该标准与生物学合理性差异不大，可合并分析 实验证据 experimental evidence指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高。 例，孕妇服用“反应停”引起胎儿短肢畸形，停止销售反应停，经过一个孕期后，流行终止，强有力地说明了两者之间的因果关联。Hill标准的综合判断关联的时序性 - 必需满足 关联的强度 关联的可

16、重复性 剂量反应关系 实验证据 其他标准可作为参考。在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。有非常重要的意义应用实例幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联关联的时序性幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生丹麦的一项前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年（ Rosenstock S et al. Gut ） 关联的强度综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达416美国夏威夷的巢

17、式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63（ 95% CI ：5.0548.43)关联的可重复性世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联既往曾经报道非洲地区人群的幽门螺杆菌感染率较高，但是十二指肠溃疡发病率较低，因此，怀疑两者间的因果关系。非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例系统综述，与其他地区结果一致。系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例（ Agha A et al.

18、Scand J Gastroenterol）综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。关联的特异性幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率明显高于没有感染者剂量-反应关系随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二