基因检测与肿瘤个体化治疗课件

1、基因检测与肿瘤个体化治疗医学模式的转变经验医学个体化医学 individualized Diagnosis The right treatment for the right person at the right time.个体化治疗的理念疾病严重程度 时间选药确诊换药再换药适合的药物疗效监测确诊 + 靶标检测传统治疗个体化治疗个体化治疗的优势靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础肿瘤个体化治疗相关靶标疗效化疗 ERCC1TUBB3RRM1对化疗药物是否敏感疗效靶向 EGFRVEGFRALK对靶向药物是否敏感毒性药物代谢 TYMSDPYDUGT1A1对特定药物的代谢快/慢/有毒预后预后评估 M

2、ETMSI21基因复发风险/转移 肿瘤个体化治疗进展 个体化靶向治疗篇 个体化化学治疗篇 预后评估篇个体化靶向治疗肺癌个体化治疗进展一线治疗驱动基因导向的个体化治疗替代样本基因检测二线治疗EGFR-TKI 使用是否需要进行EGFR突变检测？Johnson BE, et al. 2019 ASCO Abstract 8019.驱动基因导向NSCLC个体化治疗某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。超过50%的肺癌患者携带驱动基因（ Drive gene ）。某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动基因异常。

3、Cancer Cell 21, March 20, 2019N Engl J Med 2019;359:1367-80.单抗类：西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）尼妥珠单抗（泰欣生)TKI类：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特罗凯)埃克替尼（凯美纳）EGFR：肺癌经典靶点Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2019, Maemondo NEJM 2019, Zhou et al ESMO 2019, Rosell Lancet Oncol 2019, Yang JC et al A

4、SCO 2019, Wu YL et al ASCO 2019研究 药物 对照组ORR PFS OS TKI CT吉非替尼IPASS M+ 卡铂紫杉醇71% : 47% 9.5 : 6.3月 21.6 : 21.9月 (HR 0.48) (HR 1.0) NEJ002 卡铂紫杉醇74% : 31% 10.8 : 5.4月 27.7 : 26.6月 (HR 0.30) (HR 0.89) WJTOG3405 顺铂多西他赛62% : 32% 9.6 : 6.6月 35.5 : 38.8月(HR 1.18) (HR 0.52) 厄洛替尼EURTAC 卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58% : 15% 9

5、.7 : 5.2月 19.3 : 19.5月(HR 0.37) (HR 1.04) OPTIMAL 卡铂吉西他滨83% : 36% 13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月 (HR 0.16) (HR 1.04) 阿法替尼LUX-LUNG3顺铂 培美曲塞61% : 22% 13.6 ：6.9月 NA(HR 0.47) LUX-LUNG6吉西他滨/顺铂66.9% ： 23%11 ：5.6 月HR=0.95, p=0.7593HR = 0.28无论一代还是二代TKI，无论国内还是国外，都在重复诉说同一个故事！八项随机研究EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI增加疾病进展风险04812162

6、024自随机时间 (月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)9.56.35.51.5Mok T et al. Ann Oncol 2019; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.促进增殖侵袭转移血管生成抑制凋亡EGFR信号通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN KRAS是EGFR信号转导通路中的一个关键的下游调节因子。

7、 KRAS突变存在于（15-30%）非小细胞肺癌患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差。在研究EGFR突变与吉非替尼治疗进展期NSCLC患者的疗效间的关系的研究中，也发现了KRAS基因点突变。研究表明，KRAS基因突变与靶向药物的原发性耐药有关。EGFR靶向药物与KRAS突变J Clin Oncol.2019;23:5900-9.EGFR TKI耐药与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关10147例中国NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突变分布谱FORM SUEREXAM DATA, 2019其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变，占E

8、GFR敏感突变的7.3%。Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2019;12:1004-1012Soda M, et al. Nature. 2019;448:561-566. 目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不吸烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变；克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4-ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因克唑替尼对A

9、LK+的NSCLC疗效10080604020020406080100120Decrease or increase from baseline (%)+ +StatusResponse-evaluable patients n=259Complete Response4 (2%)Partial Response151 (58%)Stable Disease69 (27%)Progressive Disease19 (7%)Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2019;Abstract 3. PD SD PR CR+ 2019年全基因组分析在肺癌上发现ROS1基

10、因。在前期临床的研究中，crizotinib显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的活性。Nat Med. 2019 Feb 12;18(3):378-81.ROS1融合基因克唑替尼对ROS1+患者有效Evaluable patients14Complete response 1Partial response7Stable disease4Progressive disease2Other0Response rate57.1%Median age54Sex M/F8/7Never smoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Prior treatment non

11、e 12Shaw A et al. ASCO 2019J Clin Oncol.2019 Mar 10;30(8):863-70Nat Med. 2019 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2019 (suppl; abstr 7508)2019年麻省总院证明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上发现18位发生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出现CR 。2019年日本研究者在1529名日本肺癌患者上发现13名发生ROS1基因融合（0.9%） ，多为年轻、不吸烟、分期高的肺腺

12、癌患者。2019年ASCO报到在三阴性NSCLC患者人群中ROS1融合率为8.2% 。MET基因扩增与EGFR TKI耐药Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2；MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57% 病例报告HGF (Met配体) 上调5。有个案报道EGFR和ALK均为阴性，而MET高扩增的患者尝试用Crizotinib，显示非常好的效果，在贲门腺癌、恶性胶质瘤中也发现类似个案。Met的结构TM细胞外细胞内PTKSemaPSI 和 IPT1. Birchmeier and Gherardi, Trends

13、Cell Bio 2019; 8:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2019; 11:834-8483. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2019; 316:1039-10435. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2019; 5:591-596. 6. J Thorac Oncol.2019 May;6(5):942-6. Met FISH阳性(扩增)可使用克唑替尼血浆作

14、为替代样本检测的临床价值样本补充：30-40%的NSCLC肿瘤组织消失；降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大；疾病复发监控：NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药机制的监测。ctDNA：循环肿瘤DNA血浆检测EGFR突变面临的争议血浆EGFR突变检测能否预测疗效与生存获益?1血浆EGFR突变检测与组织的一致性程度?2FASTACT 2试验设计PlaceboErlotinib 150mg/dayPreviously untreated stage IIIB/IV NSCLC, PS 0/1(n=451)RPDGemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carbo

15、platin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + placebo (d1528); q4wks x 6 cycles GC-placebo (n=225)Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + erlotinib 150mg/day (d1528); q4wks x 6 cycles GC-erlotinib (n=226)PDStudy treatmentMaintenance phaseScreeningErlotinib 150mg/day

16、Primary endpoint: PFS with IRC confirmationSecondary endpoints: subgroup analyses, OS in all patients and subgroups, ORR, duration of response, TTP, NPR at 16 weeks, safety, QoL1:1; stratified by stage, histology, smoking status and chemo regimenPFSOS1.00.80.60.40.20Time (months)PFS probability48121

17、6202428326.913.8GC-erlotinib (n=49)GC-placebo (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs 14.6%1.00.80.60.40.20Time (months)OS probability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib (n=49)GC-placebo (n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092E4946423325191160P483516542210E 494846454133241530P 48484336262414600血浆检测EG

18、FR突变临床意义（FASTACT 2临床研究）替代样本基因检测的技术对比技术参数MEL-liquid chip测序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凯杰艾德金菩嘉北肿为真灵敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%研究名称病例数检测方法组织/外周血一致性%假阴性%假阳性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%-IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT 2224Cobas EGFR血检测76%7%14%北京肿瘤医院-王洁230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科医院-

19、益善98 MEL-liquidchip86%29.6%0%N Engl J Med 2009;361:958-67.J Clin Oncol. 2009;27(16):2653-9. J Thorac Oncol. 2019;7(1):115-21.S.外周血检测EGFR突变与组织一致率注：以上国际研究中的Dxs-ARMS为德国QIAGEN公司开发，而非国内开发的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。胸水作为替代样本检测的临床价值胸水（ Pleural effusion ）1, 胸腔积水是胸腔内积有漏出液，含有大量游离DNA和肿瘤细胞；2, 15%患者初诊时有胸水，约50%的晚期肺癌患者会

20、出现恶性胸水，约80%的胸水标本可镜检出肿瘤细胞；3, 胸水检测EGFR突变临床意义较明确。胸水检测EGFR突变指导EGFR-TKI治疗Int. J. Cancer: 119, 23532358 (2019).胸水检测EGFR突变患者的OS和PFS显著延长肺癌个体化治疗进展一线治疗驱动基因导向的个体化治疗替代样本基因检测二线治疗EGFR-TKI 使用是否需要进行EGFR突变检测？比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、随机、对照、开放、II期研究主要终点：无进展生存期 (PFS)次要终点4/6个月PFS率总生存期 (OS)客观缓解率 (

21、ORR)生活质量 (FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wN=76局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RYang JJ, et al. 2019 ASCO Abstract 8042.CTONG0806：研究结果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8个月吉非替尼 (n=81)：中位1.6个月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)时间 (月)Yang J

22、J, et al. 2019 ASCO Abstract 8042.RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究二线治疗野生型NSCLC研究结果总结研究治疗方案PFS(月)PFS HR(95% CI)OS(月)0S HR(95% CI)CTONG08

23、06吉非替尼力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)等待结果DELTA厄洛替尼多西他赛1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他赛2.43.41.45(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼多西他赛1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他赛1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)复发或转移性非小细胞肺癌EGFR-KRAS+ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1+吉非

24、替尼厄洛替尼埃克替尼化疗或考虑MET、RET融合基因检测EGFR+KRAS-ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK+ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼化疗或者Selumetinib临床试验克唑替尼小 结当前肺癌分子分型的趋势已经越发明显，基于驱动基因分型的靶向治疗是当前肺癌治疗的最新进展。替代样本可以反映肿瘤来源的基因信息，灵敏度基于0.1%的技术能够实现较高的一致性，能够对于TKI的使用提供一定参考。目前，血液检查已纳入易瑞沙的说明书更新。通过对比北上广等八个城市的调研发现，肺癌EGFR基

25、因检测率为51%，而全国仅为27%，对比日本、韩国以及香港台湾地区超过80%的检测率相去甚远，我国EGFR基因检测厄待进一步加强。对于EGFR-TKI用于二线治疗，越来越多的研究证明需进行EGFR突变检测。Lancet 2019; 375: 37784HER2+ Brest CancerHER-2阳性乳腺癌患者从赫赛汀中显著获益PTEN Expression & PIK3CA mutation co-evaluation for HER2+ PtssurvivalRazis E. et al, Breast Cancer Res Treat, 2019.PIK3CA突变、PTEN缺失表达乳腺癌

26、患者生存期显著缩短结直肠癌NCCN指南推荐靶向治疗药物KRAS-西妥昔单抗Bokemeyer C. et al, ASCO 2019. Abstract 4000.Van Cutsem E, et al. ASCO 2019. Abstract 2. NCCN指南：KRAS基因编码区第2外显子的12和13密码子突变预示肿瘤对靶向表皮生长因子（EGFR）的抗体无反应PRIME 研究设计初治mCRC(N=1183)R帕尼单抗+FOLFOX4(n=593)(n-325 KRAS WT)FOLFOX4(n=590)(n-331 KRAS WT)开放性、多中心、期临床研究主要研究终点：PFS次要研究终点

27、：OS, ORR, TTP, PDO, Safety探索性终点：TTR, Biomarker, PRO1183例受试者中有1096例（93）获得可用的KRAS检测结果J Clin Oncol. 2019 Nov 1;28(31):4697-705. RAS突变型患者的PFS和OS显著降低Pmab+FOLFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95% CI)Descriptive valueWT RASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS10.17.90.720.01MT RASb272276中位OS15.619.21.250.04中位PFS7.38.71.3

28、10.01a WT =KRAS和NRAS的2、3、4外显子均野生的；. b MT = KRAS和NRAS的2、3、4外显子任何一个发生突变的。J Clin Oncol. 2019 Nov 1;28(31):4697-705. PRIME：分子标志物分析总结EGFR单抗的新认识： -KRAS野生RAS野生RAS突变患者，即KRAS外显子2、3和4突变，不能从帕尼单抗的治疗中获益，PFS和OS分别缩短1.4和3.6个月;新的RAS野生/突变的比例，将RAS突变患者数增加了12%的绝对值（40-52%），提示帕尼单抗潜在的获益人群减少;BRAF突变预测西妥昔单抗的疗效无进展生存（PFS,%）治疗时间

29、（天）总生存（OS,%）治疗时间（天）BRAF野生型患者的PFS和OS显著优于BRAF突变型患者（p值分别为0.0010和 TA7*6211 GA*93-3156 GA数据来源欧洲31-35%1%-Indian J Med Res. 2019 August; 136(2): 249259.Mutat Res. 2019 Sep 26;644(1-2):56-63. Drug Metab Pharmacokinet. 2019;27(1):9-54. 韩国11.5%22%-Drug Metab Pharmacokinet. 2019;27(1):9-54. 日本10-11%12-16%18-26

30、%Indian J Med Res. 2019 August; 136(2): 249259.Drug Metab Pharmacokinet. 2019;27(1):9-54. World J Gastrointest Oncol. 2019 Jul 15;4(7):170-5.中国19%32%19.0%广州益善医学检验所不同人种结直肠癌患者UGT1A1多态性TYMS 中表达TUBB3 低表达RRM1 高表达案 例 ERCC1 中表达铂类中度敏感 吉西他滨不敏感 微管类高度敏感 培美曲塞中度敏感 肺腺癌：铂类+微管类 或者 铂类 +培美曲塞；肺鳞癌：铂类+微管类。肿瘤个体化化疗药物靶标检测类别常见药物靶标检测内容样本临床意义化疗药物铂类ERCC1mRNA表达组织低表达对铂类敏感ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1基因多态性全血突变与铂类毒副作用正相关5-FU卡培他滨TYMSmRNA表达组织低表达对氟尿嘧啶敏感TYMS/DPYD基因多态性全血突变与铂类毒副作用正相关吉西他滨RRM1mRNA表达组织低表达对吉西他滨敏感紫杉类TUBB3mRNA表达低表达对紫杉类敏感依托泊苷蒽环类TOP2AmRNA表达高表达对依托泊