肝癌靶向治疗新进展June讲诉

1、肝癌靶向治疗新进展June讲诉肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤21. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11最常见恶性肿瘤1中国为HCC高发地区Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082002年全球新发病例 626,162中国病例占55，约344,000男性高发于女性 (2.6

2、7 : 1)HCC的危险因素: 地域差异20% 50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%10%丙肝亚洲/非洲*日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717酒精其他乙肝日本欧洲/北美所有地区肝癌全部局限性肝癌局部转移远处转移5年生存率（）6.916.36.01.9起病隐袭、进展迅速、高发年龄4050岁。早期诊断率低，确诊时多数已到达中晚期。 5年生存率低：216, 1992-199941. Song TJ et al. Gastroenterology. 2004;127:S248-260. 2. Anzola M. J Vira

3、l Hepat. 2004;11:383-393. 3. Fong Y et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1162-1203. 4. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: :/ . Accessed April 6, 2005. HCC患者的发病特征HCC的治疗现状治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选手术切除、肝移

4、植、局部消融覆盖约3040的HCC早期患者中晚期HCC患者：70%无法承受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞TACE仅对局部患者有益放化疗均不敏感Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717肝细胞癌的靶向治疗：分子根底HCC 的分子发病机制极其复杂慢性HBV/HCV 感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：生长因子异常激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生如VEGF途径促进肿瘤生

5、长及进展。上述信号途径的异常为HCC的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶点。靶点及靶向药物EGFR: TKI: Erlotinib, LapatinibGefitinib Ab: CetuximabVEGF通路 TKI: Sorafenib Ab:BevacizumabRAF TKI: SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂 Bortezomib肝细胞癌的靶向治疗：生长因子受体信号通路BevacizumabErlotinibHCC治疗中的分子靶向药物: 概述资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluat

6、e Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack抗血管源性靶点抗增殖靶点药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗BMS-582664西地尼布埃罗替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙立度胺TSU-68HCC靶向治疗的类型抗表皮生长因子吉非替尼 埃罗替尼 抗血管生成药物沙利度胺反响停贝伐单抗多靶点抑制剂索拉非尼 抗肿瘤增殖及血管生成Huether J Hepatol 2005. Hpfner J Hepatol 2004酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果抗

7、表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼 埃罗替尼 10075502501007550250增生(对照的%)增生(对照的% )024孵育天数024孵育天数100806040200增生(对照的%)增生(对照的% )孵育天数 (天)01234孵育天数 (天)100806040200012341M10M15M20M25M1M5M10M25M50MHepG2Huh-7HepG2Huh-7研究方案患者例数RR（%）中位PFS/TTP（月）6月时的PFS（%）中位生存时间（月）Philip 2005埃罗替尼3893.23213Thomas 2007埃罗替尼4003.1286.3ODwyer 2006吉非替尼

8、3132.8NR6.5Ramanathan 2006雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu 2007西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald 2007西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi 2007西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌期临床试验总结Zhu AX. Cancer. 2021 Jan 15;112(2):250-9 埃罗替尼 : 治疗肝细胞癌的II 期研究抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗Philip PA, Mahoney

9、 MR, Allmer C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:66576663埃罗替尼 (n=38)患者特征:Child-Pugh A/B: 27/11PST 0/1-2: 10/28EGFR-1+ in 88%治疗: 150 mg/d结果: 反响率: 8% PR, 50% SD (3.8 mo)中位 TTP: 3.2 mo 中位生存期: 13mo3-4级毒性 : 8 pts21. 100806040200Probability (%)036912151821242730随访 (月)总体生存无进展生存VEGF是血管生成的主要介导物质VEGF合成的上游激活剂下游信号传

10、导途径 血管新生释放VEGF VEGF受体结合及激活 增殖内皮细胞抗血管生成的分子靶向治疗Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60高血清VEGF水平与肝癌切除术后的不良预后相关研究给药方案患者例数RR（%）中位PFS/TTP（月）6月时的PFS（%）中位生存时间（月）Schwartz 2006贝伐单抗2586.5NRNRMalka 2007贝伐单抗2412.5NRNRNRZhu 2006GEMOX-B33205.3489.6Sun 2007GAPEOX-B30105.440NRHsu 2007卡培他滨-贝伐单抗25164.13410.7Thomas 200

11、7贝伐单抗-埃罗替尼3421975（4月时）19RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告；GEMOX-B，吉西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关期/期临床试验总结Zhu AX. Cancer. 2021 Jan 15;112(2):250-9 贝伐单抗(Avastin):抗-VEGF单克隆抗体单药治疗晚期HCC的II期临床1疗效 (n=24)PR: 12.5%SD: 54% (29% 16 weeks)平安性 (n=30)：导致治疗中断的治疗相关毒性静脉曲张出血 (n=3)3级短暂心肌缺血 (n=

12、1)3级血性腹水 (n=1)3级蛋白尿 (n=1)1. Malka D, Dromain C, Farace F, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;Abstr. 4594.贝伐单抗治疗肝细胞癌多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼：抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞索拉非尼治疗HCC的理论根底及I期研

13、究索拉非尼在HCC临床前研究中显示1抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长 索拉非尼I 期临床研究证实2：不同种族间无显著药代动力学差异ChildPugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异耐受良好，明确临床获益1. Liu L, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-118582. Furuse et al. CancerSci. 2007:1-7 索拉非尼治疗晚期HCC II 期试验设计索拉非尼400mg b.i.d.纳入标准不能手术 HCCChildPugh A/B 无既往系统治疗史主要观察终点指标肿瘤应答平安性137

14、名晚期HCC患者在为期4周的治疗周期中持续承受索拉非尼 400mg b.i.d. 治疗Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300每2个周期按照修订的WHO标准对肿瘤应答进展评价平安性评价 (NCI-CTC v2.0)NCI CTC v2.0 = 国际癌症协会常见毒性评价标准在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性 8% 的患者到达PR 或 MR, 34%的患者保持 SD 16 周 独立评价的中位TTP 为5.5 个月独立评价的中位OS 为9.2 个月在ChildPugh A 和 B 级患者间无临床药代动力学差异:索拉非尼在两个C

15、hild-Pugh 亚组中均耐受良好 索拉非尼 HCC II 期试验：结论050100150200250300350至疾病进展时间天0-1+2-4+疾病无进展患者比率%100806040200期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n = 33)HCC期临床试验：pERK与疗效相关更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反响有关 (TTP更长)P索拉非尼治疗晚期HCC患者的III期随机研究 抚慰剂对照的SHARP试验(1:1) 随机分组索拉非尼抚慰剂 400mg b.i.d. 持续给药主要终点总生存时间(OS) 增加40或病症进展时间(TTSP) 增加30次要终点 进展时间(TTP

16、) 增加67总体疾病控制率生存质量(QoL) 560 名晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2SHARP：总体生存时间*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 ；CI =可信区间Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA总体生存率时间周危险比 索拉非尼/抚慰剂: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*008162432404856647280有风险的患者数 索拉非尼：2992742412051611086738 12 0抚慰剂：303276224179126 78

17、4725 7 2索拉非尼中位生存时间：个月 (95% CI: 40.9, 57.9)抚慰剂中位生存时间：7.9 个月(95% CI: 29.4, 39.4)SHARP: 至疾病进展时间独立评价危险比索拉非尼/抚慰剂：索拉非尼中位至疾病进展时间：5.5个月(95% CI: 18.0, 30.0)安慰剂中位至疾病进展时间： 2.8个月 (95% CI: 11.7, 17.1)无疾病进展率时间周0061218243036424854有风险的患者数： 索拉非尼：299 196 126 80 50 28 14 8 2抚慰剂：303 192 101 57 31 12 8 2 1Llovet J, et a

18、l. ASCO 2007, Chicago, USASHARP：RECIST评价的最好应答 独立评价索拉非尼安慰剂n (%)n (%)患者总数299 303总体应答完全应答 (CR)00部分应答 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病稳定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病进展 (PD) 54 (18) 73 (24)4个月时的无疾病进展率(%)6242治疗持续时间 (中位时间，周)23 19Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USAFHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。药物平安性 治疗相关的严重不良反响SAE，% 52 54 药物

19、相关SAE 13 9 药物相关不良反响 All Grade 3/4 All Grade 3/4 腹泻 39 8/- 11 2/- 疼痛腹部 8 2/- 3 1/- 体重减轻 9 2/- 1 0/- 厌食 14 1/- 3 1/- 恶心 11 1/- 8 1/- 手足皮肤反响 21 8/- 3 1/- 呕吐 5 1/- 3 1/- 脱发 14 0/- 2 0/- 肝功能障碍 1 1/- 0 0/- 出血 7 1/- 4 1/1索拉非尼 N297抚慰剂N302研究总结与抚慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存期中位OS ：46周 vs 34周， 总生存时间延长44%与抚慰剂组相比，索拉非尼

20、延长了TTP中位TTP：24周 vs 12周，TTP延长73%索拉非尼具有良好的耐受性亚太Oriental III 期临床试验设计方案试验组Sorafenib:抚慰剂按 (2:1) 随即分组222晚期肝癌患者Child Pugh 分级 AECOG PS 评分: 0,1,2索拉非尼抚慰剂连续服用疗效评价终点：总生存OS至病症进展时间TTSP至疾病进展时间TTP总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量平安性观察指标：不良反响及严重不良反响试验室检测亚太研究：结论Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May

21、 30-June 3, 2021; Chicago, IL.索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：月 vs 月总生存延长了47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：月 vs 月7, P至疾病进展时间延长了74 索拉非尼的不良反响容易控制，耐受性良好 总 结 索拉非尼是第一个能够延长HCC患者生存期的靶向治疗药物索拉非尼在不同人种、不同地域的HCC患者治疗中均显示临床获益随机分组207 patients*207 patients*分层标准 TACE的肿瘤疗效: 完全缓解或非完全缓解 东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态评分: 0 or 1承受TACE治疗的次数: 1 or 2主要终点 TTP (改善50%)次要终点 生存时间TACE后肿瘤缩小/坏死25%肝动脉栓塞化疗后应用索拉非尼：正在日本开展的III期临床试验方案设计索拉非尼抚慰剂TACE8 周后随机化分层：- 治愈 tx前- 地域- CP状态索拉非尼 400mg bid抚慰剂 RFS TTROS生物标记物1:1肝切除RFAPEIIII期SHARP研究的显著性OS获益强烈支持辅助治疗研发前瞻性、随机、双盲、抚慰剂对照、全球III期研究主要终点: 无复发生存时间RFS患者: n 1100 (随机化)中国将有多中心参加F