病理学课件：第九章 淋巴造血系统疾病

1、第九章 淋巴造血系统疾病(Diseases of lymphohematopoietic system)本章节主要讲授内容淋巴组织肿瘤（淋巴瘤及淋巴细胞性白血病）霍奇金淋巴瘤（掌握）非霍奇金淋巴瘤髓系肿瘤急性髓性细胞白血病慢性髓性细胞白血病一. 概 述造血系统造血器官 胚胎期肝、骨髓、脾、淋巴结出生后主要为骨髓，疾病时髓外造血血液造血系统疾病量的改变减少贫血，白细胞减少症，血小板减少症增加淋巴结反应性增生白细胞增多症血小板增多症质的改变恶性淋巴瘤, 白血病组织细胞和树突状网状细胞肿瘤第一节 淋巴组织肿瘤(lymphoid neoplasms)淋巴组织肿瘤：指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤

2、。包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病（急性和慢性）、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤等。阻断在B、T细胞分化过程某一阶段淋巴细胞的克隆性增生所致。淋巴瘤(Lymphoma)：也叫恶性淋巴瘤；占我国恶性肿瘤的34%。原发于淋巴结和结外淋巴组织的淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤（B细胞、T细胞、NK细胞及其前体细胞肿瘤性增生）。 形态学、免疫表型、基因水平判定肿瘤细胞属性对诊断重要。淋巴细胞的转化与淋巴组织肿瘤淋巴干细胞前T 细胞前B 细胞T1 细胞B1 细胞T 免疫母 细胞B 免疫母 细胞中心母细胞 中心细胞B 2 细胞淋巴浆细胞样细胞浆细胞T2 细胞AgAgLennert等提出B,T淋巴细胞转化理论,1975淋

3、巴细胞分化过程中发生抗原受体基因重排，肿瘤细胞单克隆性，反应性增生是多克隆性 CD, cluster of differentiation分化簇; DR, human lymphocyte antigen-class II antigens; Ig, immunoglobulin; TCR, T-cell receptor; TdT, terminal deoxyribonucleotidyl transferase末端脱氧核苷酸转移酶. 免疫标记CD34是多能干细胞标记，存在于早期的淋巴样、髓样祖细胞。 CD2、CD3、CD4、CD7和CD8是T细胞及其肿瘤的标记。CD10、CD19、CD2

4、0和表面Ig是B细胞及其肿瘤的标记。CD16, 56是NK细胞标记幼稚B和T细胞（淋巴母细胞）表达TdT(末端脱氧核苷酸转移酶)CD13、CD14、CD15和CD64是髓样细胞标记。CD30是活化的B、T和单核细胞标志，也可见于经典型霍奇金淋巴瘤中的R-S细胞及其变异细胞。利用免疫组化技术进行淋巴细胞分化抗原的检测有助于肿瘤组织细胞属性的判定和肿瘤的分型。CD: cluster of differentiation(分化簇)80-85%的淋巴组织肿瘤是B细胞起源，其余大多为T细胞性，NK细胞性肿瘤十分少见。我国近年来新发病例逐年上升，每年新发至少超过25000例，而在欧洲、美洲和澳大利亚等西方

5、国家的发病率可高达11/10万18/10万。在美国每年至少发现新病例3万以上。恶性淋巴瘤概述我国淋巴瘤死亡率1.5/10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第1113位。恶性淋巴瘤概述发病和死亡率较高在中部沿海地区;我国霍奇金病（811%）所占的比例低于欧美国家（25%），但有增高趋向;在非霍奇金淋巴瘤中滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数;近十年的资料表明我国的T细胞淋巴瘤占34%，与日本相近，远多于欧美国家。 恶性淋巴瘤在我国具有一些特点： 迄今尚不清楚，病毒病因学说颇受重视。 1. EB病毒： 疱疹病毒， EpsteinBarr（EB） 2. 逆转录病毒 ：HTLV ；HTLV 3. 免疫功能低

6、下与免疫抑制剂的应用 4. 幽门螺杆菌（胃粘膜淋巴瘤 ）（一）病因和发病机制霍奇金淋巴瘤HL非霍奇金淋巴瘤NHLs淋巴瘤的10-20%淋巴瘤的80-90%原发于淋巴结（主要为B细胞来源）2/3原发于淋巴结，1/3发于结外（B、T/NK细胞，淋巴母细胞来源）顺次扩散扩散不连续，跳跃性播散很少累及结外淋巴组织常累及结外淋巴组织10%的病例可累及骨髓，但不发生白血病转化某些NHLs与淋巴细胞白血病有重叠（二）HL与NHL的区别一、霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)(Hodgkin lymphoma)是淋巴瘤的一个独特类型，约占全部淋巴瘤的10-20%。好发年龄：15-27岁（多见）和50岁前后，男女。特点：

7、病变往往始于一个或一组淋巴结，然后扩散至邻近的淋巴结； 有独特的瘤巨细胞（R-S细胞）Reed(1902)-Sternberg(1898) cell； 病变组织中有不同程度的炎细胞浸润和纤维化； 疾病后期，10%病例可累及骨髓，但不发生白血病转化。 临床表现：首发症状是局部淋巴结（颈部、锁骨上、腋下等）的无痛性、进行性肿大（6080%）；全身症状：3050%以不明原因持续和周期性发热为主要起病症状、盗汗和消瘦。淋巴结外受累（516%）：肺、骨，肝脾等脏器受累。病理改变: 肉眼：受累淋巴结肿大（可达10cm以上），不活动。切面灰白色鱼肉状。质地软硬（纤维化程度增加）霍奇金淋巴瘤累及肝脏镜下：HL

8、的组织学特征是在以淋巴细胞为主的多种炎细胞浸润的背景上，不等量的肿瘤细胞，即Reed-Sternberg（R-S）细胞及其变异型细胞散在分布。A. 肿瘤细胞：典型R-S细胞（诊断性）：变异的R-S细胞： 霍奇金细胞 陷窝细胞 L&H型R-S细胞 多核瘤巨细胞B.炎细胞背景：淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、和嗜酸性粒细胞等R-S细胞（三大）：体积大，直径20-50um。核大，双核或多核，核膜明显。核内有大而嗜酸性的核仁（红细胞大小），其周有透明晕。胞浆丰富红染。两核相对者称“镜影细胞”。典 型 镜 影 细 胞 诊断性 R- S 细胞，细胞大，圆或卵圆形，胞界清楚。胞浆丰富，淡伊红或嗜双色性，核圆形，

9、卵圆形或不规则形，双核，呈镜影样对称排列（镜影细胞），核膜较厚，核仁大，圆形，红染或嗜双色性。单 核 RS 细 胞（霍奇金细胞）霍奇金细胞(Hodgkin cell): 细胞体积大，胞浆丰富，核体积大，单核，核仁明显。 陷窝细胞(lacunar cells)：体积大。单核，核呈分叶状。核仁小、多个。胞质染色淡或透明。经福尔马林固定后，胞浆常收缩，使细胞看起来象位于空隙中，故名。多核瘤巨细胞：瘤细胞体积巨大，形态极不规则，多形性明显。细胞核大，形态不规则，染色质粗，常可见大而嗜酸性的核仁。L&H型R-S细胞(Lymphohistocytic variant)：体积较大,扭曲、折叠状或多叶状核，核

10、膜薄。核仁小、多个、嗜碱性。又称“爆米花”样细胞。霍奇金淋巴瘤的组成成分嗜酸性白细胞淋巴细胞肿瘤细胞炎细胞背景诊断标准：在多样性反应性细胞背景上见到典型R-S细胞及其变异性细胞散在分布。霍奇金淋巴瘤的组织学分型（WHO）经典型结节硬化型(nodular sclerosis, NS)混合细胞型(mixed cellularity, MC)富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich, LR)淋巴细胞消减型(lymphocyte depletion, LD)结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma, NLPHL)：5%

11、经典型1: 结节硬化型(NS)是最常见的组织学类型（70HL）。肿瘤细胞为陷窝细胞，典型R-S细胞不常见。粗大胶原束将淋巴结分割成界限清楚的结节。陷窝细胞的免疫表型与典型R-S细胞相同。表达CD15+和CD30+。通常不表达B和T细胞特异性抗原。不向其它型转变。常见于年轻女性。常常选择性地发生在颈部、锁骨上和纵隔淋巴结。预后好。结节硬化型宽大的胶元束结节 结节硬化型陷窝细胞嗜中性白细胞经典型2: 混合细胞型是50岁以上HL患者最常见的组织学类型（25HL）。常见于男性，与EB病毒感染有关。组织学上肿瘤细胞与各种炎细胞混合存在，常见大量典型R-S细胞及其变异型细胞分布于反应性细胞之间。免疫表型：

12、CD15+, CD30+。可转化为淋巴细胞消减型。与其它亚型相比，本型患者的病变广泛，常有全身症状。预后相对较差。Hodgkin disease, mixed-cellularity type. A diagnostic, binucleate Reed-Sternberg cell is surrounded by multiple cell types经典型3: 淋巴细胞消减型最少见（不到5%）。瘤组织中淋巴细胞及其它反应性细胞的数量显著减少，而R-S细胞或变异R-S细胞数量显著增多。又分为弥漫纤维化型和网状细胞型。免疫表型CD15+, CD30+。多见于老年人。是最具侵袭性的一型，常被看

13、作疾病发展至最后导致机体免疫力衰竭的表现。就诊时多为III、IV期，预后很差。淋巴细胞减少型多形性未分化细胞不规则非双折光性网状纤维 淋巴细胞减少，有双核、多核 R - S 细胞，后者体积大，形状不规则，胞浆丰富。核多，核仁清楚，但非红染。典型R-S 细胞经典型4: 富于淋巴细胞型少见。大量反应性淋巴细胞存在，有时可见淋巴滤泡残留。可见单核或典型R-S细胞。CD15+，CD30+，CD20-，CD45-/ 。40%EB病毒感染。预后好。淋巴细胞为主型淋巴细胞单核 R-S细胞上皮样细胞结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（ 5%）形态特点 结节 (& 弥漫) 爆米花样 L&H 细胞 小B 淋巴细胞免疫

14、表型 BCL6 +CD15 CD20, 79, 45+ CD30 /+ EBV 遗传学特征无特殊临床特点 男 女年龄小于35岁（颈部及腋下肿块） 易复发，预后好。 35%转化成弥漫性大B细胞 淋巴瘤（DLBCL）CD20爆米花样细胞 CD20 病理诊断典型的RS细胞对诊断HL具有诊断价值；陷窝细胞对结节硬化性HL也具有诊断意义；缺乏诊断性细胞时或主要为变异性细胞时需借助免疫组化染色协助诊断。CD15: 髓单核细胞分化抗原，约70%HL瘤细胞表达 CD30：活化淋巴细胞抗原，约80%HL瘤细胞表达 最常用的免疫标记 霍奇金淋巴瘤的临床分期分期病变分布I累及一个淋巴结（I）或累及一个结外器官或组织

15、（IE）累及膈肌同侧的两个或两个以上淋巴结区（）；直接蔓延至相邻的结外器官或组织（E）。累及膈肌两侧的淋巴结区（）；再累及脾脏（S）；再累及相邻的结外器官或组织（E）；再同时累及脾脏和相邻的结外器官或组织（ES）在一个或多个结外器官或组织中出现多发性或播散性病灶，伴或不伴淋巴结受累。如果各期病人还同时出现下列系统性症状：发热、夜汗、原因不明的体重减轻（小于正常体重的10%），则分为B型；反之，则为A型。 临床过程临床I、II期的病人通常没有全身症状。临床III、IV期的病人则常常伴有全身症状，如发热、原因不明的体重降低，瘙痒和贫血。目前人们能有效地治疗霍奇金病。通过放疗和化疗，即使是播散期的病

16、人预后也很好。淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率可达94.3%，淋巴细胞消减型仅为27.4%.在目前的治疗方案下，临床分期则显得更为重要。以5年生存率为例，I-A或II-A的病人接近100%； IV-A或IV-B的病人50%。然而，目前的治疗方案也有不利的一面。这些病人患急性白血病、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌或某些NHLs的比率升高。如何降低治疗的副作用和遗传毒性，是当前需要克服的新问题。 HL治疗：化疗为主的放化疗结合的综合治疗MOPP方案（至少6个疗程）M氮芥O长春新碱P甲基苄肼P强的松2. ABVD方案：用于晚期或者MOPP耐药患者A阿霉素B博莱霉素V长春花碱D氮烯咪胺结节性淋巴细胞为主型中

17、的R-S细胞表达B细胞标记CD20。用显微切割法对大多数混合细胞型和结节硬化型病例的R-S细胞进行DNA扩增和序列分析后发现，R-S细胞都有免疫球蛋白基因重排，重排后再发生体细胞超突变。而超突变仅见于正常生发中心的B细胞。 因此，大多数R-S细胞是生发中心B细胞转化而来的。少数12%是T细胞来源。R-S细胞的起源?又是什么原因启动了细胞转化？流行病学和血清学研究提示是EB病毒感染。分子生物学证据：在混合细胞型和少数结节硬化型的RS细胞中查到EB病毒基因组。 EB病毒基因组以单克隆形式存在，提示病毒感染先于细胞转化。 EB病毒感染有可能是霍奇金淋巴瘤发生过程中的一个步骤。人们观察到无论R-S细胞

18、是否含有EBV基因组，R-S细胞中都有活化的NF-B。这在正常细胞中是一种转录因子。它能刺激B细胞增生，阻止B细胞凋亡。 因此， NF-B可能是细胞转化过程的共同通路。又该如何解释EB病毒阴性的细胞转化？为什么存在大量反应性炎细胞？R-S细胞分泌的细胞因子（IL-5, 6, 13, TNF, GM-CSE）能吸引炎细胞。而炎细胞能产生一些因子（如CD30、CD40受体的配体），有助于R-S细胞生存。二、非霍奇金淋巴瘤（NHL）（Non-Hodgkin Lymphoma）占所有淋巴瘤的80-90%。2/3原发于淋巴结，1/3原发于结外器官或组织。发病部位的随机性或不定性。肿瘤扩散的不连续性，跳跃

19、播撒。组织学分类的复杂性和临床表现的多样性。与淋巴细胞白血病（骨髓内肿瘤性淋巴细胞弥漫性增生并累及外周血）有重叠。WHO分类中，非霍奇淋巴瘤常见的有：前B-和T-细胞肿瘤急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：我国儿童和青少年外周B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤：欧美多见弥漫性大B细胞淋巴瘤：我国成人多见伯基特淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）：我国儿童和青少年套细胞淋巴瘤浆细胞肿瘤外周T和NK细胞肿瘤（一）前体B细胞和T细胞肿瘤(precursor B-and T-cell neoplasms)急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(acute lymphoblastic leukemia/

20、lymphoma, ALL)85%是前体B细胞来源，常表现为白血病；15%是前体T细胞来源，常表现为局部肿块。瘤细胞的体积较小淋巴细胞略大，胞质少。核染色质细腻或呈点彩状，不见核仁或核仁不清楚。胞质淡染的巨噬细胞散在分布于肿瘤细胞之间而成所谓“满天星(starry sky)”现象。95%的病例之瘤细胞特异性表达原始淋巴细胞标记末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT)。患者大多15岁以下，对化疗敏感，90%患者可获完全缓解，预后较好。满天星(starry sky）（二）外周（成熟）B细胞肿瘤(peripheral B-cell

21、lymphoma)1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)(1) 小淋巴细胞弥漫增生，瘤细胞6-12um，核圆形或略不规则，染色质浓密，胞质少。其中可见数量不等的大细胞-前淋巴细胞散在分布。有时可见“假滤泡”形成（诊断意义）。(2) 肿瘤细胞表达全B细胞抗原：CD19，CD20，CD23，CD45，低水平表达Ig。(3) 常见于50岁以上老年人，男性明显多于女性，病情进展缓慢，预后差异大。 2 滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma)：欧美多见 病变

22、特征:肿瘤滤泡(无生发中心);免疫组化： B细胞CD19, CD20,CD10, bcl-2(+); t(14;18) 3. 弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBL) ：6070%侵袭性淋巴瘤 病变特征: 大淋巴细胞弥 漫浸润,多核瘤巨 细胞 免疫组化 B细胞CD19, CD20, CD79a, BCL6基因突变Burkitt淋巴瘤(Burkitt lymphoma)是滤泡生发中心细胞来源的高侵袭性B细胞肿瘤。中等大小、相对单一形态的肿瘤细胞弥漫性浸润。瘤细胞间散在分布吞噬有核碎片的巨噬细胞，形成所谓“满天星”现象。高分裂指数，高凋亡。瘤细胞表

23、达成熟B细胞分化抗原：CD19，CD20和CD79a，表达滤泡生发中心细胞标记BCL6和CD10。IgM，单一Ig轻链蛋白。均存在与第8号染色体上c-Myc基因有关的易位。几乎所有的地方性BL都存在EBV隐性感染，且感染先于细胞转化。儿童和青年人多见，常发生于淋巴结外的器官和组织，对短期、大剂量化疗反应好。 满天星现象伯基特淋巴瘤 瘤细胞弥漫增生，排列紧密成片，核分裂相多见，瘤细胞间散在有巨噬细胞，呈星空图象。具有高温、高湿、高海拔的发病地理特点（三） NK/T细胞淋巴瘤(血管中心性淋巴瘤) EBV感染有关,原发LN外,如鼻腔,上呼吸道等; 病变特征凝固坏死,急慢性炎细胞背景、弥漫瘤 细胞侵表

24、皮,腺体； 免疫： T（Ag），CD2,CD3, NK细胞 CD56(+),EBVDNA(+). 临床:女男,鼻,腭,口咽部多发。 NHL治疗：联合化疗COP方案C环磷酰胺O长春新碱P泼尼松2. CHOP方案：C环磷酰胺H米托蒽醌O长春新碱P泼尼松3. BACOB霍奇金淋巴瘤HL非霍奇金淋巴瘤NHLs淋巴瘤的10-20%淋巴瘤的80-90%原发于淋巴结（主要为B细胞来源）2/3原发于淋巴结，1/3发于结外（B、T/NK细胞，淋巴母细胞来源）顺次扩散扩散不连续，跳跃性播散很少累及结外淋巴组织常累及结外淋巴组织10%的病例可累及骨髓，但不发生白血病转化某些NHLs与淋巴细胞白血病有重叠HL与NHL

25、的区别第二节：白 血 病 (leukemia) 白血病是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤。其 特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织， 并进入周围血和浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，造 成贫血、出血和感染。骨髓多能干细胞向髓细胞方向分化粒细胞巨核、单核细胞髓样肿瘤向淋巴细胞分化大量淋巴细胞 淋巴样肿瘤（一）发病情况发病率2.76/10万人死亡率：男（第6位），女（第8位），儿童及35岁以下成人（第1位）我国急性白血病比慢性白血病多见（5.5：1），其中急性髓细胞白血病最多见。（二）病因和发病机制放射因素化学因素：苯病毒因素：逆转录病毒遗传因素（三）白血病基本病变基本病变

26、周围血象白细胞总数增高，出现幼稚细胞，血小板 减少。骨髓 原始细胞异常增生，正常造血组织受到抑制。淋巴结 肿大，幼稚的肿瘤细胞弥漫增生，取代正常细胞 脾脏 肿大，瘤细胞弥漫浸润。压迫白髓。肝脏肿大，瘤细胞在肝窦沿小叶内弥漫，或在汇管区浸润 全身症状急性 发热，乏力，进行性贫血、出血。慢性一般无自觉症状，或出现疲乏、体重下降， 厌食，心悸，头晕等（四）白血病分类FAB分类原则-是根据异常白血病细胞的来源和分化 程度，并结合病情的轻重缓急。急性急性淋巴母细胞白血病 (acute lymphoblasric leukemia, ALL)急性粒细胞（髓细胞）白血病 (acute myelogenous

27、 leukemia ,AML), 包括单核、巨核、原红细胞。慢性慢性淋巴细胞白血病( chronic lymphocytic leukemia ,CLL)慢性粒细胞/髓细胞白血病 (chronic myelogenous ,CML) 两种急性白血病的鉴别要点 急性淋巴母细胞性 急性粒(髓) 细胞性年 龄 以儿童、青少年居多 以成人为多见分 型 L 13 型 M 07型 病变细胞 不成熟的前体B 原始粒细胞 或前体T细胞周围血象 WBC ,达20-50109/L 同左, 50% 10109/L 有异常淋巴母细胞 可高达100109/L 原始粒细胞30% 鉴别要点续页 急性淋巴母细胞性 急性粒(髓

28、)细胞性淋 巴 结 多有侵犯 少见侵犯脾 脏 中度肿大, 有弥漫性 轻度肿大,有弥漫性 淋巴母细胞浸润 原始粒细胞浸润肝 脏 肿瘤细胞浸润于汇管区 瘤细胞沿肝窦在 及其周围肝窦 小叶内弥漫浸润其 它 可有纵隔肿块,压迫 急性单核细胞性 上腔静脉和呼吸道 可侵犯皮肤,牙龈 绿色瘤两种慢性白血病的鉴别要点 慢性淋巴细胞性(CLL) 慢性粒(髓)细胞性(CML)年 龄 50岁以上 30-40岁来 源 B 淋巴细胞 原始细胞分叶核粒细胞外周血 白细胞总数 白细胞总数 30100 109/L 100800 109/L 以成熟小淋巴细胞为主 以较成熟的中幼和 杆状粒细胞为主骨 髓 小淋巴细胞弥漫增生 粒细

29、胞系增生，红细胞 正常造血组织减少 和巨核细胞系并不消失淋巴结 肿大明显 肿大不明显鉴别要点续页 慢性淋巴细胞性 慢性粒(髓)细胞性脾 脏 肿大达2500g，肿瘤 显著肿大，达40005000g 细胞主要侵犯白髓 肿瘤细胞主要侵犯红髓肝 脏 主要浸润汇管区 主要侵犯肝窦免 疫 CD19,CD20,CD5表达遗传标记 12号染色体3体， 可见Ph1 染色体，由 13q,11q 缺失 t (9;22)形成慢性粒细胞性白血病血像大多数为较成熟的中、晚幼和杆状粒细胞（五）类白血病反应常见原因严重感染、某些恶性肿瘤、药物中毒造血组织受刺激而产生异常反应大量出血和溶血 类白血病反应是一组临床血液症状群以周

30、围血液内出现 幼稚白细胞为特征，白细胞可增高、正常或减少.常见类型粒细胞型、嗜酸性细胞型淋巴细胞型、单核细胞型、其它白血病(粒细胞性)与类白血病的区别 白血病 类白血病 白细胞数 可高达100109/L 可达 50 109/L 血小板量 减少 无明显减少 贫 血 有 没有粒细胞特点 无中毒性改变 胞浆内有中毒颗粒及空泡碱性磷酸酶 降低或消失 活性和糖原明显增高遗传学标记 Ph1染色体，t (9;22) 无特征性染色体转 归 特 点 发展迅速，易恶化 病因去除后，血象恢复第十二章 女性生殖系统和乳腺疾病(Diseases of female genital system and breast)重

31、点熟悉：慢性子宫颈炎的病变特点，子宫颈上皮非典型增生和原位癌，子宫颈癌的病理变化及扩散；乳腺癌的病理变化及扩散。熟悉：乳腺增生症的病理变化，葡萄胎和恶性葡萄胎（侵蚀性葡萄胎）的病理变化、临床病理联系及预后；绒毛膜癌的病理变化和扩散。了解：子宫内膜增生症；卵巢肿瘤的分类及各类型的病变特点。教 学 要 求 子宫颈疾病 子宫体疾病 滋养层细胞疾病正常的解剖结构图幼年时，宫颈柱状上皮和鳞状上皮在宫颈外口相接。青年期(特别妊娠期)，柱状上皮向下长出宫颈外口（外翻），肉眼观察时呈现红色、湿润状，称为假性糜烂(生理性的)。是生理现象。成年期，鳞柱交界重新回到宫颈外口。上述现象发生的区域称为移行带。第一节 子

32、宫颈疾病(Diseases of cervix)In the diagram (upper), reserve cells in the transformation zone are continuous with the basal cells of the ectocervix (right) and may undergo columnar and squamous differentiation (metaplasia). Photomicrographs at bottom depict (from left to right) quiescent subcolumnar rese

33、rve cells, reserve cells undergoing columnar differentiation (second from left), reserve cells undergoing squamous metaplasia (second from right) and ectocervical squamous epithelium (right).一、慢性子宫颈炎 是生育期妇女最常见疾病 病 原 体： 链球菌、大肠杆菌等及病毒、沙眼衣原体。（诱因：分娩、流产、手术或者阴道炎） 临床表现：白带过多 镜 下：1、宫颈粘膜充血水肿。2、宫颈间质内有单核细胞、淋巴细胞及

34、 浆细胞等慢性炎细胞浸润3、宫颈腺上皮可伴有不同程度增生及化 生 慢性子宫颈炎（镜下）淋巴细胞浸润鳞 化慢性宫颈炎临床病理分型1、子宫颈糜烂(cervical erosion)（轻1/3中重1/3-2/3重度糜烂2/3） 真性糜烂 ：鳞状上皮坏死、脱落，形成缺损 假性糜烂（病理性的）：表面由子宫颈管内柱状上皮 披覆 肉眼观：淡红色 鲜红色 光滑 粗糙2、子宫颈息肉（ cerivcal polyp ）：子宫颈黏膜、腺体和间质纤维结缔组织呈局限性增生3. 子宫颈腺囊肿（Nabothian cyst）:子宫颈腺粘液潴留。 1. 宫颈糜烂(cerivcal erosion)宫颈糜烂宫颈糜烂子宫颈糜烂上

35、皮坏死脱落表浅缺损（真性糜烂）柱状上皮覆盖（假性糜烂） 鳞化（糜烂愈复）2.子宫颈息肉Nabothian Cyst, 纳博特囊肿Nabothian Cyst, 纳博特囊肿慢性子宫颈炎的治疗（以局部治疗为主）物理疗法（激光、冷冻、红外线、微波）药物疗法（中药）手术疗法（宫颈锥切术）二、子宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌(一)子宫颈上皮内瘤变 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 将子宫颈上皮非典型增生至原位癌这一系列癌前病变的连续过程统称为CIN。根据非典型增生的程度和范围，CIN分为、级。 CIN 级：轻度非典型增生 CIN 级：中度非典型增生 CIN 级

36、：重度非典型增生和原位癌 子宫颈上皮非典型增生（癌前病变）： 是子宫颈上皮部分被不同程度异型性细胞取代， 有恶变的潜能 异型性细胞：细胞小，类似基底细胞 但核大深染，核膜不规则，胞浆少， 细胞排列紊乱，可见核分裂相 这些细胞从基底层 表层 发展根据非典型性增生的程度和范围分为： I级（轻度非典型性增生）：异型细胞局限于上皮层的下1/3区 II级（中度非典型性增生）：异型细胞占上皮层下的1/32/3 细胞异性明显，排列紊乱 III级（重度非典型性增生）：异型细胞超过上皮层的下2/3， 异型性更显著增多，上皮细胞层次消失，仅表 层可见某些成熟的扁平细胞覆盖表面子宫颈上皮非典型增生 原位癌子宫颈上皮

37、内瘤变NormalCIN ICIN IICIN III1、好发部位：宫颈鳞柱上皮交界带(移行带)B、原位癌异型细胞累及宫颈上皮全层，但尚未脱破基底膜，异型细胞更显著，核分裂象多见。2. 病变的发展及转归上皮非典型增生原位癌浸润癌。非典型增生的级别越高，发展为浸润癌的机会也越大。级别越低，自然消退的机会也越大。一半的轻度非典型性增生自然消退，不到2发展为浸润性癌。超过20的CIN III级在10年内发展为浸润性癌。非典型增生如合并感染人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)，则癌变率更高(高危型HPV为16，18，31，33型) 提倡（三早）3.临床特点（1）妇科普

38、查： 宫颈脱落细胞学检查（宫颈刮片检查Pap smear）能在一定程度上反映CIN的程度。Schiller试验（碘液染色）：用碘涂宫颈，变色者正常（糖原棕褐色），不变色者为异常：醋酸白实验：醋酸可使CIN改变的区域呈白色斑片状。在上述基础上必须行病理活检而确诊。3.临床特点（2）是全世界范围内女性生殖系统及女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率高，死亡率亦高。40-60岁为多，高峰年龄为45岁左右。有些CIN经过10-15年发展形成。75%以上是鳞癌，其余为腺癌或其他类型。早期诊断和治疗取得了很大的进展（子宫颈脱落细胞学检查的推广和普及）。 （二）子宫颈浸润癌(invasive cervical c

39、arcinoma) 临床特点早期一般无自觉症状，随病变进展出现： 阴道出血：早期主要为接触性出血（如同房或妇科检查后）；晚期可因癌侵犯大血管引起致命的大出血 （年轻者经期改变；老年人绝经后不规则阴道出血）阴道排液：早期为无臭的浆液性分泌物；晚期因癌组织坏死、溃烂及合并感染可出现大量脓性或米汤样恶臭白带疼痛：为晚期癌症状，因癌侵犯盆壁、闭孔神经、腰骶神经等所致病因和发病机制：HPV感染与宫颈癌的关系。发病相关因素：早婚、早产、密产、多产、性生活过早、紊乱、宫颈裂伤、局部卫生不良、包皮垢等。吸烟、免疫缺陷等。遗传因素/ hollidac/jacksforreal.

40、htmlCottontail rabbit papillomavirus分子生物学证据支持HPV 感染与宫颈癌发生有关：95%宫颈癌组织用杂交技术可检测到HPV DNA。HPV-16、18、45、31、33型与子宫颈癌发生密切相关，为高风险型；而与尖锐湿疣发生有关的HPV 6、11型为致癌的低风险型。实验表明HPV-16、18的 E6 和E7基因是病毒癌基因，可以与宿主基因整合后，分别影响p53 (E6)和 RB (E7) 基因，并活化细胞周期素E导致上皮细胞失控性增生。低风险型HPV基因在尖锐湿疣细胞中以游离的形式存在。资料表明，HPV 疫苗治疗可以预防HPV感染及癌前病变的发生发展。HPV

41、 mediated progression to cervical cancer0204060801006.7%2.9%2.6%2.3%2.2%1.4%1.3%1.2%1.0%0.7%0.6%0.5%0.3%1.2%4.4% 16+18+45+31+33+52+58+35+59+56+51+39+68+73+82 +Other+X 52.3% cervical cancer with HPVafter Bosch et al., 199518.4% 70.7%330,000 cases宫颈癌的发病部位：子宫颈鳞柱上皮交界带（移行带） 病理变化肉眼类型：糜烂型（早期癌或者原位癌）外生菜花型内生浸

42、润型溃疡型组织学类型：宫颈鳞癌(squamous carcinoma of the cervix)（75%） 早期浸润癌：少数肿瘤细胞突破基底膜并浸润到基底膜下方的间质，浸润深度不超过5mm，没有血管浸润也无淋巴结转移。 浸润癌：癌组织突破基底膜，明显浸润间质；浸润深度超过基底膜下5mm，并伴有临床症状者。早期浸润癌：肉眼观病变处粘膜潮红、颗粒状，触之易出血。镜下癌细胞突破基底膜，向下方间质浸润，浸润深度不超过基底膜下5mm。宫颈高分化鳞癌：可见较多角化珠。宫颈中度分化鳞癌：非角化型大细胞鳞癌宫颈低分化鳞癌（非角化型小细胞鳞癌）：癌细胞较小，无角化物质。2. 宫颈腺癌(cervical ade

43、nocarcinoma)（20%）肉眼观与鳞癌无明显区别。以高或中分化腺癌多见，高分化腺癌组织结构与正常子宫颈腺体相似，低分化腺癌常无腺体结构。对放疗和化疗均不敏感，预后较差。混有鳞癌者称为腺鳞癌宫颈腺癌 扩散1. 直接蔓延（阴道、宫旁盆壁组织、膀胱、直肠）2. 淋巴道转移（最常见、最重要）宫旁闭孔髂内髂外髂总腹股沟锁骨上淋巴结3.血道转移（肺、骨和肝）：少见，晚期 临床分期0期原位癌I期肿瘤已浸润间质，但局限于子宫颈内II期肿瘤扩散到子宫颈旁组织，但未达盆腔壁或阴道下1/3III期肿瘤已扩散达盆腔壁或阴道下1/3IV期肿瘤已超越骨盆，或累及膀胱或直肠 预 后宫颈原位癌及早期浸润癌可完全治愈。

44、期浸润癌5年生存率可达70-90%。侵及直肠或膀胱，或已发生远处转移，其5年存活率仅10%左右。提倡（三早）第二节 子宫体疾病(Diseases of uterine body) 子宫内膜异位症 子宫内膜增生症 子宫肿瘤（子宫内膜腺癌与子宫平滑肌瘤）(二)子宫内膜周期性变化增生期（卵泡期）：proliferative phase时间：第514天；原因：卵泡发育，E；内膜变化：上皮修复：残留腺C增生；内膜增厚：基质C增生，合成基质和纤维；子宫腺增生：直，无分泌；螺旋A伸长：位于深层。分泌期（黄体期）：secretory phase时间：第1528天；原因：黄体形成， P+E；内膜变化：内膜增厚5

45、7mm,水肿；基质C增生，分化前蜕膜C；子宫腺弯曲，腔大，分泌；螺旋A长而弯曲，伸到浅层。月经期：menstrual phase时间：第14天；原因：黄体退化，P+E；内膜变化：螺旋A收缩功能层缺血坏死剥脱；随后，螺旋A扩张小血管破裂出血。一、子宫内膜异位症（endometriosis ) 概念：指正常的子宫内膜腺体和间质存在于子宫内膜以外的部位。原因：不明（种植、播散） 好发部位：卵巢（80%）、子宫肌层、子宫阔韧带、直肠阴道陷窝、盆腔腹膜、阴道等。 临床表现：常表现为痛经或月经不调，因异位部位不同而表现不一。 病理变化卵巢： 巧克力囊肿子宫肌层：弥漫 腺肌病 局灶 腺肌瘤子宫腺肌症子宫内膜

46、腺体和间质异位于子宫内膜，至少距子宫内膜基底层23mm以上 临床表现：月经过多、不规则子宫出血、经期延长或绝经后流血。 二、子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia） 好发人群：更年期或青春期妇女 病因：雌激素增高正常内膜良性增生非典型增生腺癌。肉眼：子宫内膜弥漫性或灶性增厚，常超过5mm。 病理变化单纯性增生：轻度或囊性增生，1%内膜癌复杂性增生：腺瘤性增生，背靠背，出芽，3%内膜癌非典型性增生：单纯或腺瘤性增生上皮异型性（分轻、中、重度），1/3内膜癌重度不典型增生有时和子宫内膜癌较难鉴别，若有间质浸润则归属为内膜癌。A, Anovulatory or disorde

47、red endometrium with dilatation of glands.B, Complex hyperplasia displaying a nest of closely packed glands. C, Atypical endometrial hyperplasia with crowding of glands, unfolding of tall columnar cells, and some loss of polarity. 三、子宫体癌(endomertrial adenocarcinoma)子宫内膜腺癌又称子宫内膜腺癌，是绝经期和绝经期后妇女多发的恶性肿瘤。

48、病因：子宫内膜增生和雌激素水平长期作用有关，肥胖、糖尿病、高血压和不孕是高危因素。临床表现：早期无症状，常见症状为阴道不规则流血，或伴阴道分泌物增多，呈淡红色。病理变化： 肉眼：弥漫型和局灶型 镜下：不同程度分化腺癌，以高分化腺癌多见。：局限于宫体，术后五年生存率接近90% ：宫体+宫颈，术后五年生存率降至30-50%：向宫外扩散，未侵及盆腔外，低于20% ：累及膀胱、直肠，低于20% 子宫体癌分期子宫内膜腺癌四、子宫平滑肌瘤（leiomyoma) 是女性生殖系统中最常见的一种良性肿瘤。好发年龄：多见于30-50岁的妇女（70%以上），绝经后可萎缩。临床表现：主为压迫症状（尿频）或经量增多，经

49、期延长。病因：可能与体内过度的雌激素刺激有关，有遗传倾向。 病理变化肉眼：单发或多发，可位于子宫各处；肌瘤多呈球形，质硬，界清；切面编织状镜下：瘤细胞与正常平滑肌相似，但核较密集，常排列成纵横交错的束状或编织状第三节 滋养层细胞疾病（gestational trophoblastic disease,GTD） 妊娠滋养细胞疾病： 葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌 共同特征: (1)滋养层细胞异常增生; (2)血清、尿液促绒毛膜性腺激素（HCG）高于正常妊娠。正常胎盘结构模式图正常胎盘的绒毛（三级） 来源于胚胎的滋养叶细胞。由于绒毛水肿增大，形成大小不等的水泡，相连成串，状似葡萄，故得名。 有完全

50、性葡萄胎和部分性葡萄胎之分。 病变局限于子宫腔内，不侵犯子宫肌层也不转移到其他器官，良性临床经过。20岁以下和40岁以上女性为高危年龄 一、葡萄胎（hydatidiform mole)：1/150次妊娠 葡萄胎发病机制示意图 完全性葡萄胎（9046xx;10%46xy）所有绒毛均呈葡萄状 不完全性葡萄胎 有部分正常绒毛，可伴有胎儿或其附属器官 病理变化 肉眼：宫腔内水泡状绒毛,似葡萄串。镜下：1.绒毛间质内血管消失或仅有稀少无 功能血管； 2.绒毛间质水肿，致绒毛扩大； 3.滋养层细胞(合体，细胞滋养层)呈不同程度增生(最重要)。完整水肿的绒毛增生的滋养层上皮细胞 临床病理联系（妊娠12-14

51、周出现症状） 子宫增大与妊娠月份不符，可有水泡状胎块排出； 听不到胎心音； HCG水平明显升高。 子宫反复不规则流血。 超声检查确诊 。 预后：一经确诊后应立即予以彻底清宫。 80%-90% 痊愈 10 侵蚀性葡萄胎 2.5 绒毛膜癌 密切监测HCG水平。二、侵蚀性葡萄胎 (invasive mole)介于葡萄胎和绒毛膜癌之间的交界性肿瘤。肉眼：子宫肌壁内可见大小不等的水泡 状组织，常引起子宫肌层出血坏死。镜下： 1.滋养层细胞异常增生，并侵袭至肌层； 2.有绒毛结构（与绒癌区别）。临床病理联系葡萄胎史 ；子宫复旧不全 不规则出血 ； HCG水平明显升高。 预后：多数病人经化疗可治愈。个别病例

52、可死于脑转移。 随访，密切监测HCG水平。概念：简称绒癌，是滋养层细胞的高度恶性肿瘤。病变：无绒毛状结构，广泛侵入子宫肌层或转移 到其他器官，如肺、阴道、脑、等。发病：30岁左右多见 约50继发于葡萄胎， 25继发于自然流产， 20发生于正常妊娠， 5以下发生于早产或异位妊娠。 三、绒毛膜癌 (choriocarcinoma) 病理变化肉眼观：子宫不规则增大，表面可见一个或多个紫蓝色结节。 切面 肿瘤呈暗红色、出血坏死的肿块充塞宫腔，浸润子宫肌层，常达浆膜层。绒癌 镜下： 瘤组织 由分化不良的细胞滋养细胞和合体滋养细胞组成，细胞异型性明显，核分裂像常见，常侵入肌层和血管。 绒癌组织无绒毛结构、

53、无间质血管，常呈广泛出血坏死。（以血道转移为主）绒癌出血灶细胞滋养层样细胞临床病理联系葡萄胎史、流产史或妊娠数月或数年后； 不规则出血，子宫增大； HCG水平明显升高； 血道转移症状明显（肺、脑、肝）。预后：多数病人经化疗可治愈。第四节 乳腺疾病(diseases of the Breast)乳腺解剖结构和各部位主要病变 正常乳腺小叶(静止期)乳腺疾病的发病率：乳腺疾病的发病率：乳腺增生性病变：70%80%（1）乳腺纤维囊性变：50%以上（增生 性与非增生性）（2）硬化性腺病2. 乳腺纤维腺瘤：7%3.乳腺癌：10%4.其他良性疾病： 10%最常见的乳腺疾患，多发于25-45岁之间的女性，绝经

54、前达发病高峰，绝经后一般不再发展。以末梢导管和腺泡扩张、间质纤维组织和上皮不同程度增生。有临床症状者仅占10%，主要表现为乳腺组织局部增厚、边界不清的肿块，早期可有刺痛或隐痛。发病与孕激素减少而雌激素分泌过多有关。（一）乳腺纤维囊性变 (fibrocystic change of the breast)一、乳腺增生性病变1.非增生型纤维囊性变肉眼：双侧，多灶小结节性分布，囊肿大小不一，多少不一，与增生纤维组织相间交错使外观斑驳不一。 大的囊肿：称蓝顶囊肿（Blue-domed cysts）。镜下： （1)囊肿被覆上皮多数为扁平上皮，也可缺如，仅见纤维囊壁。 （2）囊肿上皮常可见大汗腺化生。 （

55、3）腔内偶见钙化，如囊肿破裂，引起周围炎症反应或间质增生。 病理变化：分为非增生型和增生型乳腺纤维囊腺病（肉眼）非增生型纤维囊性变：末梢导管和腺泡扩张，内覆立方或扁平上皮，间质纤维组织增生。钙化灶囊肿上皮大汗腺化生(apocrine metaplasia)：上皮细胞体积较大，胞质嗜酸性，细胞质的顶部可见典型的顶浆分泌小突起，形态和大汗腺的上皮相似。囊腺病伴大汗腺化生2.增生性纤维囊性变肉眼：单发或多发，肿块不规则，边界不清。 镜下：除囊肿形成及间质纤维增生外，伴导管和腺泡上皮增生。上皮增生的程度可分为：轻度增生 旺炽性增生：癌变危险度增加1.52倍非典型增生：发展为浸润性癌危险度增加5倍原位癌

56、：发展为浸润性癌危险度增加10倍轻度增生旺炽性增生原位癌非典型性增生少见类型(增生性纤维囊性变)，无囊肿形成，主要特征为小叶中央或小叶间纤维组织增生使小叶腺泡受压而扭曲变形。影像学极易和癌混淆。肉眼：与周围乳腺界限不清，灰白质硬。 镜下：小叶体积增大，轮廓尚存，腺泡数目增加，受增生纤维组织挤压而扭曲变形，病灶周围腺泡扩张。腺泡外层的肌上皮细胞明显可见。（二）硬化性腺病(Sclerosing adenosis)形成示意图硬化性腺病图二、乳腺纤维腺瘤(fibroadenoma of breast)乳腺最常见的良性肿瘤，可发生于青春期后的任何年龄，20-30岁多见。肉眼：为圆形或卵圆形结节，与周围组

57、织界限清楚，有包膜，切面灰白色，质韧，略呈分叶状，常有粘液样外观。镜下：肿瘤主要由增生的纤维间质和腺体组成，腺体圆形或卵圆形，或被周围的纤维组织挤压呈裂隙状，间质较疏松或致密，富于粘多糖，也可发生玻璃样变或钙化。三、乳腺癌(carcinoma of breast)： first killer of women是女性最常见的恶性肿瘤(发病率50/10万人,35岁以上发病率已接近80/10万人 )，尤其是以美国和欧洲最多，是其他国家地区的4-7倍。常发生于40-60岁，35岁以下少见。是乳腺最常发生的恶性肿瘤，来自乳腺终末导管小叶上皮。以乳腺外上象限最好发，其次是乳腺中央区。男性乳腺癌罕见，约占全

58、部乳腺癌的1%左右。虽然在诊断和治疗方面取得了很大的进展，但是1/4诊断乳腺癌的患者死亡。 病因和发病机制：尚未完全阐明危险因素：激素作用：雌激素水平过高，可导致上皮增生，甚至癌变。 月经初潮早（小于12岁），闭经晚（大于55岁），晚育，不育，不哺乳均为乳腺癌高危因素 长期服用雌激素药物或口服避孕药等2. 遗传因素：5-10%有家族遗传倾向，比普通家族高2-3倍。BRCA1基因(13号染色体)和遗传性乳腺癌发生相关。3. 环境因素：地域分布特点（北美，北欧。4、饮食因素：高脂肪高热量饮食，肥胖。5、乳腺增生性疾病：如增生性纤维囊性变。6、其他：性格等 病理变化：导管内原位癌小叶原位癌非浸润性癌

59、浸润性癌粉刺癌非粉刺导管内癌乳头Paget病伴导管原位癌浸润性导管癌浸润性小叶癌特殊类型癌：乳腺癌乳头Paget病伴导管浸润癌髓样癌小管癌粘液癌乳腺癌的类型（15-30%） （70-85%） （一）非浸润性癌(noninvasive carcinoma)导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)特点：（1）癌细胞局限于扩张导管内，管壁基底膜完整，导管肌上皮消失。（2）不见小叶结构。粉刺癌:导管内癌中心坏死 非粉刺导管内癌:实性、乳头状、筛状排列乳头Paget病伴导管内癌：渗出溃疡-湿疹样癌（3）20年后，30%转变为浸润癌，粉刺癌高。 癌细胞体积大，多形性，有

60、丰富的嗜酸性胞浆，核不规则，核仁明显； 细胞排列成实心团块，中央坏死（黄色软膏状物）； 导管周围出现间质纤维化和慢性炎细胞。1）粉刺癌（comedocarcinoma)多位于乳腺中央部，切面可见扩张的导管，内含坏死物质。镜下：肉眼：粉刺癌 2）非粉刺型导管内癌（noncomedo intraductal carcinoma) 癌细胞比粉刺癌小，细胞有异型，肌上皮消失，呈单层排列。可呈多种结构： 坏死轻，周围间质增生无粉刺癌明显。筛状导管原位癌实性导管内原位癌筛状导管原位癌实性导管内原位癌2. 小叶原位癌 (lobular carcinoma in situ, LCIS)特点：（1）发生于小叶终