药理学课件：第1章 绪论

1、 药理学（Pharmacology）案例某女性患者，42岁。行心脏移植术后，给予环孢素和泼尼松抑制排异反应，术后第32天，发生肺结核，给予利福平合并用药1周后发生排异反应，试分析发生原因。 某男性患者,54岁,因头痛服用对乙酰氨基酚5片，48h后出现腹痛，以诊断为急性肝功能损伤入院。患者有20年过量饮酒，2天前戒酒病史。 上个世纪80年代有调查发现,我国聋哑人中有相当比例的人在胎儿/新生儿阶段注射使用过链霉素.某孕妇因腹泻,疑肠道G-B感染,口服一支链霉素.问是否对胎儿造成影响?某女性患者,因避孕失败意外怀孕,目前因阴道滴虫感染服用甲硝唑,请问是否对胎儿的发育造成严重影响?药理学的地位和意义药

2、物（Drug）：诊断、预防、治疗、计划生育毒物（Poison）：药理学：药物 = 机体（包括病原体） 规律及其机理 组成部分 药物代谢动力学（药动学,Pharmacokinetics） *定义：研究机体对药物的作用 药物效应动力学(药效学，Pharmacodynamics) *定义：研究药物对机体的作用第一章 绪论第二章 药效学一、药物基本作用（actioneffect）兴奋（excitation）、抑制（inhibition） 药物作用选择性（selectivity）：相对性。二、药物作用的结果(二重性）1.治疗作用（效果）（therapeutic effect）：对因、对症。2.不良反应（

3、adverse reaction）:内容：副作用（side reaction）： 条件、共性、属性 毒性反应（toxic reaction）： 急、慢性、特殊毒性。 后遗效应（residual effect） 停药反应（withdrawal reaction） 变态反应（allergic reaction） 特异质反应（idiosyncrasy） 耐受性、依赖性（精神、躯体）1）量反应量效关系：图形特点 评价参数：效能（efficacy）效价强度（potency）注意50%最大反应效应点。C1C2C32）质反应量效关系：全或无 图形特点 累加量效曲线评价参数：半数有效量（ED50 ）和半数致死

4、量（LD50）治疗指数（therapeutic index，TI）安全范围、 可靠安全指数 四、药物的作用原理通过理化反应参与或干扰体内物质的代谢通过受体起作用1）受体定义2）受体特点：立体特异性 高效性 饱和性 多样性 可调性 五、药物与受体的相互作用受体类型：含离子通道受体 G-蛋白偶联受体 具有酪氨酸激酶活性的受体 细胞内受体配体1）定义：与特定受体有高度亲和力。2）类型： 激动剂（agonist）拮抗（antagonist）第二信使： Ca+，cAMP，cGMP，IP3，二酰基甘油（DAG）等。占领学说:核心点：药物产生的效应与被占受体数目成正比。 D+R=DRE KD=DR/DR E

5、/Emax=DR/RT=D/(KD+D) E/Emax=D/(KD+D) 当E=1/2Emax时，KD=D Emax/E=1+KD/D 1/E=1/Emax+(KD/Emax)(1/D) 作用于受体的药物分类1.药物通过受体起作用的条件（特点） 亲和力（Affinity） 内在活性（Intrinsic activity， 0 1 ）2.作用于受体的药物分类 亲和力 内在活性激动剂（Agonist） 强 =1部分激动剂（Partial agonist） 强 0 1拮抗剂（Antagonist） 很强 =0 3.激动剂的亲和力的评价参数：KD 、pD2 4.拮抗剂： 竞争性拮抗剂（Competit

6、ive antagonist） 特点：1）可逆性竞争同一受体的同一位点 2）使激动剂的量效曲线平行右移 （亲和力下降、内在活性不变）评价参数：pA2使激动剂浓度增加1倍才产原有剂量的效应，此时拮抗剂摩尔浓度的负对数 非竞争性拮抗剂（Noncompetitive antagonist）特点：1）竞争同一受体不同位点或结合不可逆 2）使激动剂的量效曲线右移 （亲和力、内在活性下降）速率学说:储备受体（Spare receptor）二态学说受体的调节增敏与脱敏： 受体的数目、亲和力、效应力可变受体的调节： 向上调节（Up-regulation） 向下调节（Down-regulation）第三章 药物

7、代谢动力学第一节 药物的跨膜转运（Transport） 1.被动转运（Passive transport） 常见类型：简单扩散（simple diffusion） 特点：顺差、不耗能、不要载体、无饱和性和竞争性。 影响因素：药物方面（分子大小、脂溶性、极性） 转运环境方面（转运面积、血流、pH）； pH和pKa对药物转运影响 规律：分子。弱酸性药物在酸性环境下，解离度小，易转运 弱酸：pH-pKa=lg（A-/HA） 弱碱：pKa-pH=lg（BH+/B） 2.主动转运（Active transport） 特点：少数药物或部位 低高，耗能，需载体，饱和限速和竞争抑制。第二节 药物的体内过程吸收

8、（Absorption） &定义 &影响吸收的因素： （1）给药途径：First pass elimination （2）药物理化性质：脂溶性/极性。 （3）吸收环境：面积、血循、pH 。吸收规律：评价参数：生物利用度（bioavailability）分布（Distribution）1、定义 2、影响因素： （1）血浆蛋白结合：结合率。 结合物：白蛋白-弱酸药白蛋白、1酸性糖蛋白-弱碱药特点：可逆性、饱和竞争性、结合型暂时失活。 评价参数：表观分布容积 （2）特殊屏障：血脑屏障，胎盘屏障 再分布：血循丰富（脑）血循差（脂肪）代谢（Biotransformation）定义步骤：I型：氧化、还原、

9、水解II型：结合结果：活性改变。转化解毒或灭活主要转化场所：肝、肾、肺、胃肠.肝脏：主要酶-肝药酶 组成部分：CYP450 特点： 专一性低、活性有限、个体差异大， 可被诱导和抑制常见诱导剂：苯巴比妥、苯妥因、利福平、乙醇常见抑制剂：氯霉素、异烟肼、西米替丁排泄（Excretion）定义：原形或代谢产物排出体外器官：肾、肝胆、肺、乳汁、皮肤等肾排泄：影响因素：肾小球滤过、肾小管重吸、肾小管分泌重吸收规律：遵循一般吸收规律药物主动分泌：泌酸和泌碱通道 青霉素与丙磺舒其他途径：胆道、乳汁.第二节 药物的速率过程一、药-时曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）峰血浓度（

10、peak concentration，Cmax）达峰时间（peak time，Tpeak）二、药动学基本参数生物利用度：定义、公式、意义。定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。表示法：F=（A/D）100%绝对F=（po等量药物AUC/iv等量药物AUC）100%相对F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC） 100%表观分布容积（Distribution）：定义：分布平衡 Vd=A/C0 理论值意义：估计药物的分布房室模型：一室模型、二室模型。消除动力学瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-k.Cn，k=ke.消除方式 1）一级消除动力学（first-order kinetics） dC/

11、dt=-k.C1=-k.C; Ct=C0-k.t/2.303 T1/2=0.693/k 特点：恒比消除、 Ct与t呈直线、大多数药物在机体消除能力内、半衰期（T1/2） 恒定零级动力学（zero order kinetics）dC/dt=-k.C0=-k，Ct=C0-K.t特点： 恒量消除 半衰期不定 血药浓度与时间呈直线关系。 少数药物在超过机体消除能力的消除方式稳态（Css，Ass）定义：规律性给药（静滴、相同的时间间隔给等量）药物稳定在一定水平。意义：半衰期（T1/2）定义：意义： 估计单次给药后一定时间体内药量（消除情况）和完全清除所需要时间（ 4-6个T1/2 ）。 估计规律性给药药物达稳态所需要的时间：4-6个T1/2，稳态值不同。 间隔多次给药，首剂加倍可迅速达稳态。 估计血浆清除率：定义、CL=ke.Vd=A/AUC 100 50 25 12.5 6.25 3.125 1.5625T1/2T1/2T1/2T1/2T1/2T1/2 100 50+100 75 +100 87.5 +100 93.75 +100 96. 8