药理学课件：第45章 抗结核病药及抗麻风病药

1、第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药 二线药氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素一线药异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇抗结核病药包括：抗菌机制抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力繁殖期杀菌，静止期抑菌，低抑高杀易产生耐药性，强调联合用药一、一线抗结核病药异烟肼(isoniazid, INH, 雷米封）作用特点 高效、价廉 口服、注射均易吸收 分子量小，分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近；穿透力强 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代 谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用临床应用 各种类型的结核病的首选药 单用

2、早期、轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病 粟粒性结核和结核性脑膜炎剂量加大，疗程延长 不良反应 少、轻 长期应用有 1. 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 GABA CNS兴奋症状 慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防 2. 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能 3.其他：过敏反应，胃肠道反应，血液系统不良反应等Two types of metabolism for INHItemType of metabolism for INHslowfast我国人群分布(%)t1/2 (min)血中异烟肼浓度尿中原形异烟肼浓度间歇给药后 疗效

3、 毒性26180高高好多见神经症状5070低低差多见肝损害每日给药法 两型在疗效、毒性上无显著差异。抗 菌 谱广谱 ，静止期及繁殖期均有效， 分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体，为抑菌和杀菌药作用机制抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐 药 性 RNA多聚酶 亚单位（靶位）突变利福平(rifampicin)体内过程 口服吸收快、完全，易受食物及对氨基水杨酸影响 经乙酰化代谢，与INH有协同作用 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用 各种类型结核病 联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染不良反应 胃肠刺激反应

4、较常见 肝损害 少数人出现 流感综合征 其他：致畸胎作用 孕期禁用其它一线抗结核病药(1)药物主要特点乙胺丁醇(ethambutol)链霉素(streptomycin)1. 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用(PAS)。2.机理为与二价金属离子结合，干扰RNA合成3.易入巨嗜细胞，但难入脑脊液。4.耐药性产生缓慢，且对耐异烟肼、链霉素者仍有效。5.主要不良反应为球后视神经炎(剂量25mg/Kg.d时易出现，用药期间每月一次眼科检查)。1.抗结核作用较强：仅INH、RFP。2.穿透力弱：仅分布于细胞外液。3.单用易耐药。4.毒性较大：仅用于急性期强化治疗阶段，较适于治疗浸润性肺结核、粟粒性结核。疗程

5、3月，总量30g。其它一线抗结核病药(2)药物主要特点吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)1.在酸性环境中抗结核作用较强，作用机理相似于PAS。2.易入巨嗜细胞及脑脊液，但难入病灶。3.单用易耐药，但与它药无交叉耐药性，是联合用药的重要成分。4.大剂量、长疗程时毒性大(黄疸、肝坏死等)，现用小剂量、短疗程。二、二线抗结核病药对氨水杨酸（ PAS）特点 1、仅抑菌且作用弱，单用价值不大。2、不易产生耐药性，即使产生也很慢。3、抗菌机制与磺胺类相似。4、与链霉素，异烟肼等合用可增强疗效，延缓抗药性产生，（与利福平不宜同时使用）。、吸收快，分布广，但不易入脑脊液及细胞内、毒性小，但不良发生

6、率高。其它二线抗结核药(1)药物主要特点乙硫异烟胺Ethionamide丙硫异烟胺prothionamide卷曲霉素Capreomycin环丝氨酸cycloserine抗结核作用较强(链霉素) ，单用易耐药，不良反应多，除神经系反应外，因消化道反应重，病人耐受性差。孕妇及12岁以下儿童忌用。同上，而消化道反应较轻，病人易耐受。通过抑制菌体蛋白合成而产生作用，单用易耐药，且与新霉素、卡那霉素交叉耐药，只用于复治病人。不良反应似链霉素而较弱。通过抑制菌壁合成而产生作用，抗菌谱较广，抗结核作用较弱，不易产生耐药性和交叉耐药性，主用于复治病人。主要不良反应为神经系毒性和胃肠反应。其它二线抗结核药(2)

7、药物主要特点氨硫脲ThioacetazoneTB1紫霉素viomycin对结核、麻风均有效，而抗结核作用弱(PAS)，不良反应多(胃肠反应、过敏、肝肾损害、骨髓抑制等)抗结核作用强于卡那霉素而弱于链霉素，毒性大(耳、肾毒性，过敏等)。三、新一代抗结核病药1.利福霉素类：利福定(rifandin) 利福喷汀(rifapentine)抗菌谱同利福平，抗结核作用利福平，不良反应同利福平，与利福平有交叉耐药性。前者稳定性差，复发率高较少用；后者尚需临床进一步评价。2.氟喹诺酮类：氧氟沙星(ofloxacin) 环丙沙星(ciprofloxacin) 司帕沙星(sparfloxacin) 抗菌谱广抗菌力

8、强，对结核作用也较强，在巨噬细胞及呼吸道内分布浓度高，目前主用于多重耐药者的治疗。但需注意光敏反应。罗红霉素 roxithromycin，RXM 抗分支杆菌的作用机制是菌体内核糖体的5OS亚基可逆性结合,干扰蛋白质的合成.罗红霉素抗结核分支杆菌作用强.与利福平和异烟肼有协同作用主要用于非结核分支杆菌感染和耐多药结核病的治疗.抗结核病药的用药原则早期用药；联合用药；坚持全疗程规律性用药；适宜剂量 难治性肺结核病因分析和防治对策 对初治肺结核病人，只要结核菌对药物敏感，遵循化疗早期、联用、适量、规律和全程五原则，90-100%可以治愈。 难治原因： 导致难治性肺结核的原因是医生、社会、患者和其他原

9、因。 医源性： 化疗方案不合理、治疗不彻底。单用，剂量不足，疗程过长或过短，随意减量或停药。 社会因素： 流动人口多，居住密集，环境卫生差，易感人群多、医药市场管理失控、宣传力度不够、市场经济，医生素质差。 患者因素：健康教育宣传不够，害怕副作用，免疫功能低下，经济条件所限。 其他原因： 原发性耐药，合并症多，误诊。合理的有效化疗方案 初治强化: 宜用四药联用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S) /6HR组合药或复合药。 *H异烟肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S链霉素 *方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。 复治化疗: 初治病例因为某化疗方案疗程不足而复发， 或因细菌耐药而致化疗失败需重新治疗。化疗方案的制定和疗程都应该根据情况决定。 如果初治时用的是联合用药，规律治疗，病灶曾明显吸收好转，但因疗程不足而复发者，结核菌耐药的几率小，用原方案治疗仍有效。 如果初治时用单用，不规则治疗，使结核菌产生了耐药，则复治时需要重新制订方案，撤去不敏感的药物。至少联用2种以上敏感药物，但保留异烟肼。 不可以在无效药物联用的基础上只加一种敏感药，貌似联用实为单用，不久又对新加的这种药物产生耐药性。这样逐一加用，最后对所有的药物都产生耐药性，陷入无药可用的境地。 复治病人