白血病含融合基因染色体慢粒预处理

1、白血病(leukemia)总论、概述(i sh)、研究、治疗 冯献启老师 青岛大学医学院附属(fsh)医院血液科共四十九页91 概述(i sh) (overview)一、定义（definition） 一类造血干细胞恶性克隆性疾病 白血病细胞自我更新增强(zngqing)、增殖失控、分化障碍、凋 亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造 血组织中大量增生累积 正常造血受抑制并浸润其他器官和组织 贫血、出血、感染和浸润等表现共四十九页 分类(fn li)（classification） 特点(tdin)：早、快、短 AL 分类：ALL、ANLL 白血病 特点：晚、慢、长 CL 分类: CML

2、、CLL 概述overview共四十九页二、流行病学(li xn bn xu)（epidemiology） 发病率： 我国 2.76/10万 (低于欧美) ALCL(5.5:1) ANLL最多（1.62/10万） ALL(0.69/10) CML(0.36/10万) CLL少见(0.05/10万)（欧美多发(du f)） 男性略高于女性（1.81:1） 成人ANLL多见，儿童ALL多见 概述overview共四十九页二、流行病学(li xn bn xu)（epidemiology） 死亡率: 恶性肿瘤致死率中 白血病居第6位（男性）和第8 位（女性） 儿童及35岁以下(yxi)成人中居第1位

3、概述overview共四十九页三、病因和发病(f bng)机制（etiopathogenisis） 病毒： HTLV-I ATL（成人T细胞白血病/淋巴瘤） EBV、HIV与淋巴系统恶性肿瘤( xng zhng li)相关 电离射线： 包括x射线、r射线、电离辐射等 与工作、居住、治疗或意外等有关 多为AL和CML 概述overview共四十九页三、病因(bngyn)和发病机制（etiopathogenisis） 化学因素: 苯及含苯有机溶剂（如制鞋工人） 氯霉素、保泰松、乙双吗啉等药物 抗肿瘤药物（尤其烷化剂） 以ANLL为多 遗传因素： 家族性白血病（占7/1000） 某些遗传病白血病发病

4、率明显(mngxin)增高 如：Downs综合症（21+，20倍） 其他：MDS、MPD、lymphoma、MM等 白血病 概述overview共四十九页92 急性(jxng)白血病 ( acute leukemia, AL) 定义 （definition） 异常的原始细胞、幼稚细胞（白血病细胞） 大量(dling)增殖、广泛浸润 抑制正常造血 贫血、出血、感染和浸润等征象共四十九页分类(fn li)classification 一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 ALL: L1、L2、L3 AL AML: M0M7 ALL： L1 :原、幼淋以小细胞为主（12um） L3 : 原、幼

5、淋细胞以大细胞为主，大小较一致(yzh)， 胞浆空泡明显，浆嗜碱， 染色深 共四十九页 一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M0（急性(jxng)髓细胞白血病微分化型） 原始细胞 30%,髓过氧化酶（MPO)、苏丹黑 （+）90% (NEC) ，其中MPO（+） 3% M2（急性粒细胞白血病部分分化型） 原粒3089% (NEC),单核细胞10% 分类(fn li) Classification共四十九页一、FAB分类：1976年FAB协作组制订 AML： M3 (急性早幼粒细胞白血病，APL) 特点: 颗粒(kl)增多的早幼粒细胞30%（NEC） 分类(fn li) Cla

6、ssification共四十九页一、FAB分类：1976年FAB协作组制订(zhdng) AML： M4 (急性粒-单核细胞白血病，AMML) 原始细胞 30% ,粒细胞30%-80% , 单核20%（NEC） M4Eo: 嗜酸粒细胞 5%（NEC） M5 (急性单核细胞白血病，AMoL) 原单、幼单、单核80% （NEC） M5a: 原单 80%；M5b : 原单30%。 M3：M3a（粗颗粒型）和M3b（细颗粒型） 分类(fn li) Classification共四十九页二、我国修订FAB分类：1986年 ANLL（AML）： M4： M4a：原始粒及早(jzo)幼粒为主，原、幼、单 2

7、0% （NEC） M4b：原单+幼单为主，原始、早幼粒20% （NEC） M4c：原始细胞既有粒细胞特点又有单核细胞特 点，此类细胞30% M4Eo：除有上述M4各型特点外嗜酸细胞5%30% 分类(fn li) Classification共四十九页三、MIC协作组MICM分类：1985年 细胞形态学 Morphology 免疫学 Immunology 细胞遗传学 Cytogenesis 分子生物学 Molecular biology四、 WHO髓系和淋系肿瘤分类法: 2001年 综合了FAB分类、欧美淋巴瘤分型修订案（和 REAL分型）的优点(yudin)， 如强调了染色体核型和 分子学特点

8、、MDS病史、化疗相关与否等。 分类(fn li) Classification共四十九页临床表现Clinical manifestation一、正常骨髓造血功能受抑制表现 1、贫血：常呈进行性，50%就诊时即重度贫血。 2、感染/发热：低热/高热(gor)，感染可见各个部位，病原 体以G-菌最常见、 G+菌呈上升趋势，真菌、病毒亦常见（尤其长期应用抗生素、伴免疫缺陷者）。 3、出血：早期约占40%，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见，眼底出血/颅内出血，约62%AL死于出血，其中87%为颅内出血，主要原因为AL细胞血管内淤滞及浸润、血小板减少和凝血异常以及感染。共四十九页二、

9、白血病细胞增值浸润的表现1 淋巴结和肝、脾肿大 淋巴结肿大以ALL多见，其次为单核 纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL AL者肝、脾常轻至中度肿大2 骨骼和关节 常有胸骨下段压痛(ytng)， 关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见 骨髓坏死可引起骨骼剧痛3 眼部 粒细胞肉瘤或绿色瘤，常累及骨膜，以眼眶部位最常见，引起眼球突出、复视或失明 临床表现 Clinical manifestation共四十九页二、白血病细胞增值浸润的表现 4 口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀，尤其是M4、M5 皮肤蓝灰色斑丘疹、紫蓝色结节 5 CNSL 常发生于治疗后缓解期 ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5、M2 轻者头晕、头痛

10、，重者呕吐、颈项强直、昏迷等 6 睾丸 无痛性肿大，多为一侧性 多见于ALL化疗缓解后的幼儿(yu r)和儿童 是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源 临床表现 Clinical manifestation共四十九页实验室检查(jinch) Lab. Examination一、血象 白细胞 ： 高100 109/L-白细胞增多性 白血病； 正常低30%（NEC），红、巨核减少 白血病细胞形态异常，胞体大、核浆比例失调、 核形异常、染色质粗等。ANLL细胞中可见Auer小体，独立诊断意义 中间细胞缺如：裂孔现象 少数骨髓增生低下，原始细胞30%，为低增生性急性白血病共四十九页 实验室检查(jin

11、ch) Lab. examination二、骨髓( su)象（图片） 共四十九页 实验室检查(jinch) Lab. examination二、骨髓( su)象（裂孔现象）共四十九页 实验室检查(jinch) Lab. examination二、骨髓( su)象共四十九页三、细胞化学 常见急性(jxng)白血病细胞化学鉴别 实验室检查(jinch) Lab. examination共四十九页四、免疫学检查：确定细胞系来源(liyun)和分化 白血病细胞免疫学积分系统（EGIL，1988） 实验室检查(jinch) Lab. examination 分值 B系 T系 髓系 2 1 0.5 CD7

12、9a CyCD22CyIgMCD19 CD20CD10CD24 CD3TCR- - CD2 CD5CD8 CD10CD7 CD1aMPOCD117 CD13 CD33 CD65CD14 CD15CD64共四十九页四、免疫学检查 白血病免疫(miny)分型欧洲组（EGIL）将AL分为4型： 实验室检查(jinch) Lab. examination 1 急性未分化型白血病（AUL） 积分均 2 3 伴有髓系抗原表达的ALL 淋系积分 2 髓系积分 2 4 单表型AML 表达淋系者 髓系积分 0 表达髓系者 淋系积分 0共四十九页四、免疫学检查(jinch) 急性淋巴细胞白血病的亚型和分布 实验室

13、检查(jinch) Lab. examination 免疫表型儿童成人 FABB-系早前- B-ALL普通- B-ALL前- B-ALL成熟- B-ALLT-系前T-ALLT-ALLCD19+ HLA-DR +CD10-CD10 +CD10 + CyIg +CD10 SIg +CyCD3 + ，CD7 +CD2 - CD1a - sCD3CD2 + CD5 CD8 CD4 885651531211176115110424717L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2共四十九页五、染色体和基因(jyn)改变 实验室检查(jinch) Lab. examination 白血病常伴有特异的染色体和基

14、因改变。 如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15号 染色体的PML与17号染色体RARa形成PML/RARa融 合基因 N-ras癌基因点突变、活化。P53、Rb等抑癌基因失活 共四十九页五、染色体和基因改变(gibin) 白血病常见的染色体异常和受累基因 实验室检查(jinch) Lab. examination 染色体异常 受累基因常见白血病类型 t(8;21)(q22;q22) t(15;17)(q22;q21) t(11;17)(23;21) inv(16)(p13;q22) t(16;16)(p13;q22) t(variable;11q23) t(8;14)

15、(q24;q43) t(9;22)(q34;q11)AML1-ETOPML-RAR PLZF-RAR CBF -MYH11CBF -MYH11 MLL M2 M3 M3 M4EO M4EO M4/M5or其他 L3CML,ALL,AML共四十九页五、染色体和基因(jyn)改变 实验室检查(jinch) Lab. examination共四十九页六、血液生化(shn hu)改变： 实验室检查(jinch) Lab. examination 血尿酸高，尤其化疗期间；DIC时凝血机制障 碍；M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他 类型AL不高。 CNSL时，脑脊液压力高、白细胞高，蛋白质 高，糖低，

16、找到白血病细胞。共四十九页 诊断(zhndun)和鉴别诊断(zhndun) Diagnosis and differential diagnosis 依据(yj)临床表现、血象、骨髓象诊断。 应确定白血病类型。 初诊时做MICM检查分析。 一、MDS RAEB和RAEB- t: 病态造血，外周血中有原始幼稚细 胞，全血细胞减少、染色体异常。但骨髓原始细胞200109/L 呼吸困难、低氧血症白细胞淤积症 (leukostasis) 反应迟钝、言语不清 颅内出血、阴茎勃起 早期死亡率、髓外发病率和复发率增加共四十九页一、一般治疗 （一）紧急(jnj)处理高白细胞血症 WBC 100109/L 1

17、外周血白细胞单采术 ALL:地塞米松 10mg/m2 紧急处理 2 化疗药物（预处理） AML: 羟基脲 3 水化 1.52.5g/6h,36h 4 预防：高尿酸血症、酸中毒、电解质 紊乱、凝血异常等并发症 治疗(zhlio) Treatment共四十九页一、一般(ybn)治疗 （二）防治感染 AL常伴粒细胞减少或缺乏(尤其是放化疗后) 宜住层流病房或消毒隔离病房 G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/强化疗/伴感染AML 如发热，应做病原体培养并经验性抗生素治疗 （三）成分输血 贫血：吸氧、输注RBC悬液（Hb80g/L） 出血：输注PLT 悬液 (PLT 10 109或发热感染时20 1

18、09) 治疗(zhlio)Treatment共四十九页一、一般治疗（四）防治尿酸性肾病(shn bn) 鼓励多饮水或24h补液（尿液 150ml/m2.h) 并碱化尿液 别嘌呤醇：100mg，Tid （五）营养支持 补充营养，维持水、电解质平衡，高蛋白、 高热量、易消化 治疗(zhlio)Treatment共四十九页二、抗白血病治疗 (一)治疗策略 1、诱导缓解治疗 CR 白血病症状、体征消失 外周血：N1.5 109，PLT 100 109， 无白血病细胞(xbo) 骨髓：原粒+早幼粒（原幼单或原幼淋） 5%，（M3还应无Auer小体），红系和 巨系正常、无髓外白血病。 2、缓解后治疗 长期

19、DFS和痊愈 治疗(zhlio) TreatmentCR标准共四十九页二、抗白血病治疗 （二）ALL化疗 成人CR率达80%90%。 1、诱导缓解(hun ji)治疗: VP方案（长春新硷+泼尼松）， VDP、VDLP。注意防治副作用。 2、缓解后治疗 : 巩固、强化（HD-MTX、HD-AraC）、维持（6-MP）治疗以及HSCT。 3、CNSL预防性治疗。 （三） AML化疗 1、诱导缓解治疗: DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）CR达80。HA（高三尖酯硷+阿糖胞苷）。M3用维甲酸诱导分化，CR达85%。 2、缓解后治疗: 巩固、强化、维持治疗。强化治疗MD-Ara-C，加 VP16、Mt等

20、。 治疗(zhlio) Treatment共四十九页二、抗白血病治疗（三） AML化疗 3、复发和难治性AML治疗HD-Arac联合化疗; 新药联合化疗如氟达拉滨等;预激化疗如CAG方案 HSCT及免疫治疗。 M3用砷剂治疗10mg静滴34h，4周; （四）老年(lonin)白血病的治疗 60岁AL、MDS-ANLL、继发性的、重要器官 功能不全、不良核型者等应强调个体化治疗 治疗(zhlio) Treatment共四十九页 CML是一种早期多能造血(zo xu)干细胞恶性骨髓增殖性疾病。93慢性(mn xng)粒细胞白血病 （Chronic myelocytic leukemia）共四十九页

21、临床表现和病程(bngchng)演变Clinical manifestation 起病慢，中年以上发病多见，男女。慢性期（CP） 乏力、低热、多汗、体重减轻，脾大是显著 症状，白细胞高可发生白细胞淤滞症。14年；加速期（AP） 发热、虚弱，脾肿大迅速，贫血，出血，原 药物无效，数月数年；急变期（BP/BC） 终末期，与AL类似。急粒变或急淋、单核、巨核、 红变等。预后(yhu)极差。数月内死亡。 共四十九页实验室检查(jinch)Lab. examination一、慢性期（一）血象: 白细胞高,中性粒细胞为主，可见各阶段粒细胞,中、晚幼、杆状核居多(jdu)。原始粒细胞10%。嗜酸嗜碱粒细胞易见。早期血小板和红细胞正常或增高,晚期可减少。（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）:减低或阴性。（三） 骨髓: 增生极度活跃, 粒细胞为主，中、晚、杆状核多见，原粒20%； 3、不明原因血小板进行性减少或增加； 4、ph以外出现其他染色体异常； 5、粒-单祖细胞培养集簇增加、集落减少； 6、骨髓活检胶原纤维显著增生。共四十九页 实验室检查(jinch)Lab.examination 三、急变(jbin)期 1、骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原幼单核 细胞20% 2、外周血中原粒+早幼粒细胞30% 3、骨髓中原粒