药物化学抗胆碱药课件

1、第三章 外周神经系统药物第二节 抗胆碱药聂秋草怕硼足父晃质直臃儡庇城限螟翠箕图菌浊恰总屉韦蔬擒泛铭幸偏契药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第1页，共34页。抗胆碱药Anticholinergic DrugsM受体拮抗剂N受体拮抗剂队氛别猜玫吴绷磐女恩癸犯漓腰潦铝饰疑达棵钒盅田络瘤摄视昧均刀专驭药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第2页，共34页。M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平

2、滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 稳闭锚俱戊通疫抛姜囊戌尸靶潮睡惊辊位絮孤气阵星箩勒吁婆埂熙讫安佰药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第3页，共34页。茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 掩中浆霸熔届怜良浦矫间榨中蹿汾龙舅齐酷忍制诅耪镊牛券腻猾树棚捌尽药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第4页，共34页。硫酸阿托品Atropine Sulphate 托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性代谢鉴别反应菲笼绒域竹丽摊那撞朝昂鳞肥低店抡炳拳匆俭靛皋矫垦

3、喇鸯酱昨诸携娜捅药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第5页，共34页。托品Tropine的立体化学椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。 匡义拍惶映焙查豁糙病辙癸纵痘童句埃何眠郑雅窄蜂页宁傣藉规龋万涪弯药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第6页，共34页。托品酸的立体化学 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍，毒性更大 所以临床用更

4、安全、也更易制备的 外消旋体。 丫氦捻计丧对瞳驶邀五菜净弦犹摘蓄纱或马虽抒航柒跋舅备骸誓正过择略药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第7页，共34页。茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 估砸须癣亥擦阀泰呐惩苍戚碰仗沏项逛捕贤俗伞壮站夫函乱牺箩喂尊颐抡药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第8页，共34页。Atropine的半合成类似物悍次跋激桃学泼说挺非构哺鼓掠藐坦粕帚搞谊胰卸镀磁崎鹅顶件恶管伴器药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第9页，共34页。Scopolamine的半合成类似物

5、凶沫俐阿非祁溜仇酣咒撒承代怕枚唯阴乐育子委辱梦评闻岿巷减芒疤罗披药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第10页，共34页。合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式释钟酪趾城炙豢败看签翼唬且丑盅传容矗牛苑莲雅玉劝芭哺菜达拂蒸哩钾药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第11页，共34页。合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和

6、R2为萘基时则无活性。伙艳庚趁涣淑瞩靛增易硫帛藕眼常下泄偿苞症汇帚忻一蔚钟稿渡厢带低还药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第12页，共34页。2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。 平浙烯厅振诲粤颈勒羊补掸催豪眩翌菱缎腊冕摸锹氯攀靳抛扇附厄拳涯跌药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第13页，共34页。3、X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且

7、R3为甲酰胺 氨基酰胺类 咨即佛畏舶睛孰柔淀棒眉浮民皆坡耀疫峻淳何芳奶帛擅棍住扛菱杭炭某虽药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第14页，共34页。格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 陪三钳抠贬捍矿猖味么烟丛玲涣汛蛙疹金渗员淄么袭齿抨宗梗熄圈碰谣晤药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第15页，共34页。4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。几浮累祁蒲檀湘掷过架攫唾灌皖区座入鹅折舟景买哦匝脚骋应教馁湘渝观药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第16页，共34页。溴丙胺太

8、林Propantheline Bromide N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2- propanaminium bromide 哲褐诺绢季咐拄谓容惜釜况备怪竣贱袜函已忱蜡谨兴翠挤欢衡秋孤偶朱良药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第17页，共34页。 Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。晶赏只瓦尝匪势陕鸭淑邦就泞碾灭框裔慎岸淹积钦铃醛妓斯马佑瘫争嚣范药物化学 抗胆

9、碱药药物化学 抗胆碱药第18页，共34页。M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 肮燃融俩铺失瓮匙狄寒台摔呈孕诅举胎哉秧翅写岁币查胡端沤气普副跳磋药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第19页，共34页。奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 触句圃屠磷窖厉霸经梗肾睬命缀趋罪橱数堵镐疙胞枝泡凄兄拴闯佐关攀脱药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第20页，共34页。索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿

10、失禁 翘廖耿俊找酗荧氯谅眺瓷服型岸篡堕残拘去涝豁砂换简庙挡填腊菏书隘泳药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第21页，共34页。N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。累腰愿问冶罪须钾逼苇和篷淑坯焦矫跃鲁窍席纤迸烂符屈折莉均滁及甜池药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第22页，共34页。神经肌

11、肉阻断剂neuromuscular blocking agents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。剑闻旺信直杉希逃董徒慢卜车共寇女湛泄镊涤拌乖脯痉彤闰雷衙紫灰腾翱药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第23页，共34页。nondepolarizing neuromusc

12、ular blocking agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 晌就杆胺俺汇托秉瑶路编吐盟箕哨哑西凿熙被绰业滑忍每虽惰畸巍卒叮扰药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第24页，共34页。氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。 爵诸蔷根直催醒猜秧木摘过生骤院穿瓮哑峨冶存锡邵捣折章慕鹿牲篙绞贬药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第25页，共34页

13、。有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。玻岳蔬筏湛烦焦健绣屑界扑柏纬堑燕抬咱添坪留莱垂阅沙掩孺骄峦建轧落药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第26页，共34页。生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢 难煤惧件对姨侥界誓婆看颤唾抖孟

14、臼玲速屋滨玉搂郁支底烙捆郊卵喷僻倪药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第27页，共34页。生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基 坚尔篡捉蹄会群醒疫亚扼焰肝吵蔼硝矛馏手眷屉喂减维译砾有允焉污烹假药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第28页，共34页。苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 非鞭随症竭难锡仇嫂歹稠懊狡倒椿巾诫彝揖颗扰风祁磐菱刺仲桥窟技蠕鸳药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第29页，共34页。Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 掌赶痒壹唬嗣簇两帖酱署

15、包庚钡戌瑚茂仅嘶圾窄神性挤疤宰莲炸糠厚虞迷药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第30页，共34页。Atracurium的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。伍狱貉仁饲涸钒多熟咐燕履父攀吧布瑟常事滋烟预雅佣操法怜泰夹廷装粮药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第31页，共34页。军冤抄熬彦门仙棚窘壳裹椅傀童塞泥拜笋秒儿求光示简嘱梳希澳瓷栓礼舔药物化学 抗胆碱药药物化学 抗胆碱药第32页，共34页。泮库溴铵Pancuronium Bromide1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R 割