DNA甲基化与癌症共36页课件

1、DNA甲基化与癌症16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。DNA甲基化与癌症DNA甲基化与癌症16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。 DNA甲基化与癌症福建医科大学 李丹 DNA甲基化DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。其特点有：DNA甲基化是重要

2、的表观遗传修饰 主要发生在DNA的CpG岛 通过DNA甲基转移酶（DNMTs）来完成 可分为高甲基化和低甲基化“课堂是教育教学的主阵地，提高教育质量必须首先提高课堂教学质量。” 袁贵仁 中学历史教学在国民教育中以其自身的特点承担着传承优秀民族文化思想、提高国民素质的重任。但在实际的中学教学中历史教师却倍感无奈。历史成为“鸡肋”，食之无味又欲弃不能，于是“副科”“枯燥”成为它的代名词；而历史教师的地位就只能用“尴尬”来形容了。怎样在如此“惨烈”的环境下提高教学效果，发挥它的优势，取得骄人的成绩？本人觉得历史教师应从自身做起，找出教学中的亮点，改进方法才能把学生的目光从“主课”上吸引过来。已往有不

3、少好的方法如歌曲、对联、漫画等，但我们还可以秀出更多的亮点优化课堂，运用科学发展观创新历史教学。 一、教学导入的多样化 所谓“凤头、豹尾、猪肚”，漂亮而短小精悍的导语能统领全文直至渐入佳境。 1.说文解字 即运用司空见惯、耳熟能详的常用语作出新的解释或探究其原义，吸引学生的有意注意。比如“笨蛋”一词，在现代人看来等同于白痴，指智商极其低下的人。但其原义却并非如此，更与智商毫无关系。在说文解字光雅?释草中均作出介绍：“笨”是竹子的里层，是竹子杀去青皮后留下的部分。后称史书为“竹白”，到魏晋时已转成笨重之意，但仍和智商高低没有联系。东晋时道教领袖葛洪才将“笨人”与智商挂钩，清代“笨”慢慢和“蛋”组

4、合形成“笨蛋”一词。这样引导学生学习东汉的蔡伦造纸抑或中国造纸术这一专题。 就是用一两个词高度概括本节课的内容，起到一斑窥豹、一叶知秋的效果。如讲授洋务运动一节时，可先提炼出三个词：“自救”“中体西用”“近代化”。通过“自救”了解作为统治阶级的地主面临内忧外患时，洋务派希望通过学习外国的先进技术，兴办军事企业、民用企业、新式学堂、创建新式海军以达到“自强”“求富”的目的。而实际上完全是一场对内镇压、对外抵抗、维护封建统治的自救运动。由于地主阶级的局限性，洋务派不可能认识到致使中国两次鸦片战争失败的根本原因不光是技不如人，而最关键的是封建制度的腐朽性，所以“中体西用”成为这场运动最终破产的根本原

5、因所在。 3.对联式导入 对联如何推陈出新更合理地应用？如下对联： 上联：农耕文明成熟，工业文明萌动，明清国力臻鼎盛； 下联：天朝上国梦迷，中外关系逆转，近代前夜现危机。 横批：长河日落 繁盛的古代帝国与近代的屈辱、没落形成鲜明的对比。以一种荡气回肠的悲歌、挽联展现在大家面前。如此绝妙的景象用在中国近代现代史的第一堂开篇之作中较为合适、妥当。可见能承上启下、温故知新的才是最佳选择。 4.借助图片创设新情境 这种图片应该能诠释整节课的内容，再配以相应的设问，使内容与导入融为一体，相得益彰，贯穿始终。比如中日关系专题，可以通过一组图片来分析：图一“汉委奴国王金印”，图二唐鉴真东渡，图三近代日本在旅

6、顺、南京大屠杀，图四日本前首相小泉纯一郎参拜靖国神社，图五一位日本老兵在卢沟桥上长跪不起，图六中日邦交正常化及百姓从日本购买日用品。如此一组图片足以说明中国与日本之间的关系变化及趋势，而学生亦能从中自己总结出这一专题的相关知识点，省时省力，事半功倍。 二、融入生活、感受生活 高考新理念呼唤课程学习回归生活，与社会生活相关联，贴近学生生活和社会实际，多创设生活情境，使学生感觉历史就在自己身边，亲切如品茶醇香、惬意。 比如：英国公布了“脱欧”公投的最终结果：英国脱离欧盟。这次公投不仅决定着欧盟整体的命运，也会对中英乃至中欧关系带来诸多影响。中国人赴英留学一年能省数万元。如果脱欧，英镑汇率势必大跌，

7、那对于去英国留学和旅游的人来说，算是一大利好。花旗估计，若英国脱欧，英镑对美元或累跌10%至20%。按在英留学一年学费1.5万英镑、生活费1万英镑计算，可能因此一年节省2.4万4.8万元人民币。 三、亮出史学新观点 教学中加入一些新的观点可以满足求知欲，调节课堂气氛。对于教材的观点可从多个角度分析提出一些新视角，比如： 1.明清历史定位，教材认为明清时是中国封建社会渐趋衰落的时期，而史学界认为明清时期是中国农耕文明高度发展时期。 2.对鸦片战争的影响，不仅强调它是中国半殖民地半封建社会的开端，而且着重强调使中国独立发展的道路被迫中断，改变了中国传统的社会经济。 四、感受名师大家之言 近几年流行

8、的百家讲坛是大家喜闻乐见的：易中天品三国、于丹感受老子、听纪连海讲清史，还有“史上最牛历史老师”袁腾飞的两宋风云等。他们深厚的历史学功底和独到的见解深深吸引着众多渴求知识的目光。 总之，历史教学过程中可以通过科学发展的观点引入最新的教学方法创新课堂、优化教学，唯有如此才可以改善当前不利的环境，更好地发挥优势完成肩负的神圣历史使命。 对于内地西藏班(校)的藏族学生来说，学习数学一直是他们感到头痛的事情采用有效的教育方法和手段，帮助藏族学生提高数学学习成绩，顺利地完成学业，不仅是每个教育工作者的职责，而且具有重大的社会意义本文试图运用“成功教育”理论，探讨内地西藏班的数学教学规律 一、认清藏族学生

9、特点，帮助学生铲除学习障碍 我校学生都是来自西藏他们分别经过小升初考试和中考，经过选拔被我校录取他们是同龄人中的佼佼者他们中的大部分学生学习目的明确，学习认真刻苦，主观上有努力获取成功的愿望他们形象思维能力较强，逻辑和抽象思维能力较弱，部分学生自卑感强，忍受挫折的能力比当地孩子差，加之生活环境的差异过大，基础知识不扎实，故而大部分藏族学生学习数学的积极性不高、困难很多我们应认识到藏族学生的这些特点，尊重他们的个性特征，力求让每个学生做到扬长避短，帮助学生铲除学习过程中的各种障碍，相信他们通过努力就能获得成功 二、实施鼓励性评价，帮助学生找回自信 实践证明，一个人只要体验一次成功的欢乐和胜利的喜

10、悦，便会激起无穷的意志和力量，这充分表明成功对学生的发展具有激励作用肯定成绩就是根据学生的实际情况正确评价其学习成果，赏识其微小进步，多鼓励，少批评，多肯定，少否定，从而激励学生学习 在长期的数学教学工作中，教师要把握激励的时机，及时恰当地表扬学生，让他们通过自身的情感体验，树立坚定的信心，从而在愉悦的数学学习中体验、享受学习的成功 三、营造良好的教学环境，为学生提供尝试成功的机会 1.创造宽松、和谐、合作、民主的课堂气氛 民主开放、和谐融洽的教学氛围是促进学生获得成功的催化剂.我们应该在教学中努力营造民主、平等、和谐、愉悦的教学氛围一个轻松愉悦的课堂离不开学生的积极投入，而学生的积极投入又离

11、不开教师的鼓励所以教师要鼓励学生善思多问，敢于发表不同的见解，允许学生“别出心裁”、“标新立异”，鼓励学生从不同的角度发现问题、思考问题对一时学不好的学生，教师应付出更多的关心、爱护，尊重他们的人格，维护他们的自尊心 2.创设情境，激发兴趣，让学生享受学习之乐 由于特殊的文化背景，藏族学生普遍形象思维优于抽象思维，根据这一特点，在教学中，注重实施情境教育，发挥藏族学生善于形象思维的特长，以形象思维帮助学生进行抽象思维，激发其学习数学的兴趣，可收到较好的教学效果 3.铺设台阶，引导探索，让学生享受攀登之乐 教学中，恰当的铺垫，可以减缓坡度分解教学过程，分散教学难点，让学生在已有的水平上，通过努力

12、，理解、掌握知识如，“函数概念”、“函数的单调性”等，可以先复习初中学过的函数定义、性质在讲授一元二次不等式时，可以从二次函数的图象出发，帮助学生理解二次函数、一元二次方程、一元二次不等式之间的关系，进而探索不等式ax2+bx+c0和ax2+bx+c肿瘤细胞具有以下特征：1.逃避细胞死亡( resisting cell death ) 2.对生长抑制信号不敏感( evading growth suppressors )3.诱导新血管生成( inducing angiogenesis) 4.无限的复制潜能（enabling replicative immortality)5.组织浸润和转移（ac

13、tivating invasion and metastasis)6.持续的增殖信号（sustaining proliferative signaling)近几年的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡INK4a /ARF 基因启动子区域的甲基化使p14ARF 表达下降MDM2 表达上升结合p53使p53发生蛋白质水平的降解使细胞逃离p53引起的凋亡（p14ARF的作用是抑制MDM2表达）1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体

14、，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡BNIP3 启动子区高甲基化引起BNIP3 表达沉默导致细胞逃避缺氧时的凋亡2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重 要。正常情况下：p16蛋白CDK4 /6结合CDK 复合物与周期蛋白D结合阻止pRb不能磷酸化促使未磷酸化的pRbE2F结合阻止细胞从G1期进入S 期起到抑制细胞生长的作用2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制DNA甲基化发生时：p16 基因的启动子区域甲基化p16 蛋白表达受到抑制TGF生长抑制信号通路失去作用肿瘤细胞异常生长

15、在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制新血管的生成是癌症发生中重要的步骤，新血 管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长因子(VEGF) 来诱导血管生成组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3）抑制金属蛋白酶的活性与VEFGR2 结合阻止血管生成肿瘤细胞中TIMP3 的下调有一部分原因是由于启动子区域的甲基化引起的4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关

16、；端粒酶可以利用RNA 逆转录DNA，解决DNA 复制时末端缺失的问题；正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶；端粒酶的重要组成部分人端粒酶逆转录酶(hTERT) 的活性与端粒酶活性高度相关。4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制DNA甲基化发生时：启动子区域特异性位置甲基化人端粒酶逆转录酶（hTERT）激活端粒酶活性升高癌细胞无限复制潜能激活既往认为hTERT 的激活依赖于启动子区域的甲基化，是至今唯一发现的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明，引起hTERT激活的启动子甲基化有位置特异性，即与启动子特定部位的甲基化及相关区域整体的非甲基化相

17、关5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这方面的研究进展迅速，细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关正常情况下，由-连环蛋白把-连环蛋白和E-cadherin 固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的氮胞苷( DNA 甲基化酶抑制剂) 可以上调E-cadherin的表达转移的癌细胞E-cadherin 普遍表达下降5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制KiSS-1 是近年发现的一个重要的肿瘤转移抑制基因KiSS-1促进E-cadherin 表达抑制IV 型胶原酶抑制肿瘤转移启动子甲基化所导

18、致的KiSS-1 表达抑制在胃癌、膀胱癌、肝癌的转移中都有重要的作用5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制抑癌基因LZTS1在一项针对乳腺癌的研究中发现，抑癌基因LZTS1 的启动子甲基化所导致的表达下降与乳腺癌的淋巴结转移相关 LZTS1 启动子区甲基化引起的表达下降在前列腺癌、非小细胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都与预后不良相关5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制DFNA5 是一个新发现的乳腺癌相关基因DFNA5甲基化后，其表达抑制正常情况下可以促进细胞淍亡导致肿瘤细胞转移几率增大6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机 制大部分的癌细胞不需要外界的生长刺激因子的作用就可以完成增殖

19、，原因是细胞内的信号转导通 路发生了变化，导致促增殖因子作用的增强。 SFRPs基因家族编码的蛋白抑制Wnt 通路6.DNA甲基化与肿瘤细胞持续的增殖信号的机 制DNA甲基化发生时：SFRPs 的启动子区域的高甲基化SFRPs 表达抑制刺激细胞分裂促进Wnt 通路的过度激活因而细胞在不需要外界生长刺激因子的作用下就可以不断增殖7.microRNA的高甲基化与癌症microRNAmicroRNA( miRNA) 是细胞内一种重要的非编码RNA，其功能主要是通过与mRNA 的3UTR 序列互补结合而抑制mRNA 的翻译。miRNA 在调节细胞内的蛋白质表达水平过程中发挥重要的作用7.microRN

20、A的高甲基化与癌症已发现多种miRNA 在肿瘤细胞中因启动子区高甲基化而导致转录抑制。 这些miRNA 的靶基因中包含一些促分裂增殖的癌基因。 miRNA 表达下降使这些癌基因编码的蛋白质表达升高，从而加速肿瘤的发生发展。7.microRNA的高甲基化与癌症在结肠直肠癌细胞系HCT-116 中：miR-124a 的启动子区异常高甲基化miR-124a 表达减少导致其靶基因CDK6 过表达促进肿瘤发生7.microRNA的高甲基化与癌症在急性髓样淋巴瘤中：miR-193a的启动子区异常高甲基化miR-193a 表达减少其靶基因c-kit 过表达促进肿瘤发生7.microRNA的高甲基化与癌症 乳

21、腺癌中，miR-355 可以抑制乳腺癌细胞的转移，因为miR-355 可以抑制SOX4 基因表达引起的细胞外基质的酶解。 miR-129-2 是另一个和SOX4 表达沉默有关的miRNA，在结肠直肠癌和胃癌中都发现了miR-129-2 的启动子区域高甲基化现象。DNA 去( 低) 甲基化与癌症与癌症发生过程中DNA 的甲基化不同，DNA的去甲基化包括：1. 特定基因的甲基化水平降低2. 基因组范围整体DNA 甲基化的降低2.1 影响染色体稳定性和基因组完整性2.2 影响重复序列的表达DNA 甲基化与癌症的诊断表观遗传学的改变是细胞癌变的重要特征之一，因此，细胞DNA 甲基化的变化可以作为癌症早

22、期诊断的重要依据细胞DNA甲基化水平的检测: 甲基化特异的PCR 技术( methylation-specific PCR，MSP) 由于MSP 的高敏感性，对于癌症的早期诊断鉴别非常有利DNA 甲基化与癌症的诊断DNA 甲基化与癌症的诊断的优点：稳定性好；有组织特异性；易于检测；且其异常程度常与癌症的进展相关DNA 甲基化与癌症的诊断在许多癌症中都已经发现了癌症相关基因甲基化水平的改变：如外周血细胞的DNA 低甲基化与膀胱癌的发生密切相关CDH13、MYOD1、MGMT、P16INK4b 和RASSF1A 基因的甲基化水平在常见的膀胱癌、直肠癌、肺癌、肝癌等细胞中都表现出了明显的改变 在非小细胞肺癌中，TFPI-2 基因的甲基化通常意味着较差的预后DNA 甲基化与癌症治疗 与基因的突变不同，表观遗