间质性肺疾病和结节病课件

1、间质性肺疾病和结节病interstitial lung disease& sarcoidosis南方医院呼吸科佟万成一、概 述肺间质疾病的概念 interstitial lung disease,ILD 是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease ,DPLD）肺间质的概念肺间质：是指肺泡间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴组织。正常的肺间质包括两种成分：细胞和细胞外基质。肺实质：各级支气管和肺泡结构。发病机制 病因肺泡上皮细胞和血管内皮细胞肺泡、间质、血管炎炎症细胞、免疫效应

2、细胞进入肺内并释放介质炎症发展成纤维细胞活化，增殖及产生胶原和细胞外基质肺间质纤维化。肺间质疾病的分类 依病因分类病因明确的ILD职业/环境相关的ILD 无机粉尘(矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺等) 有机粉尘/外援性过敏性肺泡炎、空调湿化器肺、有害气体/烟雾( 二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物 烟雾、烃化 氧化物、二异氰甲苯和热原树脂)药物/治疗相关的ILD 抗肿瘤药物(博莱、丝裂霉素、白消胺、氨甲碟呤) 心血管药物(胺碘酮、肼苯达嗪) 抗生素及化学药物相关(呋喃妥因、水杨酸偶氮磺胺吡啶) 口服避孕药 海洛因、阿片、非甾体类抗炎制剂 口服降糖药物 抗痉挛药(大仑丁、酰胺咪嗪) 高浓度氧疗 放射

3、线照射 误服百草枯 其它(青霉胺、秋水仙碱、金制剂、三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡)肺感染性的ILD：血播肺结核、PCP、病毒性肺炎慢性心脏病相关性的ILD：左心室功能不全、左至右异常分流ARDS恢复期癌性淋巴管炎慢性肾功能不全相关的ILD移植物排斥反应相关的ILD 依病因分类病因未明的ILD原发性肺疾病的ILD 特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia)(1978) 特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎(IPF/UIP) 急性间质性肺炎(AIP) 特发性非特异性间质性肺炎(INSIP) 特发性脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎间质性肺病(DIP/RB

4、ILD) 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)结节病肺淋巴脉管平滑肌瘤病(LAM)胶原血管病相关的ILD: RA, PSS, SLE, PM/DM, Siogren综合征, MCTD, AS肺血管炎相关性的ILD: Wegener肉芽肿， Churg-Strauss综合征 微小多血管炎(MPA) 坏死性结节样肉芽肿病(NSG)淋巴增殖性疾病相关性的ILD: 淋巴细胞间质性肺炎(LIP) 淋巴瘤样肉芽肿遗传性疾病相关的ILD: 家族性肺纤维化、结节性硬化病、神经纤维瘤病、 Hemansky-Pudlak综合征、Nieman-Pick病、Gaucher病、Weber-Christian病其它I

5、LD: 免疫母细胞性淋巴结病、 支气管中心性肉芽肿、 Langerhans组织细胞增生症(LGH)、 淀粉样变性肺间质疾病的诊断 一、临床表现 症状：进行性气短和干咳，不同程度的乏力，食欲不振，体重减轻和关节痛等。体征：早期无阳性所见，可见杵状指（趾）Velcro音（吸气时、双肺底）晚期，型呼吸衰竭。 肺间质疾病的诊断 二、影像学检查 磨玻璃样阴影（肺泡炎）双肺显示弥漫性斑点结节状，网状或网状结节状阴影蜂窝肺。HRCT对早期肺纤维化及蜂窝肺有很大的诊断价值。 肺间质疾病的诊断 三、呼吸功能检查 限制性通气功能障碍：肺活量和肺总量减低，残气量随病情进展而减低。 肺顺应性差 弥散功能早期降低中晚期

6、出现通气与血流比例失调，因而出现低氧血症，并引起代偿性过度通气导致低碳酸血症。肺间质疾病的诊断 四、支气管肺泡灌洗 五、血液检查 诊断价值有限。但血清血管紧张素转换酶 检查对结节病诊断抗中性粒细胞浆抗体对韦格内肉芽肿的诊断意义较大。六、肺活检 确诊的重要手段创伤性大，患者难以接受 。特发性肺纤维化（idopathic pulmonary fibrosis, IPF）一、概述特发性肺纤维化：最常见的、原因不明的慢性间质性肺疾病。欧洲学者称其为隐原性致纤维化性肺泡炎(CFA)。 特发性间质性肺炎中病理表现为普通型间质性肺炎（UIP）的一种独立的疾病。二、病因和发病机制 不明病因巨噬细胞趋化中性粒细

7、胞至肺泡：破坏肺泡壁 局部淋巴结识别病因抗原特异性淋巴细胞克隆性增生增生活化的淋巴细胞再循环到肺脏启动特异性免疫反应。 三、临床表现 男女发病率相仿，好发40岁以后，起病隐袭。 最突出的症状：进行性呼吸困难，尤其是活动后呼吸困难更为明显。 其它：不同程度的咳嗽，食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等症状。 后期：呼吸浅快，发绀；体征：吸气时双肺中下野可闻及Velcro音，杵状指（趾）四、实验室和特殊检查胸部影像学 双肺可见弥漫性间质病变阴影，以中下肺野边缘部位为著。 早期为磨玻璃样变化，随后出现结节与网状影。结节大小不等，可分为粟粒(直径50岁 不能解释的进行性呼吸困难疾病时间3个月双下吸气相细罗音

8、（干性或Vecro 音）IPF /寻常型间质性肺炎(UIP)受累肺为斑片状常缺乏肉芽肿样改变IPF /寻常型间质性肺炎(UIP)六、治疗糖皮质激素免疫抑制机肺移植对症治疗肺泡蛋白沉积症 ( Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP ) 肺泡及细支气管中沉积着一种无一定形状、不可溶性的蛋白性物质，此物质富含磷脂。不会刺激肺泡产生炎症过程，肺纤维化极其轻微。 病因未明，1958年Rosen等作为独立疾病报道经肺活检及尸解证实27例，有病理学家认为可能是由于环境因素所致。 病理学特征：肺泡内充满过碘酸雪夫(PAS)反应阳性的蛋白样物质，含有大量的脂质。 临床特点：起病初期

9、发热，继之间歇期，继而气促、咳嗽、咳痰 胸部影像学特征性改变：双肺野呈现“网眼” 状及“地图”样改变 血清乳酸脱氢酶升高肺泡蛋白沉积症 (PAP )概况先天性PAP ( congenital PAP, CPAP): 非常少见，主要婴儿，常染色体隐性遗传获得性PAP ( acquired PAP )=特发性( idiopathic PAP, IPAP) 占PAP 90，无家族史， 有部分继发于另一种疾病或与另一种疾病相关。继发性PAP ( secondary PAP) ：病因主要有 肺部感染：星形放线菌、结核分支杆菌、细胞内鸟型分支杆菌、 卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒 血液系统恶性肿瘤以及其他改变患

10、者免疫状态的疾病： 淋巴瘤、白血病、HIV感染者少数可发生PAP 矿物和化学物质的吸入：吸入二氧化硅、铝粉、杀虫剂的患者 具有PAP的病理特征，故推测无机粉尘或烟雾吸入可致肺泡蛋白沉积症 PAP分类肉眼观： 肺大部实变，重量增加，胸膜下黄色斑块，切面可见不溶性黄色液体渗出，如无并发肺部感染，胸膜表面光滑，无蜂窝肺。显微镜下： 肺泡及细支气管腔内充满无定形、PAP染色阳性富磷脂物质。肺泡隔正常或肺泡隔细胞数目增多，肺泡隔无明显纤维化，肺泡腔内除具有巨噬细胞外，无炎症表现。部分PAP病例反复发生肺炎其肺泡活检亚急性、慢性炎症表现。不溶性肺泡物质中： 常可发现大巨噬细胞，其胞质PAP染色阳性，巨噬细

11、胞陷入不可溶的肺泡物质中，最终死亡，形成“鬼影细胞”电镜下： 肺泡型细胞、肺泡腔、巨噬细胞内均可见许多电子密度的层状体，由环绕的三层磷脂构成，其成分为肺泡表面活性物质。肺泡蛋白沉积症 PAP病理BALF：外观： 牛奶状或米汤状，质地如淤泥，比重高，常20分钟内沉至有生理盐水的瓶底。检验： 肺泡内蛋白样沉积物可溶性很低，不为胰蛋白酶、乙酰半胱氨酸及肝素所降解。可溶性成分： 血清蛋白质：为主，其中IgG显著升高，X微球蛋白显著降低 糖蛋白 磷脂细菌、真菌、分支杆菌、病毒培养均为阴性肺泡蛋白沉积症 PAP病理发病年龄：新生儿72岁，最多见2050岁性别：男:女2:14 :1发病率：0.5/百万，美国

12、每年有几百万人被诊为PAP转归： 1/3: 进行性加重，严重者死亡，大部分患者死于低氧血症， 继发肺部感染 1/3: 呈稳定状态 1/3: 临床表现可有所改善，可能为疾病本身的自然缓解继发性PAP： 有报道合并血液系统恶性肿瘤：如淋巴瘤、白血病，尤其骨髓疾病 (慢性骨髓性白血病合急性骨髓性白血病) 有机尘吸入： 免疫抑制患者继发感染肺泡蛋白沉积症 PAP自然病程多数PAP患者起病隐匿，气促：最常见（5279）， 通常中等强度活动后发生，以后进展至休息时亦感气促咯血、胸痛、乏力：可出现低热：约1/3病例咳嗽、咳痰：大部分有咳嗽，痰呈乳白色泡沫状，有时见块状、 胶冻状或管型咳出。体征：常不明显 肺

13、受累部位可闻及吸气相裂帛音是最常见（50）， 晚期病例可出现中心性或外周性紫绀， 约有1/3病例可有杵状指。 肺泡蛋白沉积症 PAP临床表现肺泡蛋白沉积症 PAP-影像学表现 胸片 表现与临床不平行 主要以肺腺泡为基本单位的肺泡实变-即显示散在的结节状边缘模糊的阴影，并有融合成片状阴影的趋势。 病变进展则呈大片磨玻璃样致密阴影和微小结节，以肺野中央部较多，自肺门向外放射，形如“蝶翼”，酷似肺水肿。有文献报道统计： 双侧对称性表现的病例占总数的5070， 有20的病例可两侧不对称，也有单侧肺叶受累者。 可有支气管含气像。 肺窗: 示肺纹理增多，肺门重于周边，肺底部重于上部， 双肺野呈现“网眼”

14、状及“地图”样改变， 双肺实质及间质弥漫分布斑片状密度影，边缘模糊，密 度不均，其内可见充气的支气管影像。 于病变周围有散在斑片样低密度肺气肿。 这主要是肺泡内蛋白物质不均匀充盈沉积，导致肺腺泡 性实变，使病变周围肺组织形成代偿性肺气肿。 肺泡蛋白沉积症 PAP-影像学表现 CT病变显示更加清晰，双肺斑片阴影，磨玻璃影呈边界清楚的地图样分布，其间可见网格状影（碎石路征 crazy-paving），网格影大小一致、均匀、边缘光滑。网格影的形成有两种看法： 一是由淋巴细胞和巨嗜细胞浸润及水肿导致的小叶间隔增厚所致，小叶间隔增厚的密度高于实变区肺泡蛋白样物质的密度，故网格状影仅见于磨玻璃影中； 二是

15、认为细网线影多为肺泡实变，其次为间质纤维化，或两者都有。 肺泡蛋白沉积症 PAP-影像学表现 HRCTPAP05.3.17CMV05.1.1105.4.4常规检查：WBC和分类常正常 乳酸脱氢酶常增高(均高于正常值253倍)，但sGOT正常血清SP-A, SP-D增高肺功能：轻度限制性通气功能障碍。 TLC ，VC ， DLco， DLco/VA轻度， DLco TLC ，VC 动脉血气： PaO2 , SO2 , PaCO2 pH正常 运动后， PaO2 进行性， 吸入FiO2100时，分流20(特征性改变，其它肺内DPLD为8.9)预后：PaO270mmHg 或 P(A-a)O2 40mm

16、Hg，病程可能自然缓解肺泡蛋白沉积症 PAP-实验室检查痰液及BALF检查： 过碘酸雪夫(PAS)染色阳性(支气管扩张、感染等) 奥辛蓝(Alcian)染色阴性 胶体铁染色为多染性 Masson三色法染为桔黄色， 光镜：嗜酸性颗粒背景上可见弥漫分布的大的、无细胞的、嗜酸性小体 大量无一定形状的碎片， 常伴有PAP染色呈深红色、细胞浆明显、非常大的巨噬细胞 当存在中性粒细胞。淋巴细胞增多应警惕存在感染、自身免疫反应 电镜：肺泡内碎片中存在大量浓缩的层状髓磷脂和其他层状体肺泡蛋白沉积症 PAP-实验室检查支气管肺泡灌洗：经支气管镜：每次20004000ml分肺段进行全肺灌洗：经Carlens双腔管

17、，总量1012L， 合并症：气体交换障碍， 肺活量减少， 灌注生理盐水流入对侧肺， 肺不张， 低血压， 液气胸， 支气管痉挛， 肺炎肺泡蛋白沉积症 PAP-治疗肺泡蛋白沉积症 PAP-治疗GM-CSF缺乏者可用GM-CSF替代治疗骨髓移植胰蛋白酶雾化液肝素及乙酰半胱氨酸肺泡蛋白沉积症 PAP-治疗其它弥漫性间质性肺疾病1.结缔组织病所致肺间质疾病2.药物性肺间质病3.组织细胞增多症X4.慢性嗜酸细胞性肺炎5.肺出血肾炎综合症6.特发行肺含铁血黄素沉着症7.外源性过敏性肺泡炎韦格内肉芽肿 是一种坏死性肉芽肿的病变伴有血管炎。典型表现为呼吸道、肺病变及肾小球肾炎的“三联征”；血清抗中性粒细胞胞浆抗

18、体（ANCA）阳性对诊断有意义。胸部X线可表现为肺内多发浸润或结节影，呈多变性，其内可出现空洞，继发感染可形成肺脓肿。治疗的主要方法是应用糖皮质激素和免疫抑制剂。特发性肺含铁血黄素沉着症 临床表现: 反复发作的咳嗽，气促，咯血和继发性缺铁性贫血。主要见于儿童，成人仅占20%。 急性发作期症状主要由肺出血所致，患者可有咳嗽，咯血，呼吸困难，苍白，心悸，发绀等。 慢性期可表现为贫血、乏力、咳嗽、咯血、低热，并可见杵状指和脾肿大。病情反复发作可致肺纤维化及肺心病。 肺功能多呈限制性通气功能障碍； 胸部X线急性期多为双肺野弥漫小斑点状阴影，或广泛间质性肺炎的所见。以肺门周围和中下野为多，可融合成大片或

19、絮状阴影。慢性病例呈广泛纤维化影像。朗格汉斯细胞肉芽病 特点：本病亦称嗜酸性肉芽肿或组织细胞增多症X；树突细胞转化而成的朗格汉斯细胞形成肉芽肿；侵入肺、骨骼等部位引起此病。 临床表现：20-40岁男性患者多见；常有重度吸烟史。部分患者可见骨骼（长骨、颅骨；下颌骨）的灶状破坏。常并发气胸；少数合并尿崩症。 胸部X线：可见肺野内边缘模糊的网状、片状密度增高影；其间有泡性肺气肿所致的小透亮区。也可见弥漫性散在结节影。 治疗：糖皮质激素和细胞毒药物有一定疗效。外源性过敏性肺泡炎(EAA) 病因 外源性过敏性肺泡炎多数是在工作场所吸入了植物或动物的有机粉尘所引起。发病机制抗原-抗体复合物所引起的第III

20、型变态反应。类似感染性肉芽肿疾病，初期以淋巴细胞浸润为主，以后形成肉芽肿，符合迟发型IV型变态反应为主的病理改变。临 床 表 现一 急性型 吸入抗原后48H，出现全身倦怠，恶寒，发热，同时伴有干咳和呼吸困难。查体两肺可闻及捻发音，重症可有发绀。脱离抗原后12左右，大部分病例的上述症状开始缓解，有的病例症状可持续一周以上。二 亚急型 一般由急性发展而来，咳嗽及吸呼困难持续，可有发绀。症状可持续数日或数周，主要由未能脱离吸入性抗原所致。三 慢性型 发病较隐袭，轻度咳嗽，可有少量痰液，多数病例常被诊为急、慢性支气管炎。气短进行性加重，甚至不能参加劳动，发展为慢性肺间质纤维化。杵状指（趾）少见。实验室

21、和特殊检查 一、血液检查 急性型患者外周血中性粒细胞和淋巴细胞常升高；血沉加快；C反应蛋白和类风湿因子可阳性；血清免疫球蛋白亦可升高。 二、 肺功能检查 肺活量、FEV1.0，PaO2降低，肺弥散功能降低；慢性型肺活量明显降低，并有不可逆性的限制性通气和弥散功能障碍。三、支气管肺泡灌洗 BALF中细胞总数增加，淋巴细胞增高为主；主要是T淋巴细胞；在T淋巴细胞中多数为抑制性T细胞（CD8+）故CD4+/CD8+常小于1。四、 特异性抗体检查 五、 抗原皮肤试验 实验室和特殊检查 六、胸部影像学 磨玻璃样改变，粟粒样阴影 间质性病变的影像。 急性发作时很似肺水肿的X线改变，两侧出现多数腺泡状，边缘

22、模糊的小圆形影像，全肺野可见到微小的点状或条状影。 慢性经过或反复发作病例 弥漫性肺间质纤维化的X线特征，甚至出现蜂窝样阴影。诊 断（1）有吸入有机粉尘的病史；（2）发热；咳嗽；呼吸困难；两肺底部闻及捻发音；（3）胸部X线呈磨玻璃样及微细颗粒状阴影；弥漫性网织或小结节影（4）以弥散功能障碍为主并限制性通气功能障碍；（5）血清沉淀反应阳性；（6）BALF中淋巴细胞明显增高CD4/CD81等。必要时可慎重进行吸入激发试验。肺活组织检查可提高确诊率。 鉴 别 诊 断急性型 主要和支气管哮喘进行鉴别。慢性型 主要和IPF进行鉴别。治 疗 呼吸困难、发绀者应予吸氧。 抗生素可酌情使用；以防继发感染； 糖

23、皮质激素治疗：重症和亚急性肺泡炎伴明显症状和肺功能损害的病例；对已形成的纤维化；蜂窝肺无效。结 节 病sarcoidosis病因和发病机制 不明病因T辅助细胞1/T辅助细胞2（Th1/Th2 ）自身免疫反应病程：肺泡炎阶段非干酪性坏死肉芽肿形成间质纤维化很多结节病患者肉芽肿炎症可以完全消散，主要因为TH1免疫反应有效地消除了未明抗原。病 理 初发阶段为单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎、累及肺泡壁和间质。结节病的病理特点是非干酪样坏死性类上皮肉芽肿，可见上皮样细胞聚集，其中有多核巨噬细胞，周围有淋巴细胞。在巨噬细胞的胞浆中可见有包涵体，如卵圆形的舒曼（Schaumann）小体，双折光

24、的结晶和星状小体（Asteroid）。临 床 表 现胸内结节病 肺门、纵隔淋巴及肺实质受累最为常见、约占90%以上。可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。肺外结节病 眼：虹膜睫状体炎，角膜、结膜炎； 皮肤：结节性红斑、各种皮疹； 淋巴结：肿大；肝脾肿大；高钙血症等实验室和特殊检查 一 血液检查 活动进展期可有白细胞减少；贫血；血沉增快。近半数患者血清球蛋白增加白蛋白减少。血钙增高；血清碱性磷酸酶（AKP）增高。血清血管紧张素转换酶（SACE）增高（正常值为17。634U/ml）。二 结核菌素试验 约2/3的结节病患者对5IU的PPD皮肤试验无反应或是呈弱反应。三 Kveim抗原试验 阳性率75%85%。因无标准抗原；应用受限。实验室和特殊检查 四 支气管肺泡灌洗液检查 CD4+、CD4+/CD8+比值明显增加。 五 活体组织检查 取皮肤病灶、淋巴结和经纤维支气管镜