药剂学课件第十四章 流变学基础

1、药剂学课件第十四章 流变学基础 粉体流动性的影响因素与改善方法有那些？ 影响因素：粒子的形状、大小、粒度分布、表面状态、密度、 空隙率、粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等。改善方法：适当增加粒子大小、改善粒子形态、控制粒子湿度、加入适当的润滑剂、助流剂。复习2流变学研究范畴研究切变应力与切变速度之间的关系，牛顿流体与非牛顿流体的特征，流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等的剂型设计、处方组成、质量控制等进行评价。讨论流变学理论对于具有粘性与弹性双重特性的物体或分散体系的作用 内 容 纲 要3第一节 概述 流变学（Rheology）来源于希腊的Rheos (Stream, 流动），由Bi

2、ngham和Crawford为了表示液体的流动和固体的变形现象而提出来的概念。流变学主要是研究物质的变形和流动的一门科学。一、流变学的基本概念（一） 流变学研究内容4变形主要与固体的性质相关。对某一物体外加压力，其内部的各部分的形状和体积发生变化，称为变形。对固体施加外力，则固体内部存在一种与外力相对抗的内力使固体恢复原状。此时在单位面积上存在的内力称为应力（Stress）。5由外部应力而产生的固体的变形，如除去其应力,则固体恢复原状，这种性质称为弹性。这种可逆性变形称为弹性变形。非可逆性变形称为塑性变形。流动表示液体和气体的性质。流动的难易与物质的粘性有关，流动也视为一种非可逆性变形过程。某

3、一种物质对外力表现为弹性和粘性双重特性（粘弹性）。6 河道中流水，水流方向一致，水流速度不同，中心处的水流最快。因此在流速不太快时可以将流动着的液体视为互相平行移动的液层。（二） 切变应力与切变速率由于各层的速度不同，便形成速度梯度du/dy（切变速度），这是液体流动的基本特征。 7有速度梯度存在，流动较慢的液层阻滞着流动较快液层的运动，所以产生流动阻力。为了使液层能维持一定的速度梯度运动，就必须对它施加一个与阻力相等的反向力。在单位液层面积（A）上所需施加的这种力称为切变应力，简称切变力（shearing force），以S表示。速度梯度，以D表示。切变应力与切变速度是表证体系流变性质的两个

4、基本参数。8意义：可以应用流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等的剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等进行评价。如制备医用的膏剂、糊剂时必须调整适当的粘稠度和铺展性，才能使其制剂达到良好的重现性。物质的流变性可以分两类：一种为牛顿流变学，另一种为非牛顿流变学。其决定因素在于物质的流变性是否遵循牛顿的流变学法则。二、流变学在药剂学中的应用9流变学理论影响混悬液中分散粒子沉降时的粘性及经过振荡，从容器中倒出混悬剂时的流变性质的变化。因此，在制备混悬剂时考察流变学性质非常重要。混悬液在静止状态下所产生的切变应力，如果只考虑悬浮粒子的沉降，由于其存在的力很小，故可以忽略不计。但是，经过振摇后把制剂从

5、容器中倒出时可以观察到存在较大的切变速度。 （一） 流变学在混悬剂中的应用10混悬剂在贮藏过程中切变速度小，显示较高的粘性，切变速度变大，显示较低的粘性。混悬剂在振摇、倒出及铺展时能否自由流动是形成理想的混悬剂的最佳条件。处方组成：图14-2，用西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠，甘油做助悬剂的比较实验。结果：甘油的粘性作为悬浮粒子的助悬剂较为理想。11 12 触变性物质在静置状态下形成凝胶，振摇后转变为液状。白皂土、膨润土、皂土和羧甲基纤维素钠混合物的稠度曲线。白皂土具有非常显著的滞后曲线，膨润土具有较大的触变性，白皂土和CMC的混合液曲线，表现出假塑性流动和触变性双重性质。13在使用和制备

6、条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的流动性而定。例如，皮肤科用的制剂必须调节和控制好制剂的伸展性。要使注射用乳剂容易通过针头，或使乳剂的特性适合于工业化生产工艺的需要，掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要。（二）流变学在乳剂中的应用14大部分乳剂主要表现为非牛顿流动，不同制剂间进行定量比较非常困难。在这里主要讨论与粘性相关的分散相、连续相、乳化剂。与分散相相关的几个因素主要有相的体积比，粒度分布，内相的粘度等。分散相体积比，系统表现为牛顿流动，随着体积比增加系统的流动性下降，表现为假塑性流动。体积比高的时候，转变为塑性流动。如果体积比接近时产生相转移，粘度显著增大。粒度分布广的系统比粒度分

7、布狭的系统粘度低。 15影响乳剂流动性的因素中，连续相的粘度是主要的因素。乳化剂也是影响乳剂粘度的主要因素之一。乳化剂的类型会影响粒子的絮凝作用和粒子间的引力，而且改变其流动性。乳化剂的浓度越高制剂的粘度越大。膜的物理学特性和电学性质也是影响乳剂粘性的重要因素之一。 16制备软膏剂时，必须控制好材料的浓度（稠度）。当亲水性凡士林中加入水，屈服点（下降曲线延伸与横轴相交的点）由520g下降到320g，同时，亲水凡士林的塑性粘度（下降曲线斜率的倒数）和触变性随着水的加入而增大。（三）流变学在半固体制剂中的应用17温度对软膏基质稠度的影响，例：凡士林、液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质的塑性流动及触变性的

8、影响。从图中可以看出，温度对两种基质的塑性流动的影响是一样的，屈服点的温度变化曲线也表现为同样的性质。 18温度对两种基质触变性的变化特性完全不同，原因温度升高凡士林的蜡状骨架基质产生崩解，液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质能够维持树脂状结构。在制备制剂时，上述理论和曲线可以设计具有最佳粘度特性的软膏处方。 19在剂型设计和制备工艺过程中流变学的主要应用领域如下。 表14-1 流变学在药学中的应用领域 20 液体流动时，在液体内形成速度梯度，故产生流体阻力。此阻力（切变应力S)大小应与切变速度D有关。纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的切变应力与切变速度成正比。 遵循该法则的液体为牛顿流体,不遵循该

9、法则的液体为非牛顿流体。为粘度或粘度系数，是表示流体粘性的物理常数。或第二节 流变性质一、牛顿流动牛顿粘度定律21粘度单位用泊（Poise）来表示，SI单位中粘度用PaS或 Kg/(ms)表示，1g/(cms)为1泊，1泊=100厘泊，PaS=1000mPaS , 1mPaS=1厘泊。20水的粘度约为1mPaS。表14-2 给出了20下几种牛顿流体的绝对粘度。牛顿液体的切变速度D与切变应力S之间呈直线关系，且直线经过原点。22大多数液体不符合牛顿定律，如高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏以及固-液的不均匀体系的流动均不遵循牛顿定律。我们把这种物质称为非牛顿流体，这种物质的流动现象称为非牛

10、顿流动。非牛顿流体可以用旋转粘度计测定粘度，对其切变速度D和切变应力S的变化规律的结果作图后可得流动曲线或粘度曲线。 二、非牛顿流动23 根据非牛顿液体的流动曲线的类型把非牛顿流体分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动。24塑性流动的流动曲线，如图14-7（b）所示，曲线不经过原点，在切变应力S轴上的某处有交点，将直线外延至横轴，在S轴上某一点可以得屈服值（yield value）。当切变应力1)（三）胀性流动胀性流动曲线如图14-8（d）所示。27 曲线经过原点，且随着切变应力的增大其粘性也随之增大，胀性流动曲线(n1) 。 滑石粉或淀粉等非凝聚性粒子处于密集型状态，其空隙被液体填充，切变应力较

11、低时，对混悬液缓慢地进行搅拌，粒子排列并不发生紊乱的条件下，表现为较好的流动性。但是，对混悬液快速进行搅拌，即切变应力较大时，由于其粒子形成疏松的填充状态，粒子空隙不能很好地吸收水份而形成块状集合体，增大粒子间的摩擦力，降低流体的流动性。28 当对普鲁卡因、青霉素注射液或某种软膏剂进行搅拌时，由于其粘度下降，故流体易于流动。但是，放置一段时间以后，又恢复原来的粘性。象这种随着切变应力的下降，其粘度下降的物质，剪切应力消除后，粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象称为触变性。这种触变流动曲线如图14-8（e）所示。其流动曲线的特性表现为切变应力的下降曲线与上升曲线相比向左迁移。 三、 触变流

12、动29触变性是施加应力使其流体产生流动时，流体的粘性下降，流动性增加；而停止流动时，其状态恢复到原来性质的现象。 环状滞后曲线。与同一个S值进行比较，曲线下降时粘度低，上升时被破坏的结构并不因为应力的减少而立即恢复原状，而是存在一种时间差。30高分子物质或分散体系，具有粘性和弹性的双重特性，我们把这种性质称为粘弹性。对于高分子物质施加一定的作用力，使其保持一定的伸展性时，应力随时间而减少，这种现象称为缓和应力。另外，对高分子物质附加重量，开始表现为一定的伸展性，但是，经过一定时间后，伸展性能变得很小，把这种现象称为蠕变性。四、粘弹性31（一）麦克斯韦尔（Maxwell）模型 如图所示，把弹簧（

13、弹性率G）和缓冲器（粘性率）串联的模型称为Maxwell模型。粘弹性，可以用弹性模型和粘性模型的的复合型模型加以表示。主要有以下几种: 32 对该模型施加应力S时，弹簧和缓冲器弯曲程度用r1，r2来表示，则两者均遵循牛顿定律，经推导可得关系式： =/G，当弯曲保持一定值时，其应力随时间的延长按指数函数关系减小，把这种现象称为缓和应力。 为缓和时间即应力值变为开始时的1/e所需要的时间。 3334 图14-9（b），把弹簧和缓冲器并联的模型称为福格特模型。对福格特模型施加应力S时，作用于弹簧和缓冲器的力分别为S1和S2：（二）福格特（Voigt）模型当施加一定的负重时，即S=S0时35 式中=/

14、G，上式表示在一定的负荷下弯曲所需时间的变化。弯曲的程度随时间而增大，到了一定的时间后S0/G达到定值。我们把这种在一定的应力作用下伸展随时间的变化称为蠕变(creep)现象， 表示滞延时间，即达到全部变形量1/e位置所需要的时间。 36高分子物质的粘弹性现象非常复杂，因此单纯用Maxwell模型或Voigt模型很难解释清楚。但是，如果把几个模型组合在一起进行解释，则非常接近于实际的粘弹性现象。图14-11表示的是Maxwell模型和Voigt模型组合在一起的4个影响因素模型。结果说明，这种关系非常接近于实际高分子材料的蠕变和恢复曲线现象。 （三）双重粘弹性模型37测定高分子液体的粘弹性或流变

15、学性质，或测定线性粘弹性函数通过以下途径：1）根据样品产生微小应变r(t)测定所需的应力S(t)；2）根据样品 应力S(t)测定所产生的应变程度r(t)；3）根据剪切速度测定其应力S(t)。具体测定方法 : 第一种：静止测定法，即r0一定 时，施加应力S0。 第二种：转动测定法。第三节 蠕变性质的测定方法38对于胶体和高分子溶液的粘度如下式所示，其变化主要依赖于切变速度。 对于牛顿流体可以用具有一定切变速度的粘度计进行测定。但是，对于非牛顿流体必须用同时测得不同的切变速度的粘度计进行测定。 （14-9）39原理：是在装有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由

16、落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的粘度。图14-12是Hoppler落球粘度计。测定方法：将试验液装入到玻璃管内，外套恒温槽以保持一定的温度，将球位于玻璃管上端，然后准确地测定球经过上下两个标记线的时间，反复测数次，利用下式计算得到牛顿液体的粘度。一、落球粘度计4041旋转粘度计有双重圆筒型、圆锥圆板型和平行圆板型，测定原理为筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进行旋转时，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得产生的应力。二、旋转粘度计42旋转装量中回旋角和弯曲程度r以及转矩M和应力S之间的关系如14-11式所示。式中K1、K2常数。双重圆筒型主要用于测定低粘度液体，平行圆板型用于测定高

17、粘度液体。 （14-11）43（a）型： K1=2R12L （14-12） K2=（s2-1）/2s2 (14-13) S=R2/R1 （b）型： K1=2R3/3 （14-14） K2= （c）型： K1=R3/2 (14-15) K2=h/R图14-13各型旋转粘度计的计算公式如下：44Ferranti-Shirley粘度计是圆锥平板粘度计(cone and plate visometer)的一种。装置如图14-14所示。三、圆锥平板粘度计45测定方法：将试验液放在平板的中央，然后把平板推至上面的圆锥下部后对圆锥进行旋转，使试验液在静止的平板和旋转的圆锥之间产生切变，如图14-15所示。

18、46 切变速度用每分钟圆锥旋转的转速来表示，通过读取产生于圆锥的粘性引力，即切变应力的刻度可以得到切变应力，切变应力对切变速度作图，可以得到试验液的粘度。 C常数；T转矩；V圆锥的旋转速度。 47 如果试验液为塑性流动的流体，则其塑性粘度表示为：屈服值用式 表示，式中，Tf：切变应力轴上的转矩，Cf：装置固有的常数。圆锥-平板粘度计与圆筒粘度计比较有以下优点：整个试验液，其切变速度是相同的（保持定值），因此在测定过程中不产生栓塞；对所测定的试验液的装样和取样非常容易；保持恒定的温度，适用于微量试验液的测定，重现性良好。48四、制剂流变性的评价方法软膏、乳剂、雪花膏等半固体制剂的流变性质，主要用针入度计（pene