生物药剂动力学：第十二章 统计矩分析

1、第十二章 统计矩分析HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 将统计矩的概念用于药物动力学的基础是:当一定量的药物输入机体时,不论在给药部位或在整个机体内,各药物分子滞留时间的长短,均属随机变量。药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄可视为这种随机变量所相应的总体效应,因而,血药浓度-时间曲线是某种概率统计曲线。 只要药物的体内过程符合线性药物动力学过程，都可用统计矩理论进行分析。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE目的与要求：1、掌握 零阶矩、一阶矩的基本内容2、掌握 MRT MAT MDT MDIT

2、 的含义及MRT 和 MAT 的估算方法3、熟悉 矩量法估算药物动力学参数的方法HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 统计矩的基本概念 用矩量估算药物动力学参数 矩量法研究体内过程教学内容：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第一节统计矩的基本概念一、统计矩概念二、矩量的计算HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 在概率统计中,用矩来表示随机变量的某种分布特征。设随机变量 t 的概率密度函数为 f(t),在 - t +,则积分 k 称为 t 的 k 阶原点矩(k = 1,2,3,):一、统计矩概念HUBEI UNIVERSITY OF

3、MEDICINE 当 t = 1, 1 为一阶原点矩, 当 t = 0 时, 1 为零阶原点矩,HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 随机变量 t 的离差 k 次幂的数学期望，叫作随机变量 t 的 k 阶中心矩 (k = 1,2,3,):HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(一) 零阶矩（zero moment） 血药浓度 - 时间曲线下面积定义为药时曲线的零阶矩。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE Cn 为最末时间 tn 测得血药浓度; k 为药物处在消除相的 Ct 数据用最小二乘法拟合单指数函数求得。HUBEI UNIVERSI

4、TY OF MEDICINECntn(二) 一阶矩 药时曲线的一阶原点矩（S1）定义为时间与血药浓度的乘积与时间曲线下面积（area under the moment curve，AUMC），即 tC 对 t 作图，所得曲线下面积。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEtn*Cn tnHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 药物在体内的平均滞留时间（Mean Residence Time，MRT），可用下式定义：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 药物在体内处置函数服从线性动力学的

5、指数衰减，所以应用对数正态分布是合适的，它的平均值为：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE(三) 二阶矩 药时曲线的二阶原点矩（S2）定义为时间的平方和血药浓度的乘积与时间曲线下面积，即t2C 对 t 作图，所得曲线下面积HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 平均滞留时间的方差（variance of mean residence time，VRT）表示药物在体内滞留时间的变异程度。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、矩量的计算下表是 1小时滴注中和滴注后数据：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第二节 用矩量

6、估算药物动力学参数一、t1/2 和 k二、总清除率 Cl 和 表观分布容积 Vss三、生物利用度 F、平均稳态血药浓度 Css四、预测稳态达坪分数 fss五、代谢分数HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 平均滞留时间 MRT 代表给药剂量或药物浓度消除掉 63.2 所需要的时间。一、t1/2 和 kHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE由广义积分值计算：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE即半衰期为MRTiv 的69.3单室模型静脉注射如果是快速静脉滴注给药，则： 其中 T 为快速静脉滴注所持续的时间,可以通过计算快速静脉滴注时的 MR

7、Tinf 求得MRTiv ,进一步求得 k 和 t 。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、总清除率 Cl 和 稳态表观分布容积 Vss (注意：AUC、AUMC的时间域均是0） 清除率定义为：静脉注射给药后，剂量标准化的血药浓度时间曲线的零阶矩量的倒数。1、总清除率ClHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 稳态表观分布容积（Vss）定义为清除率与平均滞留时间的乘积。1、静滴注射2、稳态表观分布容积VssHUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE2、静滴给药HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE3、血管外给药三、生物利用

8、度F、平均稳态血药浓度Css多次给药：单次给药：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 四、预测稳态达坪分数 fss ( Fraction of steady state )HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINEn = - 3.321 lg(1- fss) 五、代谢分数 一定剂量的药物转化为某一特定代谢产物的比例。 给予药物后代谢产物药时曲线 与 给予等摩尔代谢产物后，代谢产物药时曲线零阶矩之比。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 非房室模型与房室模型的优缺点比较 非房室模型最基本的优点是限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除

9、，但其不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。 房室模型长期作为标准方法，集中惯例和教条，忽视了方法的假设和限制，目前存在不少滥用和错误，忽视了模型的前提和假设。HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE第三节 矩量法研究体内过程一、释放动力学二、吸收动力学HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE一、释放动力学药物在剂型中药物在溶液中药物在体内崩解溶出吸收消除HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 平均崩解时间(mean disintegration time ,MDIT ) 平均溶出时间(mean dissolution time,MDT)

10、平均吸收时间(mean absorption time,MAT) 平均处置（吸收、代谢、排泄）时间(MRTiv)非瞬间方式给药后 MRTni 由4个部分组成：HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE静脉注射给药的体内平均滞留时间为：MRT = MRT iv溶液型药物的体内平均滞留时间为：散剂或颗粒剂的体内平均滞留时间为：胶囊剂或片剂的平均滞留时间为：MRT片 = MRTiv+MAT溶液+MDT颗粒+MDIT片MRT颗粒 MRTiv+MAT溶液+MDT颗粒MRT溶液 MRTiv+MAT溶液损失35.5%胶囊2.32h分散0.35h溶解1.23h胃肠道壁及肝首过作用体循环9.19h64.5%95.3%89.3%损失35.5%损失4.7%损失10.7%图12-2 胶囊剂吸收的速率与量变化示意图HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE例：两种氨苄西林药物的药物动力学参数HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE二、吸收速度常数 ka 在血管外给药的情况下，存在着复杂的药物吸收过程。例如，在口服片剂或胶囊时，该过程实际上还包括吸收前的崩解和溶出。一种药物的平均吸收时间MAT(Mean A