神经内分泌肿瘤诊断共识培训课件

1、胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识中山大学肿瘤医院病理科张惠忠一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识（2011）五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识名称不统一：类癌、不典型类癌、APUD瘤、小细胞癌、复合性小细胞 癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌癌（高分化、低分化）、 混合性腺神经内分泌癌、胃泌素瘤、胰岛细胞瘤、恶性胰 岛细胞瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤等；

2、诊断标准不一致：难以准确统计其发病率，预测其自然病程；临床表现无特异性：症状往往出现在疾病晚期,早期诊断困难，超过 60%的NEN诊断时已是晚期，晚期NEN患者的中 位生存时间是33个月；肿瘤的异质性明显：（部位、形态、恶性度、产物），组织学诊断往往比 较困难；中晚期患者治疗手段有限：高分化者放化疗不敏感、靶向药物的开发有限治疗方面的临床数据有限： 尚未象其他肿瘤（如乳腺癌、淋巴瘤等）那样针对各种分类情况或个体化的治疗方案。 目前有长效生长抑素类似物奥曲肽（octreotide)、mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin)的衍生物依维莫司（ererolimus)和蛋白酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼

3、（sunitinib)显示出较好的疗效。一、现状和困难二、定义及概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识（2011）五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识神经内分泌肿瘤定义：1. 它是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的具有异质性肿瘤2. 所有神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能二、神经内分泌肿瘤概念的演变1. 类癌：1907年，Siegfried Oberndorfer (karzinoide tumoren） benign; 1929年，amended classification (possibility of malignant and

4、metastasis)。 2. 弥散型内分泌系统： 1914 Pierre Masson发现其内分泌功能，提出其内分泌细胞起源。 1938年，Friedrich Feyrter和Anthony Pearse提出弥散型内分泌 系统(diffuse endocrine system)的概念； 3. APUD系统(amine precursor uptake and decarboxylation )： 1966年，Pearse生化分类系统APUD系统APUD瘤(APUDoma)。 4. 神经内分泌系统: 分泌性神经元（secretory neuron）和APUD细胞统称为神经内分泌系统 （ neu

5、roendocrine system），该系统发生的肿瘤称神经内分泌肿瘤。一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识1.认识的提高2.检查技术的提高3.实际发病率升高 总体发病率明显升高2.0001.003.004.005.006.0001002003004005006005.25年74767880828486889092949698000204所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌治疗的发病人数每十万人中NEN的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数来源: 美国 SEER数据

6、库.Adapted with permission from Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.来自美国SEER数据库美国和欧洲NEN发病情况1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-266

7、4.男性 女性 研究时间:发病率（每十万人）0.02.04.06.0美国1 (SEER)荷兰2瑞典2意大利2(托斯卡纳)瑞士2(沃州)挪威3国家:2000-20041983-19981989-19961993-20041974-19971985-1991 不同部位NEN的发病趋势SEER =监测、流行病学和最终结果（恶性NEN）*1975年至2004年间，发病率大约增加5倍 挪威癌症登记系统中，发病率也是大约增加7倍发病率（每十万人）1.401973年1975197719791981198319851987198919911993199519971999200120031.201.000.80

8、0.600.400.200NEN发生部位肺结肠小肠直肠胰腺Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.消化道是NEN最常见的原发部位(美国 SEER 数据)Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .消化系统肺其它/未知分布情况百分比 (%)17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏胰腺是NEN最常见的原发部位(中东和 亚太地区)胃 6%肝脏 4%胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%

9、卵巢 1%直肠 1%Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识一. GEP-NET的分类： 根据肿瘤是否分泌（胺类和/或肽类）并引起相关症状有功能性 无功能性 基于胚胎发生和肿瘤部位分类前肠肿瘤中肠肿瘤 后肠肿瘤

10、从常规组织学来看，不同原发部位的NEN 基本相同；但是其对治疗的反应及预后却大不相同。1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et

11、al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠 远端大肠 直肠消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变198020002010I 类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NET G1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）2.NET G2 a3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII 粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺神经内分泌癌（MANEC）III 混合性类癌-腺癌IV 假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿

12、瘤前病变G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤a. WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2 NET不能等同于WHO2000分类的WDEC。b. 括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c. “NET G3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。2010年WHO组织学分类： 神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumor, NET) NET 1级(类癌,carcinoid) NET 2级 神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinoma, NEC) 大细胞NEC 小细胞NEC 混合腺神经内分泌癌 (mixed a

13、denoendocrine carcinoma, MANEC)部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤 EC细胞,产生5-羟色胺NET 产生胃泌素NET 节细胞副神经节瘤 L细胞,产生高血糖素样肽和产生PP/PYY NET 产生生长抑素NET 杯状细胞类癌 小管状类癌 胃泌素瘤 高血糖素瘤 胰岛素瘤 生长抑素瘤 血管活性肠肽瘤二. P-NEN的病理诊断:组织病理形态免疫组化染色细胞增值活性 1.神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor,NET): 形态特点高分化，与正常神经内分泌细胞相似核轻至中 度异型 免疫标记CgA和/或Syn和/或部位相关激素 增值活性核分裂数20/10HPF，根据

14、组织学和增值活性为G3,相当于 以前分类中的小细胞癌, 大细胞(神经)内分泌癌或低分化(神 经)内分泌癌.3.混合性腺神经内分泌癌(mixed neuroendocrine carcinoma,MANEC): 形态特点可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分，且均为恶性 比例要求任何一种成分至少占30%;岛状(结节状实质性巢状，伴有周围索状侵入)小梁状(交织状的骨小梁或带状)腺状 (小管, 腺泡或菊形团)分化差（没有比较规则的生长模式）1. NEN的组织学形态：分化差的-神经内分泌癌 （NEC）分化好的-神经内分泌瘤（NET）腺癌神经内分泌癌CgASynCEA2. NEN的免疫组化标记物检测必需

15、项目： 1.神经内分泌标志物CgA和Syn 2.增值活性标记物Ki67(MIB1)可选择项目： 1. 胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胰多肽(PP)、 VIP、组胺、5-羟色胺等，Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89c突触素突触小泡嗜铬粒蛋白 A神经分泌颗粒的膜蛋白肽类激素在神经内分泌颗粒内分泌至血浆生物标记物NENKlppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.CgASynCGMIB1 8%

16、 - G2CgASynCgA 在NET免疫组化染色中的作用 Taupenot L, Harper KL, OConnor DT. N Engl J Med. 2003;348:1134-1149.优点:不论患者有无症状，在大多数NET的分泌颗粒中，都可检测到局限性:许多大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB，而大多数市面上可获得的CgA 抗体无法检测出CgBCgA在分化差的NET中可能为阴性生长抑素阳性的十二指肠NEN、副神经节瘤阴性 Syn在NET免疫组化染色中的作用 优点:其表达不受分泌颗粒影响对诊断分泌颗粒较少的NET和低分化NET有帮助，这部分NET CgA染色可能为阴性局限性:不仅

17、仅在神经内分泌细胞中表达（肾上腺皮质肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤等可能阳性）Chetty R et al. Arch Pathol Lab Med 2008;132:1285-1289.G1G2G3Ki67 指数 2 320 20核分裂像计数1 220201. Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2006;449:395-401. 2. Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2007;451:757-762. 3. 增值活性的确定GEP-NET分级的主要指标GEP-NET 核分裂像计数与 Ki-67指数之间的关系 203040506070

18、80901000010102030405060708090100Ki-67R 2 = 0.813核分裂像/10 HPFStrosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.分级的评估方法 1.核分裂计数： 于核分裂活跃区计数50个高倍视野下的核分裂数并除以5，即10个高倍视野下的核分裂像值 (总面积2 mm2，视野直径0.5mm,单个视野面积0.196 mm2）。 2.Ki67指数： 在欧洲，Ki67被广泛的使用，并在病理报告中被作为一项预测患者预后的重要病理学指标。 但是在北美，Ki67染色仅仅局限于部分医院和医学研究机构，在特殊的情况

19、下进行。Ki67在北美并不是病理学诊断的标准操作规范。 Ki67量化的几种手段在核标记最强的区域计数500-2000个肿瘤细胞，然后计算阳性百分比。使用电脑数字影像分析系统，计算阳性细胞的比例仅仅以“目测”的方式大致评估阳性细胞比例。注意:（1). Ki67要求是MIB1抗体，结果必须是一个明确的百分比值，而不是给出一个范围值， 从而反映所选计数区域的平均情况。 (2). Ki67与核分裂数结果不一致时，按高值分级。4. 特殊部位分期系统1. 部位不同预后不同 TNM分期中，胃、小肠、阑尾和结直肠的NEN分期不同于相同部位的癌（上皮性）； 壶腹部、胆囊、胆管、肝外胆管、胰腺的NEN分期与相同部

20、位上皮性癌的TNM分期相同3. 病理医生不必直接分期，但对手术切除标本，报告中需提供分期相关内容，为临床医生分期提供参考。NEN病理诊断报告中应包含的内容标本类型（活检、局部切除、根治术术式）肿瘤的部位肿瘤大小（三维）和数目浸润深度和范围脉管和神经周累及情况核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级 某种功能激素（如生长抑素）仅免疫组化阳性而没有相应临床症状时，应诊断为“神经内分泌瘤（癌）, 免疫组化证实有生长抑素产生”。 只有当某种激素的产生导致相应临床症状时，才用某种激素后加“

21、瘤”的诊断名称，如“胃泌素瘤、生长抑素瘤”。摘自林原教授PPTGEP-NEN分化程度判断的重要性神经内分泌肿瘤的诊断流程一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识更为精确的Cut-off值？G3=NEC?HR=风险比；pENT=胰腺NETPanzuto F, et al. J Clin Oncol. 20

22、11;29:2372-7.肿瘤增殖活性在5%截点是晚期pNET进展一个强预测指标一项多中心、回顾性研究，分析202例进展期胰腺NET患者变量级别级别截点风险比预测肿瘤进展风险Ki67可预测晚期胰腺NEN的进展风险肿瘤进展的多因素分析Neuroendocrinology. 2012;96(1):32-40.HR=风险比；pENT=胰腺NETPanzuto F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2372-7.变量截点风险比Ki-67值a分级分级肿瘤增殖活性在5%截点是空回肠NET进展一个强预测指标一项多中心、回顾性研究，分析114例进展期空回肠NET患者 -PRONET研

23、究组 Scoazec (摘要编号4129) Of France 80 participated centers; totaling 1340 cases; 778 (58.1%) were GEP-NET; 660/778 (85%) were well differentiated, 72 (9%) poorly differentiated, 46 (6%) adenocarcinoid, nonclassified;422 (54.2%) were G1, 220 (28%) G2, 104 (13.5%) G3, 32(4.1%) had missing grades.Of those

24、 deemed G3, 72 (69%) were poorly differentiated, 21 (20%) as well differentiated (mean Ki67 index 35%, range 25%-60%), 11 (10.5%) as adenocarcinoid.Conclusions: a significant proportion of G3 NET were classified as well differentiated and thus unclassifiable by 2010 WHO classification. This group of

25、 tumor deserves to be included in future classifications to help the clinician decide whether they should be treated as NET G1/G2 or NEC G3.G3不等于NECNETNEC分 级神经内分泌肿瘤G1G2G3一、现状和困难二、定义和概念的演变三、流行病学概况四、GEPNET分类和诊断共识(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研 究证据六、2013共识2013中国共识更新是对2011共识的补充强调使用规范的NEN病理诊断术语重视NEN分化程度的判断和界定推荐“灰区病例”的命名和归类分级界值的再探讨和Ki67指数的计数最新研究结果的引用和说明强调病理报告和内容的规范干细胞PDX1胰腺干细胞肠干细胞CDX2MATH1生长抑素细胞胃泌素细胞NGN3Isl1 ? 内分泌 前体细胞： 十二指肠NGN3内分泌前体细胞：胰腺胃泌素细胞(G)生长抑素细胞胰多肽(PP)细胞胰高血糖素细胞胰岛素细胞Isl1 Isl1 Isl1 Isl1 Isl1, PDX1 Isl1NGN3p53othermut.MEN1LOH11