胃癌辅助化疗选择与规范化

1、胃癌辅助化疗选择与规范化可手术胃癌患者（N3838）单纯手术(N=1885）手术术后辅助化疗(N=1953）The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显死亡HR0.82 95%CI (0.760.90)9010008070506040302010术后化疗单纯手术生存率，%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 化疗后随机,年荟萃分析显示胃癌

2、术后辅助化疗可显著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737 单纯手术 化疗组 风险比95% CI5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.905-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA17项研究共3,838例患者 辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.8%和7.4%这17项研究包含了不同的手术方式（D0，D1）与辅助化疗方案，因此选择方案有诸多因素需要考虑JAMA,2010,303(17):1729-1737单药化疗（日1，欧1）5-yea

3、r OS 53.9% vs. 71.4%氟尿嘧啶，丝裂霉素C联合非蒽环类药物（日3）5-year OS 76.6% vs. 82.8%氟尿嘧啶，丝裂霉素C联合蒽环类药物（欧4，美1）5-year OS 31.9% vs. 39.3%其他联合化疗方案（7）5-year OS 41.5% vs. 41.5%入组截止于2004年前(GLOBOCAN 2002, 2004)我国是胃癌大国，其特殊性对胃癌治疗规范化、标准化有着相当迫切的需要n=933,937北欧 2%北美 3%中美洲 1%其他地区 4%西亚 1%西欧 4%东南亚 3%南欧 4%南美 6%中亚和南亚 6%日本 11%中国 41%中欧及东欧

4、 10%韩国 3%朝鲜 1%蒙古 0%东亚 56%2002年世界胃癌的病例分布术后辅助化疗方案的选择以及影响因素术后化疗的选择： 化放疗结合 单药化疗 联合化疗术后化疗需要考虑如下因素 手术；分期；年龄；其它。Dutch 研究15年随访显示，D2手术的复发率小于D1Songun I et al. Lancet Oncol 2010同为术后化放疗，复发率可能受到不同手术方式的影响INT 0116ARTIST术后放化疗术后放化疗D054%0D136%0D210%100%复发率43%25.2%对于手术质量不高的患者，应该采用较强的术后化疗方案N Engl J Med, Vol. 345, No. 1

5、0，2001；D2淋巴结清扫范围达成共识胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结胃周淋巴结清扫（D1），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2）。NCCN胃癌指南 v2012.2Recommended in Europe and US.现在：术后辅助化疗疗效可能随着分期的增加而逐渐下降GOIRC研究亚组分析显示：ECF方案辅助化疗，随着分期增加疗效逐渐下降Francesco Di CostanzoJ Natl Cancer Inst 2008;100: 388 398单药辅助化疗123HRnHR95% CI538318106IIIIIAIIIBACT-GC研究5

6、年OS(AJCC6版分期)Stage： 72IV1. N Engl J Med 357;1810-205-year OS 84.2% vs. 71.3%A 67.1% vs. 57.3%B 50.2% vs. 44.1% ARTIST试验 (III期): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程D2 根治胃癌主要终点: 3年无病生存率次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析458 例患者随机化随 机化XP:2 疗程希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周

7、XP:2 疗程Lee, et al. ASCO GI 2009总体而言，增加放疗（XRT）并没有显著延长无病生存(DFS; P=0.0862)亚组分析显示：加放疗后 显著延长淋巴结阳性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）相比术后化疗，联合化放疗对N+的患者可能有更多获益类别亚组nHRHR (95% CI)术后辅助化疗疗效95% CI1.510.60.40.2年龄组(岁)6060-6970-803834042470.550 0.678 0.779 ACTS-GC研究亚组分析显示：随着年龄增加疗

8、效逐渐下降1. N Engl J Med 357;1810-20其他也应该重视的临床因素胃癌侵犯部位：近端胃癌分期晚，食管易受累导致总体预后差于远端胃癌 回顾性研究分析近端胃癌远端胃癌P值分期1I21.4% 26.6%P0.01II14.616.9NSIII25.520.9P0.01IV38.535.6NS淋巴结转移264.154.8P0.05全胃切除比率334.76.5P0.055年生存率428.0%47.6%P0.05Ann. Surg. Oncol. Vol. 15, No. 6, 2008Aikou T，To Kagaku Ryoho，1998，25:498-503. Piso D A

9、nnals of Surgleal Oneology，2000，7(7):520-552.普外基础与临床，2002，9(3):151-153规范的中国胃癌辅助化疗应符合哪些条件？中国患者胃癌术后5年生存率介于日韩和欧美之间临床分期6th AJCC StagingMSKCC(美国)DGCC(德国)NCCH(日本)SNUH(韩国)BCH(中国)病例数7523316,7306,3141,518Ia95%81%91.5%92.6%96.0%Ib85%61%84.6%84.0%81.0%II54%42%69.3%67.4%60.0%IIIa37%28%50.4%50.0%39.0%IIIb11%13%3

10、0.6%30.6%27.0%IV2%8%5.4%13.1%17.0%Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71. Bonenkamp JJ et al. NEJM 1999;340:908-14Sasako et al. Gastric Cancer 1997:223-48. Lee HK et al. Br J Surg 2001;88:1408-12 中国患者远处转移较普遍，局部复发其次复发部位美国欧洲日本中国Schwarz et alMarrelli et alTakashi et alLocal40%42-48%25.9%35.4%Periton

11、eal54%21-52%50.4%21.4%Distant40%25-46%19.1%43.9%Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007中国患者的手术待规范为提高分期的准确性，淋巴结的检查应超过15个，以更精确的定义N分期1淋巴结检出大于15枚组与小于15枚组患者生存率有显著差异2，3大量手术的淋巴结清扫低于15枚提示在中国胃癌诊疗中，分期的准确性还有待提高1. Annals of surgery Vol. 232, No. 3, 3623712. Chin J Gastrointest Surg May2010.Vol.13.No5 3.

12、Annals of Surgical Oncology 14(2):317328中国胃癌围手术期化疗缺乏高级别的临床证据研究级别病人数参与国家ACTS-GCPhase III1059日本INT0116Phase III556美国MAGICPhase III503英国ARTISTPhase III458韩国CRITICSPhase III788欧洲1.Okines AF, et al. Ann Oncol.2009 2.Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009;20:666-673 3.N Engl J Med 2008;358:36-46 4.Y. H.

13、 Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7 5.Jaffer A.Ajani et al, J Clin Oncol 28:1547-1553.2010 6.Wasaburo Koizumii et al Lancet Oncol 2008;9:215-21；Yung-Jue BangDOI:10.1016/S0140-6736(11)61873-4 胃癌辅助化疗的“中国特色”分期较晚，生存率低复发转移以远处转移为主手术淋巴结清扫不充分，分期不准确缺高级别临床证据，辅助化疗方案混乱可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗1035例XELO

14、X希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期术后观察CLASSIC: 中国参与的国际III期研究随机化主要终点: 3年DFS次要终点：OS及安全性Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. XELOX组3年DFS，3年OS显著高于观察组观察组 (n=515) 59%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值: 15.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)3年DFS

15、Time（months)ITT人群采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44% 1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493观察组 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. XELOX联合化疗123HRIIIIIAIIIB515377143nHR95% CIStage： All1,03565nHR年龄组, 岁1% patients)Antrum (l

16、ower 1/3)Body (mid 1/3)Body and antrumFundus (upper 1/3)Fundus and bodyGastro-oesophageal junction217 (46)158 (33)26 (5)37 (8)13 (3)9 (2)222 (45)161 (32)30 (6)44 (9)9 (2)15 (3)26 (54%)8 (17%)5 (10%)6 (13%)1 (2%)1 (2%)29(56%)9(17%)2(4%)4(8%)2(4%)5(10%)中国人群显示了更高的有效性ITT中国观察组N=515XELOXN=520观察N = 48XELOX

17、N = 523年DFS率59%74%59%81% p 值 (cox 回归分析)* 2h，d1（3w 重复）建议3周随访一次4个周期左右达到奥沙利铂累积毒性剂量（800mg/m2）须格外注意一些问题8个cycle是否足够？如果不能耐受8个cycle，该怎么办？不良反应时剂量调整总则如果观察到药物独有的不良反应（如，奥沙利铂独有的外周神经毒性），另外一个药物不需要进行剂量调整。如永久停用奥沙利铂，允许在2 4级毒性事件消失后的2个周期后上调卡培他滨的给药剂量。当发生奥沙利铂相关的神经毒性事件时，可继续给与卡培他滨单药治疗。但停用卡培他滨后不推荐奥沙利铂单药治疗Ref:卫生部诊疗规范；Nccn中国版2011; Bang YJ, etc Lancet. 2012 ; 379(9813):315-21. 小 结胃癌治疗总体是以手术治疗为主的综合治疗，荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期我国是胃癌大国，其分期/复发/手术方面的特殊性对胃癌术后辅助治疗规范化有着相当迫切的需要XELOX方案使患者的3年复发风险下降44%，死亡风险下降38%，获得2012年NCCN指南推荐：是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究，使胃癌术后各类人群全