局部麻醉药和镇痛药

1、麻醉药的作用某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统选择性可逆适于外科手术第二章 局部麻醉药和镇痛药1846年前的外科手术为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 切除乳房 半分钟膀胱取石 一分钟12022/8/2麻醉药的分类全身麻醉药 作用于中枢神经系统，使意识、感觉、反射暂时消失，痛觉消失，骨骼肌松弛；局部麻醉药 局部感觉消失，意识清醒； 局部麻醉药Local Anesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 局部麻醉药作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,

2、发挥作用22022/8/2盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloride盐酸奴佛卡因一、酯类1、结构与命名4-氨基苯甲酸- 2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoic acid 2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride苯甲酸氨基醇结构特点构成酯的两部分32022/8/22、发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例 可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床42022/8/2可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性

3、组织刺激性及水溶液不稳定等 价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药 可卡因的结构剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失 52022/8/2可卡因的结构简化甲氧羰基不是活性所必须的基团由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性62022/8/2简化爱康宁的结构合成的a-优卡因和 -优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用 启示人们Benzocaine和Cocaine在结构上有某种联系 7

4、2022/8/2氨基苯甲酸酯类的研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用 奥索卡因（Orthocaine）和新奥索仿（Orthoform New） 溶解度较小，不能注射；若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用 苯甲酸酯类的研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到 Procaine82022/8/23、临床应用 Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 92022/8/24、合成氧化反应鉴别反应水解反应5、理化性质102022/8/21）

5、氧化反应氧化变色（芳伯氨基）影响因素：温度、氧、紫外线、金属离子； 2）水解反应酸、碱和体内酯酶均能促使水解 生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，PH 33.5稳定； 112022/8/26、体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 7、Procaine的结构改造水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短122022/8/2各种普鲁卡因的衍生物苯环上的变化碳链的变化氨基侧链的变化苯环上的变化位阻 酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强132022/8/2酰胺类酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换 ，使氮原子连接在芳

6、环上，羰基为侧链一部分 盐酸利多卡因1、结构与命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物142022/8/22、结构特点酰胺键较酯键稳定 两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢 Lidocaine较Procaine作用强，维时长，毒性大 3、作用 作用强，时间长，具有局麻和抗心律失常作用 152022/8/2利多卡因也是心血管系统药物Lidocaine还具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好 1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏钠离子通道阻滞剂4、合成162022/8/25、其它酰胺

7、类局部麻醉药丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因（长效、强效）硫卡因和普鲁卡因胺（Thiocaine）的局部麻醉作用比Procaine大2倍（Procainamide）的局部麻醉作用仅为Procaine的1%， 主要用于治疗心律不齐172022/8/2三、其它类用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性 氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类（一）氨基酮类盐酸达克罗宁182022/8/2法立卡因（二）氨基醚类二甲异喹和普莫卡因192022/8/2（三）氨基甲酸酯类地哌冬和卡比佐卡因（四）脒类非那卡因202022/8/2镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识 不干扰神经冲

8、动的传导 不影响触觉及听觉等第2节镇痛药 麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics)麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）212022/8/2一、吗啡及其衍生物典型药物结构改造及衍生物构效关系（一）典型药物吗啡Morphine1、结构特点1) 母核为多氢菲；2) 由五个环组成；3) 两个羟基；4) 有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋.222022/8/2环的并合 B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式 1）酸碱性(1)Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 (能与酸生成稳定

9、的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐 )(3)位酚羟基显弱酸性 (3.1)pKa 9.9(3.2)可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 3、理化性质232022/8/22）氧化反应含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应 4、代谢N脱甲基变为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 242022/8/25、作用作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静作用； 用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性； （二）结构改造克服M

10、orphine易上瘾、呼吸抑制等副作用252022/8/21）羟基的改造(1)C3 OH 甲基化 可待因 镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；(2)C3 、C6 OH 乙酰化 海洛因 镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；(2) C7 、C8双键还原 氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因海洛因(3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加； （3-5碳取代基） (4)烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；(5)纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；262022/8/24）C6 、C14之间引入桥基作用增强埃托

11、啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性； 镇痛药、 吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒，纳洛酮、二甲啡；双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂） ：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡； 272022/8/2（三）镇痛药的结构特征（构效）分子中有一平坦的芳环； 有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方。

12、受体平坦的结构 镇痛药平坦的芳环 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子， 有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方三点结合的受体图象282022/8/2镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮292022/8/2二、合成镇痛药 分类 哌啶类 哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 其他 布桂嗪，曲马多（一）哌啶类盐酸哌替啶（杜冷丁）1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐302022/8/2结构特点相当于Morphine A、D环类似物 2、合成 312022/8/2水

13、解性 （酯）酸催化下易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质4、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大322022/8/25、作用本品为阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/4 成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好 具解痉作用6、同类药物氮原子上基团改变 酯基的改变 环上取代基的引入等 阿尼利定芬太尼332022/8/2（二）氨基酮类盐酸美沙酮盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基

14、）-3-庚酮盐酸盐结构特点开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性 342022/8/22、旋光性一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 用外消旋体 3、作用为阿片受体激动剂 镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用作用特点： 毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法） 352022/8/2（三）吗啡烃类结构特点： 保留吗啡的 A,B,C,D环左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃) 第二代混

15、合型激动拮抗剂； (四)苯吗喃类喷他佐辛Pentazocine镇痛新362022/8/2母环3-苯并吖辛因1、结构特点保留吗啡结构中的A，B，D三环372022/8/22、光学活性三个手性碳，具旋光性 （1）左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 （2）环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体 3、作用阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 382022/8/24、结构改造变换氮原子上的取代基三、内源性镇痛性物质阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内

16、源性镇痛性物质 脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin） 392022/8/2内啡肽（Endorphins）拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构402022/8/2镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点 新镇痛药靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受

17、体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应 412022/8/2解热发热：细菌病毒感染中性粒细胞产生释放内热原CNS下丘脑体温调节中枢PG合成释放体温调定点提高产热增加散热减少体温发热第一节解热镇痛药 解热作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，抑制PG合成，使发热的体温降至正常镇痛疼痛： 组织受损或炎症时，局部产生释放缓激肽，作用于痛觉感受器，引起疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用422022/8/2镇痛镇痛作用：作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓解炎性疼痛对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常

18、见的慢性钝痛有良好的作用不能代替吗啡类镇痛药解热镇痛药与镇痛药比较作用部位 作用机制 镇痛类型 缺点 镇痛药 中枢 阿片受体激动剂 创伤性剧痛 成瘾性， 耐受性 解热镇痛外周 抑制环氧酶PG合成 慢性钝痛 胃肠道刺激 432022/8/2作用靶点前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：抑制Prostaglandine 的生物合成 实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 解热镇痛药的分类水杨酸类 阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类 扑热息痛 解热、镇痛 吡唑酮类 安乃近 解热、镇痛、抗炎442022/8/2代表

19、药物（一）水杨酸类 阿司匹林 Aspirin（乙酰水杨酸）1、化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸 作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展 452022/8/2不良反应对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）3、结构修饰： 成盐 药物水溶性 阿司匹林铝（肠吸收） 赖氨匹林（可注射）前药 成酯 贝诺酯（扑炎痛） 成酰胺 乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性） 462022/8/2氟苯柳

20、 5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用，刺激小，作用时间长； 472022/8/24、构效关系羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位482022/8/25、制备 杂质 Salicylic Acid： 未反应的原料 产品储存水解产生 鉴别：与铁盐产生紫堇色 限量检查：硫酸铁胺492022/8/2过敏性杂质：乙酰水杨酸酐含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量检查其他杂质（酯类杂质）药典规定应检查碳酸钠中不溶物 502022/8/26、代谢阿司匹林水杨酸 水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸512022/8/2对乙

21、酰氨基酚（扑热息痛） Paracetamol1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；2、发现 乙酰苯胺（退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸） 对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性） 对乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的体内代谢产物） 522022/8/23、性质1）水解：生成对氨基酚2）鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应532022/8/23、代谢542022/8/2毒性代谢物：乙酰亚胺醌552022/8/24、合成主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色 5、作用

22、：解热、镇痛、无抗炎对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性562022/8/2抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第二节 非甾体抗炎药甾体抗炎药572022/8/2分类 3，5-吡唑烷二酮类 保泰松，羟布宗； 邻氨基苯甲酸（芬那酸）类 甲芬那酸， 吲哚乙酸类 吲哚美辛， 芳基烷酸类 芳基丙酸类 布洛芬 苯乙酸类 双氯酚酸钠 1，2苯并噻嗪（昔康）类 吡罗昔康， 选择性COX-2抑制剂582022/8/2一、吡唑酮类 羟布宗（羟基保泰松）1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5

23、- 吡唑烷二酮 2、发现安替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗592022/8/23、理化性质1）酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液2）鉴别 酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）602022/8/24、构效关系612022/8/2二、邻氨基苯甲酸（灭酸）类 甲芬那酸 1、化学名：N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸 2、发现采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点 622022/8/23、结构特点 苯环与邻氨基苯甲酸

24、不共平面由于位阻，可能更适合于抗炎药物受体的要求4、构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。632022/8/25、同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸6、临床作用用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约为保泰松的1.5倍 甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍 642022/8/2三、吲哚乙酸类吲哚美辛（消炎痛） Indometacin1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 652022/8/22、发现5-羟色胺（Serotonin，

25、5HT）为炎症的化学致痛物质 5HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin662022/8/23、理化性质1，酸性2，水解性1）、酸性 pKa = 4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2）、水解性可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感 672022/8/24、作用强力的镇痛消炎药 药效约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风

26、湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重5、衍生物 齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低682022/8/2四、芳基丙酸类 布洛芬1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸； 692022/8/22、发现研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低

27、为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen702022/8/23、理化性质1）酸性（pKa 5.2 )：易溶于氢氧化钠及碳酸钠2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应 3）体内消旋：S（+）异构体活性强； R（-）异构体在体内转化为 S（+）异构体， 药用外消旋体？712022/8/24、合成722022/8/25、衍生物 萘普生 Naproxen 药用S(+)异构体萘丁美酮非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活732022/8/2五、苯乙酸类 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium（双氯灭痛）作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的

28、发热。机制：抑制花生四烯酸环氧酶 抑制脂氧酶，白三烯减少 作用于花生四烯酸，使其数量减少代谢：4-OH构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面 742022/8/2六、 1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康 Piroxican （炎痛喜康） 2-甲基- 4-羟基 -N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物752022/8/2活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。作用靶点Pirox

29、icam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成762022/8/2构效关系R1为甲基时，活性最强此类药物多显酸性，其pka值在46之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。772022/8/2类似药物782022/8/2七、选择性COX-2抑制剂 1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1COX-1与COX-2COX-1

30、功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶 在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。792022/8/2特异性COX-2抑制剂塞来西布（西乐葆）罗非昔布（万络）塞来昔布 CelecoxibCelebrex塞来西布西乐葆802022/8/2结构与命名4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺 （4-5-（4-Methylphenyl）-3- trifluromet

31、hyl -1H-pyrazol-1-yl benzenesulfonamide）812022/8/2作用对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用含磺胺结构 822022/8/2第1节 镇静、催眠和抗焦虑药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。2008年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。 催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-

32、0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉、抗惊厥）过量死亡（自杀）832022/8/2镇静催眠药的分类按化学结构分为三类 巴比妥类 异戊巴比妥，苯巴比妥 苯二氮卓类 地西泮，阿普唑仑 其它 唑吡坦 水合氯醛一、巴比妥类药物巴比妥类结构通式 典型药物 （异戊巴比妥）其他巴比妥类药物巴比妥类构效关系842022/8/2（一）巴比妥结构通式 环丙二酰脲衍生物5位双取代852022/8/2（二）典型药物异戊巴比妥 Amobarbital1、结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(

33、3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 862022/8/22、发现巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于临床2500种 巴比妥类化合物被合成和研究约50种 在市面上销售3、合成反向合成法类型反应法872022/8/2巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法R1,R2不同时，先引入较大取代基882022/8/24 理化性质-酸性 烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 异戊巴比妥 弱酸性，不溶于

34、水； 异戊比妥钠 碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。-H2CO3的 pKa 值 3.9，6.35-异戊巴比妥的pKa 7.9 892022/8/2水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解 5、作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效902022/8/26、药物代谢多在肝脏代谢 1） 5位取代基的氧化 2）环的水解氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成

35、葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外 （三）常见巴比妥类药物（分类）长时 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 68 hr 镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥 环己巴比妥 t1/2 = 36 hr 镇静、催眠、麻醉前给药短时 司可巴比妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠 t1/2 数分钟 催眠、静脉麻醉912022/8/2长效巴比妥巴比妥苯巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥922022/8/2短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠932022/8/2（四）巴比妥药物的构效关系解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）体内的代谢过程

36、理化性质构效关系作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关 1）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。 942022/8/2药物的分子和离子形式应有适当的解离度（pKa）以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；脂水分配系数与药效的关系药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运

37、 溶于脂 透过细胞膜 952022/8/2巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位次甲基上的两个氢原子 被取代后才呈现活性 起效快的结构特点在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。 Hexobarbital pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 Thiopental Sodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 速效、短效全麻药962022/8/2代谢与药物持续作用时间易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长中效短效超短效972022/8/2短效巴比妥的结构特点5

38、位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 982022/8/2法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。992022/8/2（一）发现氯氮卓(利眠宁，Chlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。结构简化 发现地西泮二、苯二氮卓类药物（二）典型药物（安定、苯甲二氮卓）地西泮Diazepam100

39、2022/8/21、结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氢（标氢）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置 2H-1,4二氮卓 2H-1,4苯并二氮卓 1012022/8/2标氢（指示氢）Indicated hydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯指示氢 vs 添加氢应用格式添加氢 指示氢在环系上为了提供结构特征而添加的氢由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面 由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元

40、素位置1022022/8/2结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2、合成1032022/8/23、理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；1042022/8/2可逆性水解（4，5位）在体温和酸性条件下，4、5位间开环； 在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；前体药物RO-7355 地西泮的水溶性前体药物 在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用 1052022/8/24、作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统

41、镇静催眠药物5、作用机制中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABA受体的分布基本一致 增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 还能增强GABA与GABA受体相结合的作用 GABA受体是氯离子通道的门控受体当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流使神经细胞超极化，产生抑制效应 1062022/8/26、代谢在肝脏进行官能团化反应 代谢产物有活性N1去甲基（NHCH3） 去甲地西泮C-3的羟基化 替马西泮 （去甲羟安定） 奥沙西泮1072022/8/2其它苯二氮卓类镇静催眠药物地西泮替马西泮奥沙西泮1082022/8/2溴替唑仑三唑伦三唑仑Triazolam1

42、，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行 1092022/8/2Triazolam结构类似的药物艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定） （四）构效关系1）七员亚胺内酰胺环是活性必需的；2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）；3）7位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）；4）2位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）；5）1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）；6）4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑）；1102022/8/2三、其他镇静催眠药左匹克隆 Zopiclone1受体选择性拮抗剂

43、，无耐受性和成瘾性第二节抗癫痫药癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态抗癫痫药的作用 用于防止和控制癫痫的发作1112022/8/2抗癫痫药物分类（化学结构） 环内酰脲类 巴比妥类 苯巴比妥 氢化嘧啶二酮类 扑米酮 乙内酰脲类 苯妥英钠 恶唑酮类 三甲双酮 丁二酰亚胺类 乙琥胺 苯并氮卓类 苯二氮卓类 地西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西平 其它类 丙戊酸钠、普罗加比 1122022/8/2一、环内酰脲结构类巴比妥类 苯巴比妥1132022/8/2苯妥英钠Phenytoin Sodium大伦丁钠（

44、Dilantin Sodium）1、结构和命名 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione Sodium2、理化性质 酸性 水解性 鉴别反应1142022/8/21）酸性烯醇互变显酸性，与钠成盐； 苯妥英 弱酸性，不溶于水； 苯妥英钠 碱性，溶于水；空气中 易吸收CO2，析出苯妥英2）水解性 水解 （环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）1152022/8/23、体内代谢主要被肝微粒体酶代谢 ；是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的药物代谢加快，血药浓度降低；苯环羟化反应； 约

45、20%以原形由尿排出 ；1162022/8/24、作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效 卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪二苯并氮杂卓类二、二苯并氮卓类1、结构和命名 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenzb，fazepine-5- carboxamide 1172022/8/2结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构2、合成1182022/8/23、理化性质稳定性鉴别反应 1）稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 ，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，

46、导致溶解和吸收差所致 长时间光照，固体表面由白变橙黄色，避光保存2）鉴别反应乙醇溶液在235和285nm有最大吸收； 1192022/8/24、体内代谢5、作用用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 1202022/8/26、相关药物10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好 三、其他类丙戊酸钠Sodium Valproate广谱抗癫痫药1212022/8/2普罗加比Progabide Halogabide；GabreneProgabide的结构特点1222022/8/2载体联结前药由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药 通常在体内

47、经酶水解释放出原药前药的作用二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用GABA1232022/8/2作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速 1242022/8/2血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的脂质主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂第1节 降血脂药物与载脂蛋白所形成脂蛋白 乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL） 预防高脂血症引起高脂血症1252022/8/2血脂Blood-Lipid脂代谢失常高脂血症血浆胆固醇 230mg/100m

48、l甘油三酯 140 mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 1262022/8/2调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 新伐他丁、洛伐他丁阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） -谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非罗齐羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇和甘油三酯代谢药物一、苯氧烷酸类吉非贝齐Gemfibrozil1272022/8/21、结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2

49、,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物 脂肪酸芳基1282022/8/22、发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 发现-筛选结果对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用 氯贝丁酯1292022/8/2发现-Gemfibrozil应用于临床的约30个 Gem

50、fibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。3、合成丙二酸二乙酯合成法1302022/8/24、其他苯氧烷基酸类药物利贝特、双贝特二、烟酸及其衍生物烟酸Nicotinic acid ，早期临床应用，但现在实际应用不多。烟醇 Nicotinic acid的还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用不适反应 较少 1312022/8/2其他同类药物阿西莫司烟酸衍生物不适反应 较少 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速

51、酶，为体内合成胆固醇的关键一步洛伐他丁Lovastatin1322022/8/21、发现1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 1332022/8/2从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin1987，Merck公司将其上市Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究 洛伐他丁辛伐他丁1342022/8/2年销售额排行2 辛伐他丁 3976.1（M$)7 阿托伐他丁钙 2200.0（M$)11 普伐他丁钠 1643.0（M$)33 普伐他丁 940.0（M$)45

52、洛伐他丁 745.0（M$)1352022/8/22、代谢Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 3、作用机制抑制HMG-CoA还原酶，使内源性胆固醇合成受阻。 4、其他同类药物美伐他汀、辛伐他汀 前药普伐他汀 非前体药物阿托伐他汀、氟伐他汀 全合成品1362022/8/25、发展方向天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应化学结构复杂异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 氟伐他丁钠盐对氟苯基取代的吲哚环系统氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶 1372022/8/2

53、抗心律失常药分类类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮类 受体阻断剂 普萘洛尔类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂） 盐酸胺碘酮类 钙拮抗剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓第2节 抗心律失常药物一、钠通道阻滞剂膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）快通道阻滞剂分类a 奎尼丁、普鲁卡因胺b 利多卡因、美西律c 普鲁帕酮、氟卡尼1382022/8/2普鲁卡因胺 研究局麻药是偶然发现1、发现局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现抗心律失常作用属于Ib抗心律失常药 盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride慢心律、脉律定 1392022/8/22、用途用于各种室性心

54、律失常如过早搏动、心动过速尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者。3、同类药物利多卡因 妥卡胺钠通道阻滞剂 治疗各种室性心律失常 也是局部麻醉药 作用机制相似、作用部位不同 1402022/8/2二、钾通道阻滞剂抑制K+外流，延长心肌细胞动作电位时程 使心律失常消失，恢复窦性心律称为延长动作电位时程药物 又称复极化抑制药 钾离子通道广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒1412022/8/2代表药物：溴苄铵N-乙酰普鲁卡因胺三、-受体阻滞剂分布 1 在心脏 2 在

55、血管和支气管平滑肌 器官中可同时存在1和2亚型 心房 1： 2 为5：1人的肺组织 1： 2 为3：7 1422022/8/2一、非选择性-受体阻滞剂上世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用心绞痛、高血压、心律失常盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride心得安 1、结构与化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride1432022/8/22、发现异丙肾上腺素是 较强的-受体兴奋剂 1950年，发现3，4-二氯肾上腺素-受体阻滞剂（具有部分激动作用）

56、丙奈洛尔（Pronethalol） -在动物试验发现有致癌倾向1964年，发现普萘洛尔合成路线1442022/8/24、作用非选择性-受体阻滞剂 1和2受体拮抗作用抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用： 诱发哮喘5、同类药物长效：纳多洛尔、波引洛尔超短效：艾司洛尔、氟司洛尔Atenolol和Metoprolol目前世界上销售最广的-受体阻滞剂没有任何激动性质两者的结构虽不同，物理性质相似 仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关 阿替洛尔 美托洛尔1452022/8/2心绞痛心绞痛的发病原因 心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧.治疗心绞痛 增加供氧或降低耗氧第3节 抗心绞痛药物抗心绞痛药 受体阻断剂

57、普萘洛尔 钙通道阻滞剂 硝苯地平、维拉帕米 NO供体：硝酸酯及亚硝酸酯类 硝酸甘油，硝酸异山梨酯；硝酸酯及亚硝酸酯类属于 NO供体药物1462022/8/2硝酸甘油的作用机制分解出一氧化氮（NO）扩张气管平滑肌 （穆拉德，1977）NO 即 内皮舒张因子NO ，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压 （伊格纳罗，1986） 在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS） 1472022/8/2NO供体药的分类硝酸酯类 硝酸甘油、硝酸异山梨酯；其他 吗多明硝酸甘油Nitroglycerin治疗心绞痛 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛 但这种情况并不常用可能引起偏头痛 药物代谢动力学特点吸收快，起

58、效快 经口腔粘膜作用明显1482022/8/2其他甘油酯药物丁四硝酯 硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯吗多明自发释放出NO分子，具扩张血管作用还有抗血小板聚集的作用 可预防血栓的形成 舌下给药后24min即可起效持续有效时间为67hr，疗效可靠，首过效应较低1492022/8/2钙通道阻滞剂抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞Ca+ 经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca+浓度曾被称为钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists） 盐酸地尔硫卓Diltiazem Hydrochloride代谢：较高的首过效应，生物利用度低； 脱乙酰基，N-脱甲基，O-脱甲基；作用：冠心病，心绞痛，心

59、律失常；1502022/8/2高血压世界卫生组织建议的血压判别标准：正常血压 收缩压140mmHg，舒张压90mmHg典型成年人高血压 收缩压 160mmHg ，舒张压95mmHg 高血压的病因 外周血管阻力增加 血容量增加第4节 抗高血压药物抗高血压药分类中枢性降压药（2受体激动剂） 可乐定，甲基多巴；作用于交感神经末梢的降压药 利血平，胍乙啶；神经节阻断药（N1受体拮抗剂） 美卡拉明，六甲溴铵；直接作用于血管平滑肌的药物 肼屈嗪；钾通道开放剂 吡那地尔； 血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利，依那普利； 血管受体拮抗剂 氯沙坦；钙拮抗剂 硝苯地平；利尿药 氢氯噻嗪；1512022/8/2一、作

60、用于肾上腺素能受体的药物非选择性受体拮抗剂 酚妥拉明、酚苄明选择性1受体拮抗剂 哌唑嗪，特拉唑嗪2受体激动剂 可乐定，甲基多巴可乐定互变异构，以亚胺型为主亚胺型 氨基型二、作用于血管平滑肌和作用于交感神经末梢药物直接作用于血管平滑肌药物 肼屈嗪、双肼屈嗪作用于交感神经末梢药物 利血平、胍乙啶1522022/8/2利血平 Reserpine2、作用机制耗竭交感神经递质抑制肾上腺素、去甲肾上腺素等进入神经细胞囊泡中贮存，使其不能被再利用被MAO、COMT代谢失活1532022/8/23、作用温和持久的降压作用，用于轻中度高血压 能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质，可治疗某些精神病其他药物肼屈嗪