药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术

1、药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术精选ppt报告内容质量控制新理念质量来自设计(QbD) 与设计空间 (ICH Q8)材料评价与处方前研究过程分析技术（PAT）2精选ppt质控新理念3精选ppt药物生产的现状 在很多地方，现有技术应用比不上其它行业 虽然能够达到一定的药品质量标准，但要付出努力和费用大，效率低。 虽然生产约占25%的费用，主要精力放在开发，很少强调生产 有的产品，不合格率高达50% 不能预测最终产品的放大的影响 不能分析或理解生产失败的原因4精选ppt后果 产品昂贵的部分原因：生产效率低浪费 没有充分利用现有新技术 延缓新药的开发和使用 需要严密的药事监管5精选ppt

2、二十一世纪新理念Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century a risk-based approach (9/04) /cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htmONDQA White Paper on Pharmaceutical Quality Assessment System (PQAS) /cder/gmp/gmp2004/ondc_reorg.htm6精选ppt理想的状态(Janet Woodcock, October 2005)A maximally efficient, agile, flexible

3、 pharmaceutical manufacturing sector that reliably produces high-quality drug products without extensive regulatory oversightA mutual goal of industry, society, and regulator一个最有效、敏捷、灵活的药物生产行业，在不需要严密的药事监管的情况下，可靠地生产高质量的药品。7精选pptFDA的质量来自设计的新理念通过产品设计来满足患者的需求工艺设计能够随时满足产品关键质量参数能透彻了解制剂组分和工艺参数对产品质量的影响能够鉴定和

4、控制工艺偏差的关键来源生产过程是连续监测和更新的，以确保长期质量的稳定性8精选ppt实行QbD给FDA带来的好处 提高评审的科学基础 促进评审、法规执行、检查的更有效的融合 改善注册过程中的信息交流 提高评审的质量（QMS） 提供更灵活的决策 确保决策的科学性，而不是依赖经验 在决策过程中融入交叉学科 利用多种资源来解决高风险问题9精选ppt实行QbD给药企带来的实惠确保产品的设计以及生产过程中较少的问题减少补充注册的数量容许使用新技术来改善生产，而不只是药事监管降低生产成本 更少的浪费确保评审过程中，有数据、有依据。加速评审在与FDA交涉时，有科学理念做支撑，不仅是过程强调连续不断的产品方面

5、和生产工艺的改进加强了解原料药与辅料对生产的影响将生产与临床需求融入设计过程中，有的放矢提供以量化参数控制理念的制药模式10精选ppt机遇 高效、敏捷、灵活的系统 提高生产率，降低费用、高效选项目 为所有的产品建立科学方法依据 更好地在业界间进行科学交流 确保信息一致性和可信性和可重复性 融入风险管理方法理念11精选ppt挑战 需要决定注册所需的数据 确定全球实施的步骤 需要处理旧产品与新产品的之间差别 需要药事共识或上市后的管理计划 继续确保检查、执法和评审之间的结合和协调 需要内外部培训、培训、再培训12精选ppt设计空间(ICH Q8) 定义: 输入变量（像材料性能）和工艺参数之间的多维

6、结合和互动被验证能提供产品质量保证。在设计空间内的变动不被视为改变。设计空间之外的变动被认为是改变，其过程变化通常需要监管部门的批准。空间设计是由申请人提出，并需要监管部门的评估和批准13精选ppt药物开发现状与QbD 理念比较现状QbD质量来自检测和监管基于科学理解，质量被设计到产品和工艺过程大量数据申报-支离片碎，没有“大图像”知识丰富申请- 产品的认知和工艺的了解质量标准基于批次历史质量标准基于产品性能的需要“冻结的工艺”，不鼓励改变在设计空间内的可变工艺，容许继续改进注重重复性 - 经常避免或忽略变量注重耐用性 了解和控制变量14精选ppt药物开发与产品生命周期候选药物筛选产品设计与开

7、发工艺设计与开发生产开发生产批件继续改进15精选ppt实验设计(DOE)模型建设与评估工艺设计与开发:起始范筹工艺评价工艺优化工艺耐用Statistical Tool制剂设计与开发:起始范筹制剂评价制剂优化生产开发与继续改进:开发控制系统放大预测跟踪和趋势分析统计过程分析药物开发与产品生命周期精选ppt工艺术语工艺步骤材料输入材料输出(产品或中间体)输入工艺参数测量到的参数或属性控制模型设计空间关键质量属性过程测定和控制17精选ppt设计空间第一原理方法结合实验数据和对化学、物理学和工程学方面的机理了解去模拟和预测产品性能统计设计的实验(DOEs) 测定多重参数和它们的相互作用的有效方法放大关

8、联关联不同批次大小或仪器操作条件的半经验方法18精选ppt质量来自设计与统计学统计学分析在质量来自设计的方法学中有着多重功能统计设计实验 (DOEs)模型建立与评估统计过程控制取样计划19精选ppt材料表征和处方前研究20精选ppt质量来自设计质量保证图具备灵活单元操作混合压片包衣过程控制辅料达标定量均匀度杂质金属溶剂残留水分溶出产品标准原料药达标如果失败, 了解和解决根源问题确证质量总是达标21精选ppt重要的材料性能22精选ppt工业处方前研究23精选ppt药物开发中的处方前研究24精选ppt表征重点25精选ppt通常表征工作表1. Macroscopic info: Color, odo

9、r etc.2. Photomicrographs3. Chiral tests4. Solid State Characteristics:polymorphism, hydrate, solvate forms5. Solubility Water Ethanol Select solvents pH solubility profile6. Density7. pH & pKa8. Dissolution Rate9. Distribution/Partition Coefficient 10. UV absorbance11. Humidity sensitivity12. Therm

10、al data: DSC, TGA, DTA13. Volatility: Ambient, 45C, 60C14. Stability (accelerated conditions) Solid Solution (5-6 pH values)15. Light Stability Physical Chemical Microbial16. Stability w/excipients : Acidic Basic Oxidative High in water content17. Particle size18. Capsule Stability19. Compressibilit

11、y20. Flow properties26精选ppt80年代的药物发现和开发27精选ppt90年代的药物发现和开发28精选ppt最新进展 Biopharmaceutics Classification System BCS (Amidon et al, 1995) Human Genome Project Completion (2003) Better understanding of Drug Transporters and Metabolizing Enzymes- availability of in vitro systems Biopharmaceutics Drug Disp

12、osition Classification System BDDCS (Benet et al, 2006)29精选ppt生物等效性与生物利用度30精选pptBCS是什么? 渗透性与溶解度的分类生物药剂类型溶解度渗透性IHighHighIILowHighIIIHighLowIVLow Low31精选ppt近端人类胃肠道模拟液汁模拟胃液模拟肠汁FastedFed (FeSSGF)FastedFed(FaSSGF)EarlyMiddleLate(FaSSIF)(FeSSIF)Na taurocholateNaClNaClNaClNa taurocholateNa taurocholateLeci

13、thinMilk/bufferHoAcH3PO4LecithinLecithinPepsinHCl/NaOH, pH 6.4NaoAcNaH2PO4Maleic acidGlyceryl monooleateNaCl559 mOsm/kgMilk/bufferMilk/bufferNaClNa oleateHCl, pH 1.6HCl/NaOH, pH 5HCl/NaOH, pH 3NaOH, pH 6.5Maleic acid121 mOsm/kg500 mOsm/kg300 mOsm/kg180 mOsm/kgNaOH, pH 5.8390 mOsm/kgPharm. Res. 2008,

14、 25(7), pp.1663-76精选ppt90年代以后的药物发现和开发33精选ppt现代处方前研究方法34精选ppt有机固体的不同形态35精选ppt综合药剂学研究联合处方前研究、生物药剂学、药物分析 团队作战时刻考虑到药物开发时间表努力达到一个不断学习的境界，及时通报以下中期药剂学研究报告 固态表征 液态表征 稳定性考察 吸收评价36精选ppt重新确定的处方前研究37精选ppt处方前研究 未来的展望将小分子药物的知识扩展到大分子和生物制剂 决策图建立新技术/释药系统寻求更新、更强大的表征技术创造高通量和超高通量药物发现程序38精选ppt质控新技术39精选ppt过程分析技术（PAT）ProcessAnalysisTechhology 40精选pptPAT在QbD中所扮演的角色41精选ppt设计空间中的材料属性和工艺参数42精选ppt设计空间的建立43精选ppt工艺开发中的PAT工具44精选ppt生产过程中的PAT工具45精选ppt中间过程分析取代最终产品测试46精选ppt某些