成人失眠的诊断与药物治疗教学课件

1、唐山市精神卫生中心唐山市心理咨询中心 唐山市第五医院 沈振明成人失眠的诊断与治疗睡眠障碍对生活质量的负面影响很大，但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗。睡眠障碍现已成为威胁世界各国公众的一个突出问题。世界睡眠日现代观点：健康的五大基石适当运动合理膳食心理平衡良好睡眠1992维多利亚宣言戒烟限酒要点睡眠生理失眠的流行病学失眠定义与分类什么是最佳的药物治疗？神经递质与睡眠Noradrenaline DopamineSerotoninHistamineAcetylcholine维持醒觉促进睡眠GABAMaletoninadenosine睡眠分期1.NREM Sleep (75%-80%) A. S

2、tage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 %2. REM Sleep (20-25%)睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关浅睡深睡根据睡眠期EEG眼球运动&肌张力快速眼球运动睡眠相(REM)非快速眼球运动睡眠相(NREM)睡眠的生理 肌张力降低 无明显眼球运动NREM睡眠相特点 交感神经系统活动降低 呼吸平稳心率减慢 血压体温下降 全身代谢减慢 脑血流量减少 神经元活动降低1期(入睡期)指数减少节律变慢2期(浅睡期)睡眠纺缍k-综合波3期(中度睡眠期)75200 0.53CPS 波4

3、期(深度睡眠期)慢波占50%以上EEGEEGEEGEEGNREM睡眠相 正常睡眠 先进入NREM期 然后回到期 (NREM6080min) 再进入REM (REM1520min) 睡眠周期90110min 每夜56个周期 先是慢波睡眠 (浅慢波深慢波) 后是REM(有梦睡眠) 生理功能不同浅慢波睡眠恢复体力快波睡眠恢复精力 &记忆正常睡眠结构 自主神经功能不稳定 脑代谢与脑血流量增加 大部分神经元活动增加 除眼肌中耳肌, 其他肌张力极低 阴茎勃起, 各感觉功能显著减退REM睡眠相特点REM睡眠期脑活动&EEG表现与清醒时相似要点睡眠生理失眠的流行病学失眠的分型与评估失眠的药物治疗美国56%*英

4、国36%法国34%日本23%德国33%西班牙意大利30%2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告 数据放大到全国人口 (=15 岁)based on the 2005 data of the US Census Bureau*过去12个月中出现睡眠问题的人口比例失眠是全球的疾病患病率中国6城市调查(2006): 普通成年人57%在一年内有过失眠， 其中: 53%成人的失眠症状超过1年 39%的患者日间功能受损 仅13%就诊 失眠人群分布普通人群临床各科患者美NIH：一般人群30%。慢性10%，临床各科50%45.4%中国200257%中国2006失眠的“七宗罪” 影响生活质量()影响他/

5、她人睡眠家庭和谐影响躯体疾病转归,增加死亡率增加抑郁( )/焦虑() 心血管病风险()增加意外和伤害()增加医疗资源消耗降低日间工作能力和效率()Journal of Psychopharmacology 2010.9失眠Mayo Clinic Insomnia Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009 失眠是新发/再发内科或精神心理疾病的危险因素内科疾病： 疼痛、胃肠疾病、高血压心脏病、 糖尿病、免疫相关疾病精神心理疾病； 失眠者新发/再发抑郁风险增加2-6倍 治疗后50%缓解可能性减少2-4倍Mayo Clin

6、ic Insomnia Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009 要点睡眠生理失眠的流行病学失眠分型与评估什么是最佳的药物治疗？什么是失眠?患者对睡眠的时间或质量不满意 并影响日间社会功能的一种主观体验.失眠定义、诊断及药物治疗共识 中华神经科杂志2006.39（2）：141-143Journal of Psychopharmacology published online 2 September 2010A “24-hour”disorder失眠常见五种形式入睡困难（潜伏期延长）：入睡时间30分睡眠维持障碍：夜间

7、觉醒次数2次 凌晨早醒睡眠质量下降：浅、梦多；总时间缩短：6h日间功能障碍：次晨头昏、乏力、嗜睡Diagnostic Criteria for Insomnia睡眠障碍国际分类(ICSD-2) 主诉:入睡难/睡眠维持困难/早醒/长期睡眠质量差 不缺乏良好睡眠环境和足够时间至少下列一项日间功能受损疲劳/乏力，注意力记忆力社会、职业、学习能力情绪紊乱、易激惹白天思睡 主动性、精力缺乏 工作/开车失误或事故 紧张/头痛/胃肠症状 （与睡眠不足相关） 关注担心睡眠问题Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Inso

8、mnia in Adults Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 4, No. 5, 2008 失眠分类急性/短暂失眠： 几天、几周慢性失眠：1月 中国专家共识2006 中国成人失眠指南2012 美国指南2008急性：病程4周亚急性： 4周，6月慢性： 6月中华神经科杂志2012 45（7）：534-540失眠的病因分类原发性失眠继发性失眠共病性失眠失眠躯体精神疾病Ford DE, Kamerow DB. JAMA. 1989(Sept);262(11):1479-1484原发性失眠15%精神心理疾病 50%其它疾病, 药物等 25%其它睡眠相关疾

9、病 10%失眠+其它疾病：共病性失眠孤立症状原发性失眠仅占总失眠人数的10%20% 共病性失眠占总失眠人数的80%90% 。National Institutes of Health State of the Science Conference Statement. Sleep. 2005;28:1049-1057.常见失眠病因（5P)躯体性原因(physical causes)；生理性原因（physiological causes);心理性（psychological causes)；精神性（psychiatric causes）；药物性（pharmacological causes)；失

10、眠的分型与病因入睡困难 睡眠维持障碍 早醒睡眠卫生不良 疼痛，身体不适 老龄睡眠环境不良 睡眠环境不良 睡眠环境不良药物 药物 药物焦虑 躯体疾病 抑郁精神心理疾病 精神心理疾病 躁狂睡眠时相延迟 痴呆 睡眠时相提前不宁腿 不宁腿周期性腿动 睡眠呼吸紊乱 Sleep Medicine:A Guide to Sleep and its Disorders 2005未治疗短暂失眠可转变为慢性失眠偶发失眠偶发失眠频繁失眠每日失眠占人群10%，失眠1周即有慢性化趋势慢性失眠可以致残 INSOMNIA IS DISABLING慢性失眠者多种能力困难/减退自知力社会交往职业工作认知功能失眠的评估失眠3问睡

11、眠量表:阿森斯失眠量表(自评)匹慈堡睡眠质量指数(PSQI)(5)睡眠卫生知识和睡眠卫生量表爱泼沃斯思睡量表 ESS (10分)睡眠日记/问卷多导睡眠图失眠3问？入睡有困难？ 睡眠时常常会醒？早上几点睡醒？初筛可能的病因选药指导失眠的多导睡眠图特征REM睡眠REM睡眠睡眠小时数睡眠小时数正常人失眠患者觉醒觉醒 潜伏期延长总睡眠时间缩短 睡眠效率80% 觉醒次数增加 睡眠结构改变周期性腿动/不宁腿睡眠呼吸紊乱/异态睡眠要点睡眠生理失眠的流行病学失眠分型与评估什么是最佳的药物治疗？失眠治疗的目标改善睡眠质量和（或）增加有效睡眠质量恢复社会功能,提高生活质量 减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾

12、病共患风险避免药物干预带来的负面效应失眠的治疗药物治疗睡眠卫生教育病因共病治疗心理行为治疗(认知行为治疗(CBT-I)催眠药的历史1850-1900溴化物水合氯醛1900-1960巴比妥1959-1980苯二氮卓类1980-非苯二氮类第一代 第二代 第三代目前临床催眠药的应用苯二氮卓类受体激动剂非苯二氮卓类受体激动剂褪黑色素受体激动剂H1受体阻滞剂、褪黑素具有催眠作用的抗抑郁药GABAA受体激动剂少用苯二氮卓类受体激动剂镇静催眠 肌松 抗惊厥2022/8/3常用苯二氮卓类药物 药名 英文药名半衰期(h) 常用剂量(mg/d) 地西泮 diazepam 20-50 5-15 劳拉西泮loraze

13、pam10-20 1-6 阿普唑仑alprazolam 12-19 0.8-2.4 奥沙西泮oxazepam 5-10 30-90 氯硝西泮clonazepam 20-402-8 艾司唑仑estazolam 10-24 2-6硝西泮nitrazepam 20-31 5-10 氟西泮flurazepam 47-100 15-30 咪达唑仑midazolam 1.5-2.5 7.5-15 苯二氮卓类短效： 入睡难、醒后难睡 三唑仑0.5-3h 、咪达唑仑中效：睡眠浅、易醒 艾司唑仑 24h 阿普唑仑 10-12h 劳拉西泮 10-12h长效：早醒 地西泮 20-90h 氯硝西泮 22-38h 半衰

14、期不同,但达蜂时间相近苯二氮卓类对睡眠的影响迅速诱导入睡减少夜间觉醒延长总体睡眠时间部分改善早醒浅睡延长REM持续时间缩短首次REM延迟梦少或消失 不良反应及并发症:日间困倦(宿醉作用)认知和精神运动受损肌肉松驰失眠反弹耐受性增加长用成瘾戒断综合征禁慎用:妊娠期/孕妇;肝肾功能受损;老人,睡眠呼吸紊乱;肌无力;慢性肺部疾病;与酒精合用药物耐受与依赖：失眠苯二氮反跳性失眠 继续服药产生耐受性加大用量出现药物依赖无法终止治疗。 超长半衰期药：药物蓄积中毒， 患者跌倒风险增加中等半衰期药：日间“宿醉”效应苯二氮卓类临床应用现状不作为任何失眠的首选应同时病因治疗不长期用 Sleep disorders

15、 diagnosis and therapeutics First published in the United Kingdom in 2008 by Informa Healthcare The ideal hypnotic drug 2010.9吸收快快速诱导睡眠睡眠结构正常无残留效应药物选择性强过量安全无失眠反跳无依赖无耐受无共济失调无药物/酒精 相互作用无记忆受损无呼吸抑制日间工作正常Journal of Psychopharmacology 2010.9非苯二氮卓类受体激动剂Z-drug新型催眠药： “z drugs”唑吡坦 Zolpidem(1988)：入睡难，短效缓释：入睡难、

16、睡眠维持障碍扎莱普隆 Zaleplon(1999)入睡难、短效佐匹克隆 Zopiclone 入睡难、睡眠维持，中效右旋佐匹克隆 ESZopiclone (2005)入睡难、睡眠维持、中长效药物治疗的最重要进展Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, 1471-1475Z-药:仅作用于BZ1亚型，对BZ2亚型亲和力很低苯二氮卓类：作用BZ1. BZ2，增强中枢各个水平GABA能的抑制作用，非苯二氮卓类作用机制BZ1作用：与睡眠、觉醒、镇静有关BZ2作用：与记忆、感觉、运动、认知有关“Z-drug”优势起效快半衰期短次晨宿醉小药物依赖及停药反应少“z药”的药

17、代动力学及临床特性药 名起效时间 分达峰时间 h半衰期 h临床应用右旋佐匹克隆eszopiclone 65岁）入睡难睡眠维持障碍佐匹克隆zopiclone 65岁）入睡难短期失眠扎莱普隆zaleplon 301.01.0入睡难唑吡坦zolpidem 65岁）入睡难唑吡坦缓释zolpidem CR 65岁）入睡难睡眠维持障碍右旋佐匹克隆 Eszopiclone艾司佐匹克隆/文飞/鲁尼斯塔 佐匹克隆的右旋异构体/GABAA受体激动剂美FDA批准上市,第一个被批准可长期用于慢性失眠（6-12M）美国Sepracor公司开发商品名：Lunesta “改善初始睡眠和维持睡眠质量” “18岁,短暂失眠,慢

18、性失眠”右旋佐匹克隆药物特性一般食物不影响吸收(高脂餐可延迟吸收)达峰时间1h，半衰期6h血浆蛋白结合率低 45%代谢产物弱活性75%经尿排泄，10%以原形经尿排出 少量经唾液，乳液排出右旋佐匹克隆作用特点镇静催眠 佐匹克隆 50倍半数致死量: 艾司佐匹克隆 1500mg/kg 佐匹克隆 300mg/kg 无“宿醉”、无失眠反跳 无耐受、无成瘾中国成人失眠诊断与治疗指南 2012Eszopiclone临床试验入选病例:健康成人老人共病失眠者失眠分型: 短暂,慢性失眠完成试验:临床前试验60个;临床试验: 24个(2700人)期临床: 6个(安慰剂对照)长期用药重要试验: Eszopiclone

19、6个月(3个),2003-2005 多中心随机双盲安慰剂对照研究 入选: 原发性失眠(DSM-IV), 每晚6h睡眠, 入睡潜伏期30分, 持续1月12月:1个,开放研究成人慢性失眠随机、双盲、安慰剂对照研究入选病例：符合DSM-失眠每晚睡眠6.5h/连续一月每晚入睡30分年龄:21-69方法： Eszopiclone组：3mg(n=593)/每晚 安慰剂组 n=195/随访6个月Krystal AD,es tal Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomi

20、zed, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003 Nov 1;26(7):793-9. CONCLUSIONS: Throughout 6 months, eszopiclone improved all of the components of insomnia as defined by DSM-IV, including patient ratings of daytime function. This placebo-controlled study of es

21、zopiclone provides compelling evidence that long-term pharmacologic treatment of insomnia is efficacious 重要试验: Eszopiclone长期用药Krystal结果1(6月)2003:睡眠结构被保留,改善入睡潜伏期,总睡眠时间觉醒时间/次数,睡眠效率,所有日间功能;没有耐受,主要不良反应口苦，头痛 首次证明催眠镇静药改善慢性失眠 (因此获FDA批准用于慢性失眠)Krystal结果2(6月): 没有反跳,没有撤药反应Roth结果3(12月)2005: 迅速改善入睡眠睡眠维持日间警觉日间功能长

22、期服用 有效安全Eszopiclone2mg对老人原发性共病性失眠睡眠觉醒功能的影响201012周、随机、双盲、安慰剂对照研究（期临床）Eszopiclone 组194例，安慰剂组 194例12周结果： Eszopiclone 组平均睡眠总时间由基线297.86m增加为360.08m ;睡眠潜伏期缩短24.62m，安慰剂组缩短19.92m。主要不良反应：头痛13.9%（安慰剂组12.4%）; 不愉快味道12.4%(安慰剂组1.5%),鼻咽炎5.7%（安慰剂组6.2%）Sleep 2010.33（2):225-234服用Eszopiclone 2mg 后日间小睡日间功能影响小睡安全性与照组比较:

23、6月双盲/开放研究最常见不良反应: 口苦6.8 %- 26.1% vs 5.6%头痛 :4.7%-19.6% vs 19%嗜睡: 3.8%异常梦:3.0%眩晕: 2.5%恶心呕吐: 11.3% vs 5.6%感染: 15.9% vs 6.7%咽炎 9.9% vs 5.1%停药: 12.8 vs 7.1% (嗜睡/抑郁/口苦)体检实验室ECG: 无有意义异常安全性意识模糊: 0-3%记忆受损: 1%急性停药焦虑 : 1.0-2.9%第二天残留效应: 1-1.5h, 与对照组及基线比无差异较其它 Z药长反跳性失眠: 没观察到突然停药: 无思维混乱惊厥幻觉Eszopiclone临床优势非苯二氮卓类催

24、眠药,通过GABAA受体调节睡眠快速起效快速排泄,改善成人,老人入睡睡眠维持显著改善日间功能可长期每晚服药无耐受,突然停药无撤药反应3mg改善睡眠参数更好,但老人2mg与成人3mg相当,1mg对缩短入睡潜伏期,不要求维持老人有效,安全性高,主要不良反应:口苦改善多种共病失眠:抑郁焦虑疼痛更年期患者总体满意度好于过去2倍以上右旋佐匹克隆用法非老人:睡前服用2mg,可增至3mg,告之不要从事高风险高警觉/高运动协调的工作老人:起始1mg 可增至2mg不需调整剂量: 轻中重肾功能不全,轻中肝功不全褪黑素受体激动剂常用药雷美替胺特斯美尔通阿戈美拉汀 : 改善与抑郁相关睡眠 入睡困难,昼夜节律失调特点:

25、1.改善入睡,睡眠维持,使睡眠结构正常化 2.可用于原发性,共病性失眠 3.安全,副作用小: OSA,老龄 4.无药物依赖,无戒断, 5.对焦虑抑郁失眠有效,可与抗抑郁药合用 H1受体阻滞剂分类镇静性抗组胺药: 阻断组胺促觉醒通路达到镇静催眠 常用: 苯海拉明,扑尔敏,异丙嗪非镇静抗组胺药不用于慢性失眠有催眠作用的抗抑郁药三环类: 阿米替林，多塞平(3mg-6mg)2010.3FDASSRIs: 帕罗西汀、氟伏沙明（晚上服） SNRIs: 文拉法新/度洛西汀其他：米氮平:小剂量15-30mg /天 曲唑酮:小剂量25-100mg /天抑郁、焦虑与失眠同时存在时:开始阶段,抗抑郁药与苯二氮卓和非苯二氮卓类合用中国失眠治疗路径2012药物治疗总原则急性失眠: 早期药物治疗亚急性慢性失眠: 药物治疗+心理行为治疗中华神经科杂志 2012.7 特殊人群用药卒中后睡眠障碍Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:379395卒中后失眠57%:新发失眠18%：包括卒中本身、卒中打击、抑郁、药物.卒中后失眠处理非药物治疗: 良好睡眠环境. 避免晚上饮酒/咖啡药物: Z药: 阿米替林曲唑酮米安色林米氮平Neurology 2009;73;1313-1322Benzodiazepines may provoke neuropsyc