从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性(49张)课件

1、从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性安徽省立医院风湿免疫科厉小梅lixiaomei12015年07月18日第1页，共50页。NSAID的百年发展非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说第2页，共50页。抗风湿 NSAID镇痛退热抗血小板聚集老年痴呆病

2、 抑制肿瘤NSAID的适应证 第3页，共50页。NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎 + 镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类第4页，共50页。NSAIDs类药物的疗效已被全球认可NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年, 1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40% 5亿/年第5页，共50页。非选择性NSAIDs消化道损害特点：1

3、早 2高 3危害31.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-82上消化道损害，短期服用即可发生下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性第6页，共50页。非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The

4、 Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24 第7页，共50页。1. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果第8页，共50页。胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题1876100多年前人们已意识到NSAIDs易导致胃肠道不良事件11969第1次报道NSAID导致的小肠损伤12002ACR指出NSAIDs导致上消化道不良事件的4个危险因素22010LOGICA研究评估NSAIDs使用者的胃肠道危险因素存在情况32012ATTENTION调研国内首个RA/OA患

5、者合并GI高危因素及患者认知度的全国多中心横断面非干预调研1.Neal M. Davies,et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2000;3(1):137-155.2.Thomas J. Schnitzer,et al. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1453-1458. 第9页，共50页。2010年LOGICA研究简介NSAIDs相关胃肠道危险因素1年龄60岁2有症状的消化道溃疡史3消化不良

6、史4使用高剂量NSAID*5使用2种NSAIDs*6使用低剂量阿司匹林7使用糖皮质激素LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级胃肠道风险分级：高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂或存在3种右表中的危险因素中等风险：具备右表中任何1项危险因素低风险：不具备右表中任何危险因素Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/

7、d； 奈普生1000 mg/d；吡罗昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2种NSAIDs ：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：华法林或双香豆素第10页，共50页。2010年LOGICA研究结果N=3293需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者是胃肠道高危风险人群Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.高风险中等风险低风险患者比例(%)低风险中等风险高风险86.6%第11页，共50页。国内首个关于RA/OA患者GI高危因素全国多中心横断面非干预调研第12页，共50页。调研背景及目的调研背景NSAIDs是关节炎

8、患者最常应用的一类药物关节炎合并胃肠道(GI)高危因素的患者，GI风险最高可达正常人群的13.5倍目前中国关节炎患者合并GI高危因素的调查尚少调研目的调查国内处方NSAIDs关节炎患者GI危险因素发生情况调查国内关节炎患者对于服用NSAIDs的GI危险因素认知调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况第13页，共50页。调研概况ATTENTION项目是由中国医师协会发起全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究全国25家医院风湿免疫科医生参与通过调研4400例RA/OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征患者本人同意参加问卷调查

9、第14页，共50页。常见胃肠道及心血管不良事件危险因素 危险因素胃肠道心血管1年龄60岁高血压2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道溃疡病史糖尿病史 3使用抗凝药物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮质激素6使用低剂量阿司匹林7幽门螺杆菌感染8酗酒9吸烟* 包括急性心肌梗死、心绞痛、急发症状第15页，共50页。疾病分布n=2516n=1519n=130患者比例 (%)第16页，共50页。关节炎患者胃肠道危险因素分布情况N=4165患者比例(%)第17页，共50页。不同疾病患者胃肠道危险因素分布情况N=4165注：因为OA合并RA患者130人，所以总数大于4165患者比例(%)服用NSAID

10、s、高龄、吸烟、使用低剂量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素第18页，共50页。国内近一半的关节炎患者不知晓胃肠道高危险因素的存在和危害N=4165患者比例(%)第19页，共50页。最常见的五大胃肠高危因素患者认知率较低患者比例(%)N=4165分布不知晓第20页，共50页。关节炎患者CV风险分布情况N=4165患者比例(%)第21页，共50页。总 结88.5%的关节炎患者合并有1个以上的危险因素11.55%的患者没有危险因素24.54% 的患者有1个危险因素28.52% 的患者有2个危险因素35.39% 的患者有3个以上的危险因素关节炎患者合并最多的GI危险因素NSAIDs用药史(63.

11、29%)吸烟 (40.43%)高龄(31.14.%)应用糖皮质激素(28.26%)使用低剂量阿司匹林(14.57%)ATTENTION研究显示：第22页，共50页。 关节炎患者胃肠道危险因素认知情况(不知晓率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激素(74.34%)吸烟 (74.26%)使用低剂量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋杆菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)消化道溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%)第23页，共50页。研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！Garca Rodrgu

12、ez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 第24页，共50页。Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿贯一等，流行病学第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险GI：gastrointestinal，胃肠道 *使用NSAIDs：150天

13、内单次或多次使用NSAIDs *使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d2第25页，共50页。胃肠道危险因素高龄高龄 (年龄60岁) 是发生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1一项在英国进行的对1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究显示，与60岁人群相比，高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血、穿孔风险，可达13.2倍1。Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772.第26页，共50页。胃肠道危险因素长期使用NSAIDsNSAID可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子1

14、。美国的报道显示，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人2。研究显示：150天内单次或多次使用NSAIDs的患者发生胃肠道风险较未使用者增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道并发症具有发生早4、发生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。李国庆. 现代诊断与治疗. 2005;16(6):378-379.蒋宗滨. 中国疼痛医学杂志. 2006;12(4):241-243.Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772. Baskin WN ,et a l . Ann Intern Me

15、d. 1976;85(3):299-303.L anze FL,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 (6):761-7.S in g h,et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.S in g h G ,et al. The Journal Rheumatology. 1999;26 (56):18-24.第27页，共50页。胃肠道危险因素使用糖皮质激素使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险是正常人群的8.5倍。Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2)

16、:98-101.第28页，共50页。胃肠道危险因素使用低剂量阿司匹林美国有58%的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3。1.吴小艳. . 药物不良反应杂志. 2010;12(2):149.2. Herlitz J,et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(2):125-141.3. Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.第29页，共50页。NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，

17、胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVE病例收集项目第30页，共50页。服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变Baskin WN, et al. Annals of Internal Medicine , 1976;85:299-303. 正常胃粘膜扫描电镜照片，400倍服药16分钟时胃粘膜扫描电镜照片，400倍服药30分钟时胃粘膜扫描电镜照片，2

18、000倍第31页，共50页。发生上和下胃肠道不良事件的患者比例(%)P0.00012081(N=2238)(N=2246)接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者上和下胃肠道不良事件发生率是接受塞来昔布治疗组患者的4倍意向分析人群剂量塞来昔布200 mg, bid双氯芬酸 75 mg, bid奥美拉唑 20mg, qd4倍NSAID与上和下胃肠道不良事件风险ITT 人群主要终点Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.第32页，共50页。ATTENTION 调研引发的对非甾体类抗炎药心血管安全性思考第33页，共50页。最新发表的网式荟萃分析

19、关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为a级一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚11.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.第34页，共50页。概述Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086基于人年计算危险比来评价疗效，包括NSAIDs与安慰剂及各NSAIDs间比较的危险比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效

20、证据纳入31项大型随机对照研究，共116,429例患者，各项研究随访12-235周，随访超过115000人年；非选择性NSAIDs：萘普生，布洛芬，双氯芬酸选择性COX-2：塞来昔布，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布目的规模药物分析第35页，共50页。心血管源性死亡危险比(95%CL)危险比(95%CL)萘普生0.98 (0.41-2.37)布洛芬2.39 (0.69-8.64)双氯芬酸3.98 (1.48-12.70)塞来昔布2.07 (0.98-4.55)依托考昔4.07 (1.23-15.70)罗非昔布1.58 (0.88-2.84)氯美昔布1.89 (0.64-7.09)大多数NSAID增

21、加心血管源性死亡风险纳入26项研究，312例事件，占总死亡的46%。与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。有利于安慰剂有利于NSAIDSven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086第36页，共50页。萘普生 220mg Bid(1332患者年) HR: 1.57 (95% CI: 0.87-2.81)P =0.13塞来昔布 200mg Bid(1346患者年) 安慰剂(1982患者年) 1.111.261.73每100人年APTC事件数HR: 1.14 (95% CI: 0.61-2.15)P =0.682.01.00.501.5AD

22、APT Research Group. Public Libr Sci (PLoS) Clin Trials. 2006:e33:1-10塞来昔布心血管事件发生率与安慰剂相似第37页，共50页。但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！BMJ 2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年第38页，共50页。可能的作用机制选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可

23、能增加心血管系统血栓事件的发生。第39页，共50页。小 结国外LOGICA研究显示超过86%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内ATTENTION调查显示超过88%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内近一半的患者不知晓胃肠道高危因素的存在及其危害由国内外调查研究引发深思：使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险高龄 / 使用NSAIDs / 糖皮质激素 / 低剂量阿司匹林者应慎重NSAIDs应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低第40页，共50页。对COX同工酶的再认识Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et a

24、l. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982COX分类、功能及与NSAIDs的关系COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关第41页，共50页。藉此而分类

25、COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布 艾瑞昔布 依托考昔 鲁米昔布传统NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林 有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸 昔康类美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物第42页，共50页。1. MacDonald TM et al. Gut. 2003;52:1265-1270.严重上消化道事件：胃肠道出血风险昔布类药物明显低于非选择性NSAIDs胃肠道出血相对风险(95% CI)P=0.0430 0.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其

26、他非选择性NSAIDs昔布类药物RR = 0.84RR = 0.36RR = 1.0P=0.30395% CI: ( 0.60-1.17)95% CI: ( 0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一项比较选择性COX-2抑制剂和美洛昔康，相对其它非选择性NSAIDs在需要住院治疗的上消化道出血发生率的队列研究。第43页，共50页。 溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。严重上消化道事件：溃疡并发症及症状性溃疡昔布类明显低于非选择性NSAIDsCCESS-I研究 1选择性的NSAIDS非选择

27、性NSAIDs1. Singh G et al. Am J Med. 2006;119:255-266.发生率/100患者-年溃疡并发症和症状性溃疡P.05P=.008溃疡并发症低50%低88%SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，共纳入13,274例骨关节炎患者。第44页，共50页。经济学：与非选择性NSAIDs相比，昔布类显著降低GI不良事件，节省超过50%的医疗花费1非选择性NSAIDs相关GI不良事件年治疗成本（挪威克朗 ）136661021939601. Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford) 20

28、00;39 suppl 2:43-50.低56%低55%RA0A非选择性NSAIDs选择性NSAIDS挪威ACCES药物经济模型，用于评价OA/RA患者服用选择性NSAIDS的费用效益比。第45页，共50页。在安全性和有效性方面找到一个平衡点有效性安全性第46页，共50页。NSAIDs的使用原则个体化 年龄 身体状况 其他药物使用情况避免联合使用NSAIDs或与激素合用避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药严格掌握适应证第47页，共50页。国际指南推荐处方NSAIDs时要平衡患者利益与危险因素.uk/download.aspx?o=289065Ann Rheum Dis publishe

29、d online 17Oct 2006;doi:10.1136/ard.2006.062091需要服用一种NSAID的OA或RA病人病人是否有胃肠道危险因素？使用传统NSAIDs，例如： Ibuprofen Naproxen Diclofenac病人是否有心血管危险因素？选择性COX-2抑制剂不能先于传统NSAIDs，在心血管疾病病人或在服用小剂量阿司匹林的心血管疾病病人中常规使用。慎重使用传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂病人是否有胃肠道危险因素？否是病人是否有心血管危险因素？否是优先选择传统NSAIDs，禁用选择性COX-2抑制剂病人是否有心血管危险因素？病人是否有心血管危险因素？否是选择传统NSAIDs胃肠保护剂（GPA）或选择性COX-2抑制剂第48页，共50页。 感 谢 聆 听安徽省立医院 风湿免疫科厉小梅lixia