糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗培训学习培训模板课件

1、 糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗糖尿病在世界范围的流行趋势:1. Zimmet P, et al. Nature 2001;414:7827. 2. /node/1049?unode=3B96844A-C026-2FD3-87E85FD2293F42E9. 3013517122013001Patients With Diabetes (Millions)Year5002366 million people with DM in 2011近年来在儿童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成为年轻人日益增长的威胁 糖尿病并发症糖尿病眼底病变适龄成人失明的主要原因糖尿病肾病终末期肾

2、病的主要原因糖尿病外周神经病变非创伤性下肢截肢的主要原因心血管疾病 中风增加2-4倍的心血管死亡和中风Diabetes Care 2010; 33: 2285-93末梢、对称性、多神经病变 (DSPN) 50% of DM与视网膜病变和肾脏病变相关严格血糖控制可以预防微血管并发症慢性高糖的暴露是脑血管病变的危险因素足溃疡 和 截肢最强的危险因素对称性、长度依赖性、 感觉-运动性神经病变糖尿病伴发疾病 (IHD, CVD, PVD, obesity, Nephropathy, DR,BP, LDL, A1c神经病变疼痛烧灼感电击/针刺痛 深部痛感觉迟钝 麻木末梢、对称性夜间加重自主神经病变体位性

3、低血压 心脏自主神经病变胃轻瘫腹泻便秘尿失禁性功能障碍出汗感觉迟钝足溃疡感染截肢跌倒上肢症状.运动症状.Diabetes UK “Putting feet first” .uk/Documents/Professionals/Education%20and%20skills/Footcare-pathway.0212.pdf英国糖尿病学会推荐每年进行足部检查足部检查应脱鞋和袜子检查足部畸形的部位检查出现胼胝的部位寻找溃疡的征象询问以往是否有溃疡检查足背动脉波动外周神经的检查(10g 单丝或振动觉)检查鞋袜询问是否出现神经痛“阳性”症状持续性烧灼样痛或钝痛阵发性电击样刺痛 感觉异常(痛性感觉异常

4、)诱发痛 (痛觉过敏, 痛觉超敏)“阴性” 症状 (感觉或痛觉缺失)麻木痛觉减退, 痛觉丧失感觉迟钝, 感觉缺失DPN的诊断: 病史临床评估: 总结 病史体征感觉症状运动症状功能障碍评估排除其它原因导致的神经病变原因感觉神经反射检查振动觉轻触觉针刺觉10g 尼龙单丝检查评估鞋袜 DPN的诊断疑似DPN DPN的症状或体征可能DPNDPN的症状和体征确诊DPNDPN 的症状或体征及和神经传导检查异常多伦多糖尿病神经病变专家共识 Tesfaye et al. Diabetes Care 2010; 33: 2285-93NC-stat DPN 检查 检测步骤和临床用途检测时间少于1分钟包括4个步骤

5、临床益处早期检测协助诊断评估病变程度强化血糖控制的意义改善足部护理为医生提供参考加强患者教育鉴别诊断% NGT i-IFG i-IGT IFG+IGT New DM Known DM n=577 n=55 n=183 n=46 n=62 n=177MONICA/KORA Augsburg Survey F4 (Age: 61-82 yr; n=1100)NGT= normal glucose tolerancei-IFG= isolated impaired fasting glucosei-IGT= isolated impaired glucose tolerance vibration

6、and/or pressure sensationBongaerts et al., Diabetes Care 2012; 35: 1891-3糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病的流行情况% Unawarei-IFG i-IGT IFG+IGT New DM Known DM n=55 n=183 n=46 n=62 n=177i-IFG = isolated impaired fasting glucosei-IGT = isolated impaired glucose tolerance% with PNP6%15%24%16%22%Question: Has a physician

7、ever told you that you suffer from nerve damage, neuropathy or diabetic foot?Bongaerts et al., Diabetes Care 2013; 36: 1141-6无感知的糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行Sheffield 调查: 精神情感障碍Galer et al., Diabetes Res Clin Pract, 2000Enjoymentof lifeSleepMobilityNormalworkRecreationalactivitiesSocialactivitiesGenerala

8、ctivityMoodRelationsSelf-carePercentage with substantial interference out of n=105 with pain Modified Brief Pain Inventory (BPI) score 5%糖尿病痛性神经病变影响日常活动慢性疼痛可导致睡眠障碍，而睡眠障碍也可对疼痛造成不利影响心理症状和慢性疼痛显著相关慢性疼痛中常见的恶性三角关系Argoff. Clin J Pain. 2007;23:15-22; Nicholson and Verna. Pain Med. 2004; 5(S1):S9-S27; 睡眠障碍心理

9、症状功能损伤疼痛相关的疼痛Tesfaye et al. N Engl J Med 2005; 352: 341-50总胆固醇甘油三酯BMI糖尿病病程HbA1c变化HbA1c吸烟高血压1.571.381.481.361.401.271.211.15Model 1:without CVDand retinopathyOdds ratios (95% CI)n=1101 with type 1 DM; FU: 7.30.6 yrs 初诊的2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度和腓感觉神经传导速度(SNCV)和腓感觉神经动作电位(SNAP)IENFD (fibers/mm)*Diabetic (n=86)

10、Control (n=48)*P0.001皮肤活检腓感觉神经传导速度 (SNCV)*Sural SNCV (m/s)腓感觉神经动作电位(SNAP)Sural SNAP (V)*P0.001*P=0.006Ziegler et al., ADA, 2012糖尿病神经病变的病因动脉静脉外周神经的解剖毛细血管ControlDPN1. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:126674在糖尿病神经病变中有髓鞘的神经纤维缺失通过显微镜观察糖尿病患者：神经活检显示毛细血管呈闭塞状态糖尿病神经病变微血管受损DPNDiabetic Control1. Cameron

11、NA, et al. Diabetologia. 2001;44:197388BMEndo.ControlDPN1. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:126674糖尿病神经病变微血管异常VeinArtery动脉静脉毛细血管闭塞导致动静脉分流毛细血管已确诊DPN的血流受损正常确诊DPN1. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:126674.动脉静脉糖尿病神经病变的发病机制外周的损害中枢损害1. Eaton S, et al. Lancet. 2001;358:356.糖尿病受损可能更多的原因d+NNDPP

12、L周围灰质体积 (ml)Control vs. Neuropathy (p=0.016)Diabetic Control vs. Neuropathy (p=0.07)脊髓萎缩40455055606570交叉区域 (mm2)HVNo DNPainless DN健康对照组 vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.016）不伴有DSP的糖尿病患者vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.07）Eaton S, et al. Lancet. 2001;358:35-6191010Eaton S, et al. Lancet. 2001;358:35-6健康对照组不伴有DSP的糖尿病患者伴有DSP的糖尿病患

13、者Diabetic controlNeuropathy临床特征电生理检查定量感觉检测 (QST)1. Cameron NA, et al. Diabetologia. 2001;44:19731988; 2. Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:12661274.痛性神经病变与非痛性神经病变Cheng et al., J Pain. 2013 May 16. Published on linePainful DPNPainful DPNPainful DPNPainless DPN痛性与非痛性神经病变相比较：增多的轴突再生和肿胀外周神经的激活导致中枢

14、的过度兴奋I外周神经IIIIIIVVVIXXIVIIVIII后根神经脊髓AAA/C下丘脑thalamus糖尿病痛性和非痛性神经病变下丘脑血流的差别Selvarajah et al Diabetes Care 2011外周神经兴奋组织损伤神经损伤触摸痛周围刺激阈值降低自发活性增加感受野扩大痛觉过敏自发性疼痛中枢敏感化(脊髓, 髓上,皮层)伤害症状萎缩感觉丧失神经丧失Tesfaye et al. Diabetes Care (In Press)糖尿病伴发疾病 (IHD, CVD, PVD, obesity, Nephropathy, DR,BP, LDL, A1c神经病变疼痛burningshoo

15、ting/stabbing deep achingdysesthesias asleep numbnessDistal/symmetricnocturnal-exacer不敏感 infectionamputationfallsUpper limb symp.Motor symp.foot ulceration症状病因糖尿病神经病变的发病机制高血糖转运自由的金属离子自氧化糖基化终末产物内源性清除剂活性氧化产物糖尿病多元醇旁路血脂异常必需脂肪酸代谢障碍神经病变DAGPKC AIIETNOPGI2EDHF血管功能障碍 神经和神经节血流神经内膜缺氧缺血/再灌注A-V shuntingONOO- Cam

16、eron et al., Diabetologia, 2001; 44:1973-88PKC 抑制剂ARIs抗氧化剂a-硫辛酸亚油酸GLADGLA花生四烯酸GLAAGE抑制剂ACE-I., ARBC-肽Ziegler et al., Diabetic Med, 2004;21:114-21%荟萃分析ALADIN III支持 -硫辛酸; p0.05GM with 95% CINATHAN IISYDNEY-硫辛酸试验根据下肢神经损伤评分(NIS-LL)进行评估Albers et al., Diabetes Care, 2010DCCTBaselineDCCTEndEDICYear 13-14%

17、with DPN*p0.05*DCCT/EDIC Reduced incidence of DPN following previous intensive treatment (“metabolic memory”)Gde et al., N Engl J Med 2003; 348: 383-93Steno Type 2 Study: 7.8 yr follow-upEffects of multifactorial intervention on progression of neuropathy and microangiopathy0.00.51.01.52.02.5Intensiv

18、etherapy betterConventionaltherapy better Relative RiskVariable (95% CI) P-ValueNephropathy 0.39 (0.17-0.87) 0.003Retinopathy 0.42 (0.21-0.86) 0.02AN 0.37 (0.18-0.79) 0.002DPN1.09 (0.54-2.22) 0.66BP 130/80HbA1c 6.5%TC50% 疼痛缓解, 这就是事实!临床上我们仍需继续努力改善糖尿病神经病的疼痛症状第二恢复或改进功能的测定, 生活质量, 睡眠和情绪疼痛和功能是很难改善治疗应该缓解疼痛

19、和希望随后改善功能如果功能无法随后改善，出现残余疼痛时，应尽可能的采取措施来帮助患者恢复功能神经痛的治疗:总的原则确定合适和有效的药物用于每位患者；每一位患者需要个体化治疗，根据有效性和副反应来仔细地选择药物的剂量；药物应从小剂量和滴定剂量开始，应使用一段较长的时间（尤其在老年人）；使用一种简易的评估功能的测量工具来观察对治疗的效果。神经痛的治疗:总的原则评估伴发病的临床状况，年龄，睡眠情况和情绪，指导选择合适的药物考虑药物之间的相互干扰考虑患者的日常生活和喜好使用一种简易的筛查工具来检测疼痛的缓解程度，睡眠，情绪和个体的功能反应 神经痛的治疗:总的原则关注患者对选择治疗的关心和希望，包括 获

20、益和副作用 为什么选择个体化治疗 应对的策略包括患者决定处方药物和如何坚持服用血糖接近正常 (HbA1c 67%)1,2 三环类抗抑郁药/SSRI1抗惊厥药1,2卡马西平加巴喷丁曲马多, 羟考酮1,3,4 利多卡因静脉注射/口服美西律1外用辣椒素, TENS、 针刺疗法、ESCS等 1,6ESCS = 脊髓电刺激; ISDN 消心痛; SSRI 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂; TENS = 经皮神经电刺激1. Tesfaye S, Kempler P. Diabetologia. 2005;48:8057. 2. Backonja M, et al. JAMA.1998;280:18316.

21、3. Gimbel JS, et al. Neurology. 2003;60:92734. 4. Watson CP, et al. Pain. 2003;105:718. 5. Rayman G, et al. Diabetes Care. 2003;26:26978. 6. Tesfaye S, et al. Lancet. 1996;348:1696701.痛性糖尿病神经病变的治疗（截至2003年）1抗抑郁药度洛西汀 indicated for painful DPN (EMEA, FDA) Venlafaxine抗惊厥药 普瑞巴林 indicated for painful DPN

22、(EMEA, FDA, Japan) Topiramate Oxcarbazepine Lamotrigine Sodium Valproate Lacosamide治疗糖尿病痛性神经病变新的药物(20032013)SNRI = serotonin noradrenaline reuptake inhibitor Botulinum Toxin VEGF gene transfer Actovegin Sativex (cannabis) Tapentadol (FDA) -硫辛酸糖尿病痛性神经病变的治疗很多的问题：很少的回答？目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解哪一种药物是最佳的一线药物?

23、哪一种药物是最佳的一线联合药物?对于单药治疗，什么是临床意义的缓解。如果药物有效，我们需要多久才能看到效果？换药或联合?根据药物不同的机制进行早期联合或试用单药最大剂量？ 试着来回答相关的临床问题:“对于那些疼痛不缓解的患者，增加目前推荐的一线单药治疗剂量或联合另一种推荐的药物是更好的选择？”度洛西丁 60mg + 普瑞巴林 300 Vs. 度洛西丁120 or普瑞巴林600 COMBO-DN-Study:Primary End-Point强化治疗期(8 周)Pregabalin 300mg/day: N=403度洛西汀 60mg/day: N=401普瑞巴林 300mg/day: N=403

24、度洛西汀120 mg/day: N=74度洛西汀60mg/day普瑞巴林 300mg/day N=75普瑞巴林 300mg/day度洛西汀60mg/day: N=95普瑞巴林600mg/day: N=99联合用药组单药高剂量组无效（疼痛缓解(30%）初始治疗期vs入组：N=1074随机化：N=811随机化和治疗：N=804简明疼痛调查随着时间的24小时平均疼痛评分初始治疗次要评价指标: BPI-MSF度洛西汀 (60 mg/day) vs. 普瑞巴林(300 mg/day)度洛西汀普瑞巴林Lilly Data on File.Tesfaye S, Wilhelm S et al (submitted)度洛西汀普瑞巴林初始治疗期（周）LS均值（95%CI）BPI平均疼痛评分联合治疗 vs. 单药治疗主要评价指标: BPI-MSF简明疼痛调查随着时间的的24小时平均疼痛评分强化治疗Lilly Data on File.Tesfaye S, Wilhelm S et al (submitted)联合治疗单药治疗强化治疗期（周）LS均值（95%CI）BPI平均疼痛评分 如果每